DE833652C

DE833652C - Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline

Info

Publication number: DE833652C
Application number: DEP26088A
Authority: DE
Inventors: Dr Max Hartmann; Dr Siegfrid Studer
Original assignee: Ciba AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 1947-12-24
Filing date: 1948-12-23
Publication date: 1952-03-10
Also published as: US2569415A; BE486478A; CH274615A; FR976484A

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 10. MÄRZ 1952

ρ JOoSS IVcj I Jp Π

Ciba A. G., Basel (Schweiz)

ist in Anspruch genommen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-[Carbazolyl-(9')-alkylj-imidazolinen und ihrer Salze anorganischer oder organischer Säuren, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, wie der Salzsäure, ferner der Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Methamsulfosäure, Oxyäthansu'lfonsäure, Toluolsulfosäure, Essigsäure oder Weinsäure. Die Benzolreste des Carbazolrestes können teilweise oder vollständig hydriert und/oder unsubstituiert oder substituiert sein, z. B. durch Alkyl-, wie Methyl- oder Äthyl-, verätherte oder veresterte Oxygruppen, wie Alkoxy-, Aral'koxy- oder Acyloxy-, beispielsweise Methoxy-: Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, Benzyloxy-, Acetoxy- oder Benzoyloxy-, ferner Amino- oder Nitrogruppen oder Halogenatome. Auch kann der Imidazolinrest sowie die Alkvlenkette Substituenten. z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylreste, aufweisen.

Die neuen pharmakologisch untersuchten Verbindungen zeigen adrenaliinähnliche Wirkung. So verursachen das 2-[i', 2', 3', ^-Tetrahydrocarbazo-IyI-(9')-methyl] -imkLazolin, 2- [ß'-MethylcarbazolyJ-(9')-methylJ-imidazolin und 2-[3'-Chlorcarbazolyl-(9')-methyl] -imidazolin und ihre Salze eine Blutdrucksteigerung und eine periphere Gefäßverengerung, die wesentlich stärker ist als mit Adrenalin. Sie können als Heilmittel Verwendung finden.

Die neuen Imidazoline werden erhalten, wenn man Carbazolyl-(9)-alkancarbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen Säurederivate mit N-unsubstituierten Alkylendiaminen, die an benachbarten Kohlenstoffatomen die Aminogruppen besitzen, oder mit ihren reaktionsfähigen N-Derivaten umsetzt.

Als Derivate der Säuren können ζ. B. Imidoäther, Imidhalogenide, Thioamide, Thioimidoäther, Amide, Ester, Halogenide, Amidine und Nitrile verwendet werden. Statt die Säurederivate selbst als Ausgangsstoffe zu benutzen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß diese im Laufe der Umsetzung entstehen. Setzt man die Nitrile direkt mit den Alkylendiaminen oder ihren Derivaten um, so wird

ίο die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelwasserstoff oder Schwefelwasserstoff bildenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, durchgeführt. Die Umsetzung der Nitrile mit den Alkylendiaminen kann auch so erfolgen, daß man die letzteren in Form ihrer Monosalze verwendet. Verfahrensgemäß zu verwendende reaktionsfähige N-iDerivate der Alkylendiamine sind solche, die unter Bildung von N-unsubstituierten oder N-substituierten Imidazoline« reagieren. Wird z. B. mit Äthylenharnstoff umgesetzt, so erhält man am Irnidazolinringstickstoff nicht substituierte Verbindungen. Es kann aber auch das eine Stickstoffatom einen bei der Reaktion nicht abspaltbaren Substituenten, z. B. einen Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-

»5 oder Propylrest aufweisen, wobei N-substituierte Imidazoline erhalten werden.

Die Versuchsbedingungen können je nach den Ausgangsstoffen verschieden sein. So läßt sich die Umsetzung in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln Ικ'ΐ niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen Drucken vornahmen. Ferner kann die eine Reaktionskomponente im Überschuß verwendet werden. Das Verfahren läßt sich auch stufenweise durchführen, indem z. B. zuerst die Acylderivate der Alkylendiamine gebildet und diese mit Wasser abspaltenden Mitteln, z. B. mit Calciumoxyd, erhitzt werden.

Sofern die liei der vorliegendem Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe in der Literatur nicht 1>eschriel >en sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher besehrieben, ohne damit ihren Umfang in irgendeiner Weise zu beschränken. Dabei ist das Verhältnis zwischen Gewichtsteil und Volumteil dasselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegelx?n.

Beispiel 1
2- [Carbazolyl-(9')-methyl |-imidazolin

CH₂-C

CH,

NH-CH₉

Eine warme Lösung von 45 Gewichtsteilen Carbazolvl-(9)-essigsäure, 16 Gewichtsteilen Äthylendiaminhydrat und 300 (rewichtsteilen Alkohol wird unter Rühren mit einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure versetzt und langsam auf etwa 230⁰ erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols rührt man ¹J₂ Stunde bei dieser Temperatur, gibt dann 28,4Gewichtsteile Phosphorpentoxyd zur Schmelze und hält die Temperatur weitere I¹Z₂ Stunden l>ei etwa 230⁰. Nach dem Erkalten wird die dunkle Masse pulverisiert und mit heißem Wasser erschöpfend extrahiert. Aus der filtrierten wässerigen Lösung läßt sich das 2-|Carbazolyl-(c/)-methyl |- imidazolin mit konzentrierter Natronlauge als weißes Kristallpulver ausfällen; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol Ihm 232 bis 234⁰. Es bildet ein Hydrochloric! vom F. = 270 bis 272⁰.

Be i s ρ i e 1 2

2-1 [', 2', 3', 4'-Tetrahydroearbazolyl-(o/)-methvl I-imidazo! in

CH,-C

N CH₉

NH-CH,

N'

CH,- -C

CH,

NH-CH₂

25,73 Gewichtsteile 1. 2, 3, 4-Tetrahydrocarba-ζοΐνΐ-(ο,) -essigester, 6,0 Gewichtsteile Äthylend'iamin und 50 Volumteile Alkohol werden unter Rühren innerhalb 1 Stunde auf 220 bis 230⁰ erhitzt. Man rührt eine weitere Stunde bei dieser Temperatur unter gleichzeitigem Zutropfen von 40 Gewichtsteilen Äthylendiamiti. Dann gibt man 14,2 Gewichtsteile Phosphorpentoxyd zur Reakt ion »masse und rührt noch 1 Stunde 1>ci 230". Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt, wie unter Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Das 2-fi', 2', 3', 4'-Tetrahydrocarbazolyl-((/)-methyl J-imidazolin kristallisiert aus Essigester in farblosen Nadeln und schmilzt bei 180 bis [Si \ Der Zersetzungspunkt des Hydrochlorids liegt Ix-i 275 bis 277,5°.

B e ι s ρ 1 e 1 3

2-|Carbazolinyl-(o/)-methyl |-imidazolin

Eine Lösung von 20,7 Gewichtsteilen q-Cyanmethylcarbazolin (Kp₀., r39 bis 140'; erhalten durch Umsetzung von Carbazolin mit Trioxymethyleii und wässeriger Kaliumcyanidlösung in

Eisessig zwischen 5 und io° und 2ostündigem Nachrühren l>ei Raumtemperatur), 6,9 Gewichtsteilen Äthylendiamin und 60 Volumteilen Toluol wird unter Durchleiten von Schwefelwasserstoff 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Ab-(lestiliieren des Lösungsmittels, zuletzt unter vermindertem Druck, löst man den Rückstand in 125 Volumteilen Methylenchlorid. Die Lösung wird unter Rühren in 200 Volumteilen 0,5 n-Salzsäure eingetragen und das Methylenchlorid abgetrennt. Aus der wässerigen Lösung fällt man mit Natronlauge das 2-[Carbazo!inyl-(o')-methyl]-imidazolin als weißes Kristallpulver (Ausbeute 55%). Es schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 132 bis 133⁰. Der Schmelzpunkt des Hydrochloride liegt nach zweimaligem Umkristai-Hsieren aus Methanol-Äther bei 210 bis 211° (Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 4

2-1 Carbazolvl-(9')-äthyl]-imidazolin

CH₂-CH₂-C

CH,

NH-CH,

Eine Lösung von 22 Gewichtsteilen o.-(/?-Cyanäthyl)-carbazol, 6,6 Gewichtsteilen Äthylendiamin und 150 Volumteilen Xylol wird nach Einleiten von 1 Gewichtsteil Schwefelwasserstoff 4 Stunden im Bomlienrohr auf 110 bis 120⁰ erhitzt. Nach dem Erkalten gießt man den zum Teil kristallisierten Röhreninhalt in 250 Volumteile 0,5 n-Salzsäure. Nach dem Abtrennen des Xylols läßt sich' das 2-[Carbazolyl-(9')-äthyl]-imidazolin in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit 65°/oiger Auslaute isolieren. Sein Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohöl-Äther bei 253⁰.

H e i s ρ i e 1 5

2-1 1', 2', 3', 4'-Tetrahydrocarbazolyl-(a')-äthvl 1-imidazolin

V	-CHj-	C	N CH
CH₂
		NH-CH

Dieses Imidazolin wird aus 22,4 Gewichtsteilen i)-(/?-Cyanäthyl)-tetrahydrocarbazol nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode dangestellt. Auslaute: 52,5°/o. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther bei 213 bis 215⁰.

Beispiel 6
2- f3'-Methylcarbazolyl-(9') -methyl] -imidazolin

/-CH₃

N-

CH,

CH.

NH-CH,

22,0 Gewichtsteile ß-Methyl-g-cyanmethylcarbazol vom F. 141 bis 142⁰ werden mit 6,6 Gewichtsteilen trockenem Äthylendiamin unter Durchleiten eines Schwefelwasserstoffstromes bei einer Badtemperatur von ungefähr 150⁰ während 50 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das nach dem Erkalten kristallisierte Reaktionsprodukt wird in 150 Volumteilen Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 350 Volumteilen 0,5 η-Salzsäure ausgezogen und das Methylenchlorid abgetrennt. Beim Alkalischstellen des Salzsäureauszuges mit konzentriertem Ammoniak fällt das 2-[3'-Methylcarbazolyl-(9')-methyl]-imidazolin als weißes Kristallpulver aus. Ausbeute: 76%. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Alkohol und Essigester-Petroläther und Sublimieren im Hochvakuum schmilzt es bei 171 bis 172,5°. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton-Äther bei 271 bis 373⁰.

Beispiel 7
2-13'-Methoxycarbazolyl-(9')-m«thyl] -imidazoHn

— OCH_a

CH.

CHo-C

NH-CH,

17,0 Gewichtsteile 3-Methoxy-9-cyanmethylcarbazol vom F. 116 bis 117⁰ und 16,3 Gewichtsteile 2-Aminoäthylammonium-p-toluol-sulfonat wenden bei einer Badtemperatur von 220⁰ 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das kristallisierte Reaktionsprodukt wird in verdünntem Alkohol gelöst, die Lösung mit 5 n-Natronilauge gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt und das ausgeschiedene iKristallpulver in Methylenchlorid gelöst. Nach dem Trocknen der Lösung über Pottasche und Verdampfen des Methylenchlorids erhält man 17,85 Gewichtsteile (91,3% der Theorie) rohes 2-[3'-Meth- iao oxycarbazolyl-(9')-methyl]-imidazolin, das nach dem Destillieren im Hochvakuum und Umkristallisieren aus Alkohol bei 182 (bis 183⁰ schmilzt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton-Äther bei 227 bis 228⁰.

Beispiel S 2-|3'-Äthoxycarbazolyl-(9')-methyl]-imidazolin

^-OCH,

CH₉-C

N CH.,

NH-CH,

— 0 —

y-

-N-

CH,

CH₂-C

NH-CH,

13,5 Gewichtsteile 3-Phenoxy-9-cyanmethylcarl >azol (F. 105 bis io6°) werden mit 10,5 Gewichtsteilen 2- Aminoäthylammonium-p-toluolsulfonat während 50 Minuten auf 170⁰ erhitzt. Das rohe 2 - [3' - Phenoxycarbazolyl - (9') -methyl] -imidazolin läßt sich nach der in Beispiel 7 beschriebenen Weise mit 77°/o Ausbeute isolieren. Es schmilzt nach dem Destillieren im Hochvakuum und Umkristallisieren ausEssigester-Petrolätherbei I72,5bis 173,5°. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther liegt der Schmelzpunkt seines Hydrochloride Ix¹I 271 bis 272°.

Beispiel 10

2-13'-Chlorcarbazolyl-(9')-methyl] -imidazolin

j	Cl	CH
I '-' ''Ν''	N-
CH₂-C		-CH
	NH-

25,0 Gewichtsteile 3-Äthoxy-9-cyanmethylcaibazol (F. 95 bis 97°) und 23,2 Gewichtsteile 2-Aminoäthylammonium-p-toluolsulfonat werden am Rückfluß während 1 Stunde auf 180 bis 200⁰ erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 7 l>eschriebenen Weise aufgearbeitet. Das in vorzüglicher Ausbeute (74%) entstandene 2-[3'-Äthoxycarbazolyl-(9')-methyl]-imidazolin schmilzt nach dem Destillieren im Hochvakuum und Umkristallisieren aus Essigester bei 164 bis 165⁰; sein 1 fydrochlorid besitzt nach dem Umfallen aus Aceton-Äther einen Schmelzpunkt von 242 bis 242.5°.

Beispiel 9 2-13'-Phenoxycarbazolyl-(9')"tnefhyl] -imidazolin wichtsteile 2-Aminoäthylammonium-p-toluolsulfoj nat werden 45 Minuten lang auf 180 bis 200⁰ erhitzt. Das nach der im Beispiel 7 beschriebenen Weise mit einer Rohaus1>eute von 97% isolierte ; 2 - [3' - Chlorcarbazolyl - (9') - methyl] -imidazolin j sc'hmilzt nach dem Umkristallisieren ausEssigester-Petrolät'her und sublimieren im Hochvakuum bei 213 bis 215⁰. Sein Hydrochloric! schmilzt nach j dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 263 bis 265°.

Zu den in den Beispielen 6 bis 10 als Ausgangsstoffe verwendeten in 3-Stellung substituierten ! y-Cyanmethylcarbazokn gelangt man auf folgendem Wege:

Durch Kondensation von 2-Chlorcyclohexanoii j mit in 4-Stellung substituierten Anilinen erhält man die in 3-Stellung substituierten Tetrahydrocarbazole. Das 3-Phenoxytetrahydrocarbazol ist in ' der Literatur nicht l>eschriel>en; es siedet unter ■ einem Druck von 0,1 mm Quecksilber 1>ei 209 bis 2io^c und schmilzt bei 141 bis 143⁰. Aus den Tetrahydrocarbazolen entstehen ■/.. B. durch Reduktion mit Zinn und konzentrierter Salzsäure in alkoholischer Lösung die in 3-Stellung substituierten Carbazoline:
\ 3-Methylcarbazolin .. Sdp „_- ii4bisn5° 3-Methoxycarbazolin. Sdp₀₄ I28bisi29° 3-Äthoxycarbazolin. . Sdp _{0>1 Ä} I32bisi34° 3-Phenoxycarbazolin. Sdp ₀_₂ I90bisi98° 3-Chlorcarbazolin .. Sdp _o;iH 134⁰, F.62bis04°. Durch Umsetzung dieser Carbazoline mit Trioxymethylen und wässeriger Kaliumcyanidlösung in Eisessig zwischen 5 und io° und 2ostündigem Nachrühren Ixn Raumtemperatur lassen sich die substituierten 9-Cyanmethylcarbazoline herstellen:

: .VMethyl-9-Cyan-

methylcarhazolin ... Sdp _n;i2 157 bis 158° 3-Methoxy-9"Cyan-

methylcarbazolin F. 10" bis io8°

! 3-Äthoxy-9-cyan-

metihylcarbazolin F. 102,5 ^'^{s l}°3,5°

3-Phenoxy-g-cyan-

methylcarbazolin F. 119,5 bis 120,5°

3"Chlor-9-cyan-

methylcarbazolin F. 81 bis 82⁰.

Bei der Dehydrierung mit Chloranil in sieden- \ dem Xylol gehen die substituierten 9-Cyanmethylcarbazoline in die entsprechenden in den genannten Beispielen verwendeten 9-Cyanmethylcarbazole ül>er.

12,0 Gewichtsteile 3-Chlor-9-cyanmethylcarbazol vom Schmelzpunkt 150 bis 150,5° und τ2,0 Ge- !

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbazolyl-(9)-alkancarbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen Säurederivate mit X-unsubstituierten Alkylendiaminen, die an !benachbarten Kohlenstoffatomen die Aminogruppen besitzen, oder mit ihren reaktionsfähigen N-Derivaten, die unter Bildung von N-unsubstituierten oder X-substituierten Tmidazolinen reagieren, umsetzt.

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