DE1191820B

DE1191820B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Phenylamino-4 H-5, 6-dihydro-1, 3-thiazins

Info

Publication number: DE1191820B
Application number: DEF37233A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Behner; Dr Hans Henecka; Dr Friedrich Hoffmeister; Dr Horst Kreiskott; Dr Werner Meiser; Dr Hans-Werner Schubert; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1962-07-05
Filing date: 1962-07-05
Publication date: 1965-04-29
Also published as: AT244969B; SE311904B; DK109776C; CH433318A; CH443304A; BE634553A; GB981701A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12ρ-4/0ί

Nummer: 1191 820

Aktenzeichen: F 37233IV d/12 ρ

Anmeldetag: 5. Juli 1962

Auslegetag: 29. April 1965

Es ist bekannt, daß man im Benzolring unsubstituierte oder monosubstituierte 2-Phenylamino-4 H-5,6-dihydro-l,3-thiazine erhält, wenn man Arylsenföle mit 3-AminopropanoI oder Trimethylenimin zur Reaktion bringt und die so entstandenen Thioharnstoffe durch Erhitzen in konzentrierter Salzsäure cyclisiert (M. Ti si er, »Archiv der Pharmazie«, Bd. 293, 1960, S. 621). Ferner ist die Umsetzung von j-Chlorbutylamin mit Phenylsenföl zu 2-Phenylamino - 6 - methyl - 4 H - 5,6 - dihydro -1,3 - thiazin beschrieben (A. Luchmann, »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 29,1896, S. 1420).

Die bisher bekannten Verbindungen haben keine oder nur geringe pharmakologische Wirkung.

Es wurde nun gefunden, daß man Derivate des 2 - Phenylamino - 4 H - 5,6 - dihydro - 1,3 - thiazins der allgemeinen Formel

H₃C

in der R gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogenatome und η 1,2 oder 3 bedeutet, dadurch herstellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) Phenylsenföle der allgemeinen Formel

R»

NCS

mit 4-Aminobutanol-(2) zum entsprechenden Thioharnstoff umsetzt und diesen anschließend mit Säuren behandelt oder

b) Phenylsenföle der allgemeinen Formel II mit 4-Amino-2-halogenbutanen umsetzt oder

c) N-Phenylthioharnstoffe der allgemeinen Formel

NH — CS — NH₂

III

mit 1,3-Dihalogenbutanen oder 4-Amino-2-halogenbutansalzen umsetzt oder
d) Aniline der allgemeinen Formel

R»

NH₂

IV

mit 3-Halogenbutylsenfölen umsetzt oder

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des
2-Phenylamino-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazins

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Otto Behner,

Dr. Hans Henecka, Wuppertal-Elberfeld;

Dr. Friedrich Hoffmeister,

Wuppertal- Voh winkel;

Dr. Horst Kreiskott, Wuppertal-Elberfeld;

Dr. Werner Meiser, Wuppertal-Vohwinkel;

Dr. Hans-Werner Schubert,

Dr. Wolfgang Wirth, Wuppertal-Elberfeld

e) Aniline der allgemeinen Formel IV, gegebenenfalls in Gegenwart von Säuren, mit 2-Amino-, 2-Mercapto- oder 2-Alkylmercapto-6-methyl-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinen umsetzt.

Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung mit Säuren gegebenenfalls in ihre Salze übergeführt.

Die erfindungsgemäßen Umsetzungen können in wäßriger, wäßrig-alkoholischer oder in alkoholischer Lösung ebenso wie in aliphatischen oder aromatischen Lösungsmitteln oder in der Schmelze durchgeführt werden, wobei in an sich bekannter Weise die Auswahl des geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durch Stabilität und Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionskomponenten bestimmt wird. Die Anwendung von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ist dabei zweckmäßig, jedoch nicht unbedingt erforderlich.

Die Verfahrensprodukte, die sich durch zentralstimulierende Eigenschaften auszeichnen, sollen als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden.

Versuchsbericht

Zum Erweis der bekannten Substanzen überlegenen Wirkung von 7 in der Tabelle I aufgeführten Verfahrensprodukten wurden diese mit zwei bekannten in gleicher Richtung wirksamen Verbindungen

509 567/319

verglichen. Die Ergebnisse dieses Vergleichs sind in Tabelle II zusammengefaßt (Farbanpassung des Guppy vgl. A. Fürst, W. Cutting, »Neuro-Psychopharmacology«, Amsterdam, 1959, S. 308).

Tabelle I

	I	Formel	Coffein
Vergleichsprodukt	II	1 -Phenyl-2-methylaminopropan
Vergleichsprodukt	1	2-(3-Methoxyphenylamino)-6-methyl-4 H-5,6-dihydro-1,3-thiazin
Verfahrensprodukt		Beispiel 1
	2	2-(2,6-Diäthylphenylamino)-6-methyl-4 H-5,6-dihydro-1,3-thiazin
Verfahrensprodukt		Beispiel 2
	3	2-(3,4,5-Trimethoxyphenylamino)-6-methyl-4 H-5,6-dihydro-l,3-thiazin
Verfahrensprodukt		Beispiel 3
	4	2-(2-Methyl-5-chIoφhenylamino)-6-methyl-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin
Verfahrensprodukt		Beispiel 4
	5	2-(2,6-Dimethylphenylamino)-6-methyl-4 H-5,6-dihydro-1,3-thiazin
Verfahrensprodukt		Beispiel 5
	6	2-(3-Chlorphenylamino)-6-methyl-4 H-5,6-dihydro-l,3-thiazin
Verfahrensprodukt		Beispiel 6
	7	2-(2-Methylphenylamino)-6-methyl-4 H-5,6-dihydro-l ,3-thiazin
Verfahrensprodukt		Beispiel 7

Tabelle II

Produkt

Toxizitäten DLa> mg/kg Maus s. c.

180 bis (»Acute Toxicities«, Bd. 1, S. 56, Nr. 351)

etwa 10 105

75 310 180

60 200

70

Antriebssteigerung

träger Mäuse »Schiefe Ebene«

bei einem Zehntel der DLso s. c.

0 0

Farbanpassung Guppy

Zeichenerklärung: Antriebssteigerung träger Mäuse

0 = Obis 30% Anhebung.

1 -= 30 bis 60% Anhebung. + + = 60 bis 80% Anhebung.

+ + + = 80 bis 100% Anhebung.

Farbanpassung Guppy

0 = bis 100 mg/1 keine oder schwache Wirkung. + = 25 mg/1 keine oder schwache Wirkung, 50 mg/1 schwache Wirkung, 100 mg/1 deutliche Wirkung. + + = 25 mg/l mittlere Wirkung,

50 mg/1 mittlere-deutliche Wirkung, 100 mg/1 starke Wirkung. + + + = 10 mg/1 schwache-mittlere Wirkung, 25 mg/1 deutliche-starke Wirkung.

Beispiel

26,7 g (0,3 Mol) l-Aminobutanol-(3) werden in ecm Äther gelöst und unter raschem Rühren tropfenweise mit der Lösung von 49,5 g (0,3 Mol) 3-Methoxyphenylsenföl in 50 ecm Äther versetzt. Anschließend erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß, entfernt dann den Äther im Vakuum und behandelt den Rückstand mit 300 ecm konzentrierter Salzsäure 2 Stunden auf dem Dampfbad. Die heiße Lösung wird mit 11 Wasser verdünnt, mit Tierkohle geklärt, unter Kühlung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mehrfach mit Äther ausgeschüttelt. Aus den mit Natriumsulfat entwässerten Ätherextrakten erhält man nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum 39,7 g (56% der Theorie) 2 - (3 - Methoxyphenylamino) - 6 - methyl - 4 H - 5,6 - dihydro-1,3-thiazin vom Schmelzpunkt 101 bis 102⁰C (aus Alkohol). Das in alkoholischer Lösung mit ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid der Base schmilzt bei 137 bis 138⁰C.

C12H17CIN2OS (272,8).

Berechnet ... N 10,27, S 11,75, Cl 13,00;
gefunden ... N 10,26, S 11,91, Cl 13,09.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde hergestellt: 2 - (2,6 - Diäthylphenylamino) - 6 - methyl-4 H - 5,6 - dihydro -1,3 - thiazin, Schmp. 112° C (aus Alkohol).

_S5 C₁₅H₂₂N₂S (262,4).

Berechnet ... C 68,67, H 8,45, N 10,68, S 12,22; gefunden ... C 68,86, H 8,32, N 10,71, S 12,13.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde hergestellt : 2 - (3,4,5 - Trimethoxyphenylamino) - 6 - methyl-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin, Schmp. 156 bis 158°C (aus Benzol—Ligroin).

Ci₄H₂₀N₂O₃S (296,4).

Berechnet ... C 56,71, H 6,80, N 9,45;
gefunden ... C 56,82, H 6,92, N 9,39.

Beispiel 4

23,3 g (0,1 Mol) 3-Brombutylamin-hydrobromid (hergestellt aus 3-Hydroxybutylamin und 48%iger BromwasserstofFsäure, Schmp. 64° C) werden in 75 ecm absolutem Alkohol gelöst und unter Kühlung mit 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxyd in 25 ecm absolutem Alkohol versetzt. Nach kurzem Rühren saugt man vom Kaliumbromid ab, fügt 18,4 g (0,1 Mol) 2-Methyl-5-chlorphenylsenföl zu und erhitzt 6 Stun- ι ο den zum Sieden. Anschließend wird der Alkohol im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, filtriert, unter Kühlung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Entwässern der Extrakte mit Natriumsulfat und Entfernung des "5 Lösungsmittels erhält man 16,3 g (64% der Theorie) 2-(2-Methyl-5-chlorphenylamino)-6-methyl-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazin vom Schmelzpunkt 144 bis 146°C (aus Alkohol). Das Hydrochloric! wird in acetonischer Lösung mit ätherischer Salzsäure hergestellt und schmilzt bei 175 bis 177° C.

Ci₂Hi₆Cl₂N₂S (291,2).
Berechnet:

C 49,48, H 5,54, Cl" 12,18, N 9,62, S 11,01; gefunden:

C 49,64, H 5,50, Cl^? 12,34, N 9,54, S 10,94:

Beispiel 5

23,3 g (0,1 Mol) 3-Brombutylamin-hydrobromid und 18,0 g (0,1 Mol) 2,6-Dirnethylphenylthioharn- ' stoff werden gut gemischt und zusammengeschmolzen. Man erhitzt langsam auf 150⁰C, hält das Reaktionsgemisch ¹Ii Stunde bei dieser Temperatur und läßt abkühlen. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser aufgenommen, mit Tierkohle behandelt, filtriert und unter Kühlung mit Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Die freigesetzte Base schüttelt man mit Äther aus und fällt aus den mit Natriumsulfat entwässerten Extrakten das Hydrochlorid des 2-(2,6-Dimethylphenylamino)-6-methyl-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazins durch Zugabe von ätherischer Salzsäure. Schmp. 149 bis 151⁰C (aus Alkohol mit Äther).

Ci₃Hi₉ClN₂S (270,8). Berechnet ... C 57,64, H 7,07, Cl 13,09, N 10,34; gefunden ... C 57,26, H 7,05, Cl 13,18, N 10,20.

Beispiel 6

5°

15,0 g (0,1 Mol) 3-Chlorbutylsenföl (hergestellt aus 3-Chlorbutylamin-hydrochlorid und Thiophosgen in Wasser—Äthylenchlorid in Gegenwart von Calciumcarbonat bei Raumtemperatur, Sdp.12 93 bis 95°C) und 12,8 g (0,1 Mol) 3-Chloranilin werden in 100 ecm absolutem Xylol 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Es scheidet sich ein öl ab, das man vom Xylol trennt, in Wasser aufnimmt und unter Kühlung mit überschüssiger Natronlauge versetzt. Das ausgefällte 2-(3-Chlorphenylamino)-6-methyl-4H-5,6-dihydro-1,3-thiazin extrahiert man mit Äther, entwässert die Lösung mit Natriumsulfat und kristallisiert nach Entfernen des Lösungsmittels aus Benzol um. Schmp. 116 bis 118°C. Zur überführung in das Hydrochlorid wird die alkoholische Lösung der Base mit ätherischer (>s Salzsäure neutralisiert. Bei Zugabe von Äther fällt das Salz als farbloser Niederschlag aus. Schmp. 176 bis 178 ⁰C.

CIiHi₄Cl₂N₂S (277,2).
Berechnet:

C 47,66, H 5,09, Cl- 12,79, N 10,11, S 11,57; gefunden:
C 47,54, H 5,16, Cl" 12,90, N 9,92, S 11,12:

B e i s ρ i el 7

21,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-methyl-4H-5,6-dihydro-l,3-thiazinhydrobromid vom Schmelzpunkt 147 bis 148 ⁰C (die zugehörige Base wird hergestellt durch Behandlung des aus 3-Brombutylamin-hydrobromid erhältlichen 3-Rhodanbutylaminhydrobromids mit schwachen Alkalien in wäßriger Lösung) werden in wenig absolutem Alkohol gelöst und unter Rühren und Kühlung mit der Lösung von 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxyd in 25 ecm absolutem Alkohol versetzt. Nach kurzer Zeit saugt man das Kaliumbromid ab, engt die Mutterlauge im Vakuum bis zur Trockne ein und erhitzt nach Zugabe von 32 g (0,3MoI) o-Toluidin 3 Stunden auf 180 bis 200⁰C, wobei sich Ammoniak entwickelt. Anschließend läßt man auf etwa 100⁰C abkühlen und entfernt im Vakuum den o-Toluidin-Uberschuß. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das 2 - (2 - Methylphenylamino) - 6 - methyl - 4 H - 5,6 - dihydro-1,3-thiazin schmilzt bei 95 bis 97°C.

Ci₂Hi₆N₂S (220,3).

Berechnet ... C 65,41, H 7,32, N 12,72, S 14,56; gefunden ... C 65,40, H 7,43, N 12,62, S 14,94.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2 - Phenylamino - 4 H - 5,6 - dihydro -1,3 - thiazins der allgemeinen Formel

NH-

H₃C

in der R gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogenatome und η 1, 2 oder 3 bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) Phenylsenföle der allgemeinen Formel

NCS

mit 4-Aminobutanol-(2) zum entsprechenden Thioharnstoff umsetzt und diesen anschließend mit Säuren behandelt oder

b) Phenylsenföle der allgemeinen Formel II mit 4-Amino-2-halogenbutanen umsetzt oder

c) N-Phenylthioharnstoffe der allgemeinen Formel

Rn

NH — CS — NH₂ III

mit 1,3-Dihalogenbutanen oder 4-Amino-2-halogenbutansalzen umsetzt oder

7 8

d) Aniline der allgemeinen Formel 4 H-5,6-dihydro-l,3-thiazinen umsetzt, und er

haltene Verbindungen der allgemeinen Formel I

rf \ _{XTTJ T},, durch Umsetzung mit Säuren gegebenenfalls in

Χ==/ ^{ihre Salze} überführt.

R» 5

In Betracht gezogene Druckschriften:

mit 3-Halogenbutylsenfölen umsetzt oder »Bulletin on Narcotics«, Bd. 13, 1961, S. 15 bis 37;

e) Aniline der allgemeinen Formel IV, gegebe- »Archiv für Pharmazie«, Bd. 293, 1960, S. 621;
nenfalls in Gegenwart von Säuren, mit 2-Amino-, »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, 2-Mercapto- oder 2- Alkylmercapto-6-methyl- io Bd. 29, 1896, S. 1420.

509 567/319 4.65 O Bundesdruckerei Berlin