DE1545569A1

DE1545569A1 - Verfahren zur Herstellung von Thiazolinen

Info

Publication number: DE1545569A1
Application number: DE19651545569
Authority: DE
Inventors: Murray Garber; Bernard Miller
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1965-10-06
Filing date: 1965-11-23
Publication date: 1969-04-24
Also published as: FR1481053A; ES331961A1; US3297708A; BE674079A; GB1074918A; NL6515470A; BR6575167D0; CH485762A

Description

21 178

American Cyanamld Company» Wayne, New Jersey, V.St,A· Verfahren but Herstellung von Thiazolinen

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren sur Herstellung von 2-Iminothiaaolinen und von Salzen dieser Verbindungen·

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen lassen sich durch die Formel

.C CJH

wiedergegeben, in der H und H₁ Wasserstoffatome, Alkyl«, niedere Alkenyl-, einkernige Aryl«, niedere einkernig· Aralkyl« oder niedere einkernige Alkylarylgruppen bedeuten_e

Die oben erwähnten Verbindungen werden erfindungegemäß duroh Umsetzung einer Verbindung der Formel

!
R

909817/0 7 59

-2-

in der R wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel

S R₁HH-O-NH₂

in der R₁ wie oben definiert ist, hergestellt.

Naoh dem erfindungegemäßen Verfahren wird Xthylenimln (Aiirldin) oder ein substituiertes Derivat davon au einer sauren Lösung von Thioharnstoff oder eines Thioharnstoff«· Analogen zugegebene Sie Umsetzung verläuft exotherm und wird vorzugsweise in Wasser durchgeführt. Sie kann jedoch auoh in niohtwässerigen, polaren Lösungsmitteln, z.B. Methylisobutylketon, Methyläthy!keton oder Xthylaoetat vorgenommen werden. Man kann die Umsetzung zwar in einem weiten Temperaturbereich, beispielsweise etwa zwischen 0 und 100⁰O durchführen, die Höchstausbeute an dem gewünschten Produkt wird jedoch gewöhnlieh erhalten, wenn man eine Temperatur von etwa 0 bis 30⁰O aufrecht erhält₀ Nachdem die Zugabe dee Imino oder Aziridine zu der Auren Thioharnstofflösung beendet ist, wird die Reaktionsmlsohung auf Rückflußtemperatur erwärmt« Nach dem Erwärmen auf Rüokflußtemperatür lädt sich das durch die Umsetzung gebildete Thiazolin oder Thiazolldin leicht gewinnen·

Bei der bevorzugten Aueführungsform des erfindungegemäßen Verfahrens, bei dem Wasser als Reaktlonsmediun verwendet wird,

909817/0759 ~³"

wird die Mischung mit einem alkalischen Mittel, z.B. Ammoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumbicarbonat behandelt und dadurch das Säuresalz des Thiazoline ode? del Thiazolidine in die freie Base übergeführt. Diese wird duroh Behandlung der gebildeten Hieohung mit einem organi· •ohen Lösungsmittel, Z.B. mit Benzol, Chloroform, loluol, Methylisobutylketon oder Methyläthylketon, Abtrennen der organischen Lösung von der wässerigen Lösung und Verdampfen Xittsungaaittele aus der organischen Löeung gewonnen.

Wenn man das erfindungsgemäße Verfahren In ednem nichtwtteeerigen polaren Lösungsmittel durchführt, wird die Reaktionsmlechung nach dem Erwärmen zum Rückfluß wie fett dem wässerigen System mit einem alkalischen Mittel behandelt und dann zur Troclme eingedampft, wobei die freie Base des Thiaeoline oder des fhia^oliäina tsurtickbieibt» Bei dieser Arbeitsweise, ist ee zweckmäßig und aua wirtschaft« Hohen Gründen erwünscht, Einrichtunaanffür die Wiedergewinnung des/rganlsohen Lösungsmittels vorzusehen«.

Zu Xthylenlmin und den substituierten Äthyleniminen, die für die Verwendung bei dem erfindungsgemäflen Verfahren in Betracht kommen, gehören belnpielsweiset Äthylenimin, 1-Benzylaziridin, 1~Phen&thylaziridln, 1-Fhenäthanolaziridin, t-Phenylaziridin, 1-Cyolohexylazlridin, 1-Methylaziridin, 1-Xthylaziridih und 1-Butylaziridin,

909817/0759

Zu Thioharnstoff und den Thioharnstoff-Analogen, die für die Verwendung bei dem erfindungßgemäßen Verfahren in Betracht kommen, gehören beispielsweise* 1-Isopropyl-2-thüiarnetofi, 1 -Isobutyl-2-thJkfaarns tof f, 1 «-Isopentyl-2-thionarnetof f, 1-Hexyl-2-thioha±nstoff, i-Deojfl-2-thioharnstoff, 1-Dodeoyl-2-thioharnstoff, 1-Propyl-2-thioharnstoff, i-Hexadeoyl-2-thiohamstoff, UAllyl-2-thioharnBtoff, 1-.^y thy 1-2-thioharnstoff, 1-sec-Buty1-2-thioharnstoff, 1-tert-Butyl-2-thioharnstoff, "l-Benzyl-2-thioharnstoff, i-(-liethylallyl)-2-thiohamstoff, 1-(1-Naphthyl) -2- thioharnstoff, 1-Phenäthyl-2-thioharnstoff, i-Phenyl-2-thioharnstoff, 1-(2-MethyXaIIyI)-2-thiohasnstoff, 1-(1_t2-Diphenyläthyl)-2-thioharnstoff, i-Diphenylmethyl-2-thioharnstoff, 1-Cyclohexyl-2-thioharn-

BtOff.

Bisher war die Herstellung von 2-Iminotolazolin ziemlioh mUheam und verhältnismäßig aufwendig. Das bisher bekannte Verfahren umfaßt mehrere,verschiedene Heaktionssohritt·, fjlr die eine Reihe von Stoffen verwendet wird, und ist zeitraubend ₀ Kurz zusammengefaßt umfaßt es die Behandlung von ß-Hydroxyäthylamin mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Gegenwart von Chloroform zur Bildung des 2-Hydroxyäthylammoniumchlorids, das seinerseits zurHerstellung von 2«Chloräthylammoniumchlorid mit Thionylchlorid behandelt wird. Dieses Produkt wird dann in Gegenwart von 'fesser mit Thioharnstoff und anschließend mit einer Base zu 2-Iminothiazolin umgesetzt.

-5-9 0 9 8 17/0759 >_r^_

Im Folgenden ist eine schema tische Darstelltang dieses Verfahrens angegeben:

- HOCH₂OH₂IiH₂ * H , HOCH₂CH₂M₃

2 - HOCH₂CH₂NH^ + SOCIg ClOHgCHgNHj

Θ TT Λ

., - v.vu₉«u₉»"? ⁺ (H₉N) pC*S ^η2^υ ν HN. * ^c ° , * Base '

+1

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrene sind offen· Bicfttlich» wenn man es mit dem bekannten Verfahren vergleicht ^
In dreifacher Hinsicht werden Vorteile erzielt:

1, geringerer Materialaufwand,, 2ο einfachere Verarbeitung und 3* Verkürzung der Verarbeitungszeito

Schematisch kann das erfindungegemäße Verfahren folgender

maßen dargestellt werden«

GH₉-CH₉ + R₁NH-C-NH₉ (1) Säure R-N \ / (2) Base j

R und. R^ sind wie oben definierte

■ " -6-

909817/0759

BAD ORiGiMAIL

Die Verwendung von 2-Iminothiazolin ale Ausgangsstoff für die Herstellung von 6-Phenyl-2,3»5>6-tetrahydroimidazo^,1-Jb7 thiazoliumchlorid ist in dem nachstehend echeraatieeh angegebenen Verfahren gezeigt«

H-N

N ,

-CH₂X

-OH₂-N.

/ι /Ks/

1) SOCl₂

Z)

X bedeutet Halogenο

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken»

909817/0759

„■ ·7 „.

Beispiel 1 Herstellung von 2-Iminothiaaolino

Slat Lösung vor» 0,1 Mol Thioharnstoff in 50$iger wäaesrigec Schwefelsäure (tatsächlicher Schwefelsäuregehalt 0,1 Hol) wird bei 5 - 15⁰C langsam unter Kühlen mit 0,1 Mol Xthylenimin (Asiridin) versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionemischung zwei Stunden unter Rückfluß erwärmt (100 bis 106⁰O). HaQA Abkühlen setzt man 37,5 ml Chloroform zu und maoht die llieehung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalische Man trennt die Ohloroformsohioht ab und extrahiert die wässerig« Schicht βweImal mit je 37,5 ml Chloroform. Sie Ohloroformechichten werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält ao 2-Iminothiazolin als weißen kristallinen Stoff von P. 79 bis 81⁰O mit einer Ausbeute von 93 ^.Die folgende Gleichung zeigt in schematischer Darstellung die Herstellung dieser Verbindung.

OH₉-CH₉ + (H₉F)₉O-S (1) H«0 Säure .

Y *™^ Jj ^M JL.J

H HN ^ HH.

Das Produkt kann in den vorstehend angegebenen Formen vorliegen»

909 817/0759

Beispiel 2

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von etwa äquimolaren Mengen eines entsprechenden Aziridine und/oder eines Thioharnstoff-Analogen anstelle von Äthylen« iiBin und/oder Thioharnstoff erhält man ein entsprechende· Thiasolidin wie in den nachstehend angegebenen Reaktiontgleichungen gezeigt ißto Bei allen diesen Umsetsungen 1st ei Eweokmäßig, die Temperatur der Reektionemisohung während der Zugabe dee Aziridine eu der sauren wässerigen Mischung dee substituierten Thioharnstoffe zwischen etwa 0 und 30⁰O iu halten« Nachdem die Zugabe beendet und die Mischung unter Rückfluß erwärmt worden 1st, wird sie abgekühlt, mit einem organischen Lösungsmittel, z.B„ Chloroform, vermischt und das Thiazolidin wird aus der organischen Lösung wie in Beispiel 1 beschrieben, gewonnen.

A) Herstellung von 2-Methylimino-3-methylthiagolidin

OH₂-CH₂ + CH₅HH-C-NH₂ (1) HgO Säure OH₃-N. \ / (2) Base * »

() Base

? . 1-Methylol 2-thioharnstoff GH~-N

1-Hethylaeiridin

B) Herstellung von 2-Butylimino-3-äthylthle,solidln

CH₂-OH₂ + C₄H₉HH-O-HH₂ (1) H₂O Säure ' Base *

e O₂Hj*--

* I J

0-H₀-H^

. _Hc 1-Butyl- . 2^Π5 2-thioharnstoff

1-Xthylaairidin

9 0.9 817/0759 - "⁹"

C) Herstellung von 2-Dodecylimino-3-phenylthia2soll&in

OH₀-OH₀ + C₁₀H₀C-NH-C-NH₀ (1) H₉O Säure _f —» V/ (2) Base * <*

If'— ■

1-Dodecyi-2-thioharnstoff ^C12^fi25

1-Phenylaziridin

D) Herstellung von 2-Bengylimino-3-iBo'butylthiazolidin

S
CH₀-Ch₀ + // % CH₀-NH-C-NII₀ (1) H₉O Säure

d I C, \_/ * ^ fc γ

Xjj/ *—■* {2) Base ^T

I 1-Benzyl-2-

CH₃CHCH₂CH₃ thioharnstoff

1-Isobutylazaridin

B) He cBtellung von 2-jithylphenylimino-3-äthylphenylthiägolidin

CH₀-CH₀ + + CoHc-V/ xV-NH-C-NHo 1)H_o0 Säure O₀Hg-/^ \ / V—y 2) iase

¹ 1-Xthylphenyl- ⁰^S "\3"^H

2-tiiiohnrnstoff ^²^

2^H5 ·

1 -Äthylplienylaziridin

ϊ¹) Herstellung von 2-Allylimino-3-oyclohexylthiägolidin

S
CH₀-CH₀'+ CH₀=SCH-CHoNH-O-NH₀ (I)HoO, Säure

\ _/'-. (2) Base T*- \ H

1-Allyl-2-thio-

harnstoff

1 -GjicLohexylaeiridin

-10-909817/0759

G) Herstellung von 2-Methylthiazolidin

ClC \J \ J C

\ / T27

N 1-Hexyl-2-H thioharnstoff

Xthylenimin

< UäHc—Λ „ι, ι«

H) Herstellung von 2-Methyl-3-äthylthiazolidin

S CH₂-CH₂ + CH₅NH-C-NH₂ (1) H₂O Säure _Q „ ^

\ I [2) Base ^

N 1-Methyl-2-I thioharnstoff „„ w^S'

η rf \ia<m^mO

C₂H₅ 3

1-Xthylaziridin

I) Herstellung von 2-Imino-3-benzylthiazolidln

CH₂-CH₂ + NH₂-C-NH₂ (1) HgO Säure -—^ X / IV\ "Ron« > V ^K

) Base Thioharnstoff

1-Benzylaziridin

J) Herstellung von 2-Äthyliminothiazolidin

S CH₂-CH₂ + C₂HgNH-C-NH₂ (1) H₂O Säure

\ / (2) Base ► ⁸J—1

H 1-Xthyl-2-

tiiioharnstoff Ae/

C₉H₁-H ^ö Äthylenimin ^{c Ό}

-11-

909817/0759

K) Herstellung von B-Decyliminothlazolidip.

CH₂-CH₂ + C₁₀H₂₁NH-C-NH₂ (1) H_g0 Säure

Base ■

JL 1-Deoyl-2-

^u thioharnstoff

Äthylenirain

1) Herstellung von 2-Imino-3-Phenjlthlagolidln

ES₄-CH₉ + NH₉-C-HH₀ (1) H₉O Säure -__.

\ / KZ) Base L₁/ j J

Thioharnstoff ^-' J J

1-Phenyiaziridin

M) Herstellung von, 2-(2-Methylallyllmlao)thiasoliain

-NH₂

(2) Base

1-(2-Methylallyl)- CH₂*C-CH₂-H 2-thioharnstoff J_H

K) Herstellung von 2-Imino-3-methylthiazolidtn

OH₉-CH₉ + HH₉-O-NHp (1) H_P0 Säure NJ (2} Base

CH₂-CH₂ + OHgeC-CHgNH-C-NHg (1) H₂O Säure ^ \/ ^ 12) Base * I j

-. Thioharnstoff J ]

CH, ^S^

⁵ HN

Methylaziridin

909817/0759

1Jl

O) Herstellung von 2~Imino~3~äthylthiagolidin

S
CH₂-GH₂ + NH₂-C-HH₂ (1) H₃O Säure CgH₅-N

(2) Base

e CgH₅-N «

* I J

/As' ·

HN

A „ Thioharnstoff

^C2^H5 HN

1-Äthylaziridin

Beispiel 3

Die Verbindung dl-2,3»5,6-Tetraliyaro~6=phenylimidazo^,1-b7 thiazolhydrochlorid wurde nach standardisierten parasitologisohen Verfahren für die Bewertung der V/irlcsamkeit von Antiheliaintica geprüft» d.h.

1) in den meisten Fällen nach dem "kritischen¹¹ Test, bei dem die Zahl an Würmern, die nach der Behandlung in den Faeces abgehen, mit der Gesamtzahl der vorhandenen Würmer, d.h«. der Summe der abgegangenen und der bei der Obduktion vorhandenen '.Türmer, verglichen wird, und

2) nach der "gesteuerten" Prüfmethode* wobei die bei der Obduktion einige Tage nach der Behandlung in den behandelten Tieren vorhandene durchschnittliche Zahl von Würmern mit der

bei in gleicher ./eise infizierten, aber unbehandelten Tieren durchschnittlich vorhandenen Zahl verglichen wird. Je nach der Wirtsspecies und nach der jeweiligen untersuchten Parasitenspecies wurden die Infektionen experimentell induziert oder in manchen Fällen natürlich erworben. Die Prüfungen zeigten, daß dl-2_f3,5t6-Tetrahydro~5-idieiiyl»

-13 909817/0759

imidazo/?, i-b/thiazolhydrochlorid und verschiedene eeiner Analogen bei niedrigen Dosierungen und bei verschiedenen Verabreichungsmethoden gegen.ein sehr breites Spektrun von Nematoden-Farasiten von Säugern und Vögeln hochwirksam sind· In der folgenden Tabelle sind beispielhafte Ergebnisse aufgeführte wie sie bei der Prüfung des vorstehend beschriebenen Imidazothiaaols erhalten wurdenο Die Anwendung ist jedoch nicht auf die angegebenen Dosierungsbereiche, Verabreiohungewege oder Nematodenspecies beschränkt. Die aufgeführten Werte beziehen sich auf auegewachsene Formen der Parasiten» wenn nicht anders angegeben ist.

9098-17/0759

Wirt Dosierung Verabreiehungeaethode Ungefähre ixt der Heaatodenapeciee

mg/kg durchechn. Prüfung

(wenn nicht Wirksamkeit 1) kritisch ■

anders cm- in £ Z) gesteuert

gegeben) _____

Maus

__ Schaf

ο
-j
cn
co

100 25 20

oral (Schlundsonde) oral (Schlundsonde) eubcutan

0,1?S im Putter Arzneiaittel-Diät

3,75-10

5-10

10

15

7,5-10

2,5-7,5

5-7,5

2,5-7,5

oral (Tränke)

oral ( oral ( oral ( oral ( oral (

eubcutan eubcutan eubcutan

100

95-100 30 90

100

85-99 90-100

94

100

95

100 95 99

Syphacia, As&iouluris Nenatoepiroides dubius Hematosplroides dubius q-,

Ascaris summ larvae cn

cn

Ilematospiroides dubius cd

cd

Haemonchus contortus Nematodirus sp_o , ^

4*

Trichostrongylue axei , Ostertagia circumcincta Ostertagia circumcincta

Trichostrongylus eolubriformis und T. vitrinus

Haemonchus contortus Ostertagia circumeincta

Trichostrongylue colubriformis und Trichostrongylue vitrinus

	9 0 9 8 17.	5-7,5	eubcutar'
	ο Rind	15	oral ( Trink· )
	cn CD	15	oral ( · )
		15	eubcutan
Rind		2,5-10	oral ( Tränke )
	7,5-20 7,5-20 5-10	oral ( ^H .) oral ( ⁿ ) oral ( " )
	7,5	oral ( " )
	5-10	oral ( ⁿ )
	5-10	Intramuskulär oder eubcutan.
5-20	m
5-20	η
5-10	H
5-10	intramuskulär
5-10	intrantiBkular

97-100 99 99

87

D ■2) 2)

2)

Venatodirue βρ·

larrae

too	1)
80-100	1)
80-100	1),2)
100	t)
100	D
100	D
100	1)
90+	D
90+	D.2)
100	D
100	D
100	D

Trloboetrongflnn colubrlforeie larrao

0et«rtagia circumcincta lanra«

HaesaonchUB placet TrichOBtrongylue axel Oetertagi ep. Cooperia ap»

NematoöiruB ep. Oesophagoetomuo Bp.

HaemoncbUB placel TrichostrongyluB axel Oetertagia ep. Cooperia ep» Hematodirue ap.

Torts»

	Hund	5-10	intramus eulär	100	D	Bunoetomuni _βρτ
		7,5	intrjoperltoneal	100	D	Haemonchus placsi
		⁷»⁵	^^tntraperitoneal	80	D	Trichostrongylua axei
	Huhn		intraperitoneal	90	Dt2)	Ostertagla sp.
	,%*	intraperitoneal	100	D	Cooperla sp»
	7,5	intraperitoneal	100	D	Nematodirue sp»
co οSchwein	7,5 5	intraperitoneal ora0.(Kapsaln oder Futter)	100 100	1) D	Bunostomum sp» /8caris euum
00	10	im Trinkwasser	100	1)	Aacaris euum
7/0	2,5-10	im Trinkwasser oral (Kapseln)	100	D	Hetastrongylus sp_?
cn	10-20	im Trinkwasser	85	D	Oesophagostomu« sp.
	im Futter)	im Futter, fortlaufend	95	2)	Ascaris euum larvae
5	subcutan	99	1)	Ancylostoma ean&nftn
10	oral (Kapseln)	90	1)	Toxacara canie
10	oral (Kapseln)	100	D	Toxacaris leonia
80	im Trinkwasser	90+	2)	Aecaridia, galli larvae

a) ausgewachsene Formen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Claims

Patentansprüche ι 545559

in der R und R₁ Wasser8toffatome,Alkyl-, niedere Alkenyl-, einkernige Aryl-, niedere einkernige Aralkyl-, oder «inker» nige niedere Alkylaryl-Gruppen bedeuten, und von Säureealcen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel g

Ii₁NH-(S-CH₂

in der R₁ wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der

Formel

CH₅-CH,, V / ²

in der R wie oben definiert 1st ₉ in «aurer Lösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 /bis etwa 100⁰C umsetzt und die genannten Thiazoline gewinntο

2* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in wässeriger saurer Lösung bei einer Temperatur zwischen 0 und 30⁰C arbeitete

9 0 9 8 17/0 7-59

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet! daß man die Reaktionemlachung mit einem baeiechen Mittel neutralisiert, die neutralisierte Lösung mit einem organischen Lösungsmittel behandelt, die organ!echo Lösung von der wässerigen Lösung abtrennt und daraus 2-Iminothiazolin gewinnt«

909817/0769