DE833652C - Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer ImidazolineInfo
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Description
(WiGBl. S. 175)
AUSGEGEBEN AM 10. MÄRZ 1952
ρ JOoSS IVcj I Jp Π
Ciba A. G., Basel (Schweiz)
ist in Anspruch genommen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-[Carbazolyl-(9')-alkylj-imidazolinen
und ihrer Salze anorganischer oder organischer Säuren, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren,
wie der Salzsäure, ferner der Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Methamsulfosäure,
Oxyäthansu'lfonsäure, Toluolsulfosäure, Essigsäure oder Weinsäure. Die Benzolreste des
Carbazolrestes können teilweise oder vollständig hydriert und/oder unsubstituiert oder substituiert
sein, z. B. durch Alkyl-, wie Methyl- oder Äthyl-, verätherte oder veresterte Oxygruppen, wie Alkoxy-,
Aral'koxy- oder Acyloxy-, beispielsweise Methoxy-: Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, Benzyloxy-,
Acetoxy- oder Benzoyloxy-, ferner Amino- oder Nitrogruppen oder Halogenatome. Auch kann
der Imidazolinrest sowie die Alkvlenkette Substituenten. z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder
Propylreste, aufweisen.
Die neuen pharmakologisch untersuchten Verbindungen zeigen adrenaliinähnliche Wirkung. So
verursachen das 2-[i', 2', 3', ^-Tetrahydrocarbazo-IyI-(9')-methyl]
-imkLazolin, 2- [ß'-MethylcarbazolyJ-(9')-methylJ-imidazolin
und 2-[3'-Chlorcarbazolyl-(9')-methyl] -imidazolin und ihre Salze eine Blutdrucksteigerung
und eine periphere Gefäßverengerung, die wesentlich stärker ist als mit Adrenalin.
Sie können als Heilmittel Verwendung finden.
Die neuen Imidazoline werden erhalten, wenn
man Carbazolyl-(9)-alkancarbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen Säurederivate mit N-unsubstituierten
Alkylendiaminen, die an benachbarten Kohlenstoffatomen die Aminogruppen besitzen, oder
mit ihren reaktionsfähigen N-Derivaten umsetzt.
Als Derivate der Säuren können ζ. B. Imidoäther,
Imidhalogenide, Thioamide, Thioimidoäther, Amide, Ester, Halogenide, Amidine und Nitrile
verwendet werden. Statt die Säurederivate selbst als Ausgangsstoffe zu benutzen, kann das Verfahren
auch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, daß diese im Laufe der Umsetzung
entstehen. Setzt man die Nitrile direkt mit den Alkylendiaminen oder ihren Derivaten um, so wird
ίο die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von
Schwefelwasserstoff oder Schwefelwasserstoff bildenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, durchgeführt.
Die Umsetzung der Nitrile mit den Alkylendiaminen kann auch so erfolgen, daß man
die letzteren in Form ihrer Monosalze verwendet. Verfahrensgemäß zu verwendende reaktionsfähige
N-iDerivate der Alkylendiamine sind solche, die unter Bildung von N-unsubstituierten oder N-substituierten
Imidazoline« reagieren. Wird z. B. mit Äthylenharnstoff umgesetzt, so erhält man am Irnidazolinringstickstoff
nicht substituierte Verbindungen. Es kann aber auch das eine Stickstoffatom einen bei der Reaktion nicht abspaltbaren Substituenten,
z. B. einen Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-
»5 oder Propylrest aufweisen, wobei N-substituierte
Imidazoline erhalten werden.
Die Versuchsbedingungen können je nach den Ausgangsstoffen verschieden sein. So läßt sich die
Umsetzung in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln
Ικ'ΐ niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen
Drucken vornahmen. Ferner kann die eine Reaktionskomponente im Überschuß verwendet
werden. Das Verfahren läßt sich auch stufenweise durchführen, indem z. B. zuerst die Acylderivate
der Alkylendiamine gebildet und diese mit Wasser abspaltenden Mitteln, z. B. mit Calciumoxyd, erhitzt
werden.
Sofern die liei der vorliegendem Erfindung verwendeten
Ausgangsstoffe in der Literatur nicht 1>eschriel >en sind, lassen sie sich nach an sich bekannten
Methoden gewinnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher besehrieben, ohne damit ihren Umfang in
irgendeiner Weise zu beschränken. Dabei ist das Verhältnis zwischen Gewichtsteil und Volumteil
dasselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegelx?n.
Beispiel 1
2- [Carbazolyl-(9')-methyl |-imidazolin
2- [Carbazolyl-(9')-methyl |-imidazolin
CH2-C
CH,
NH-CH9
Eine warme Lösung von 45 Gewichtsteilen Carbazolvl-(9)-essigsäure,
16 Gewichtsteilen Äthylendiaminhydrat und 300 (rewichtsteilen Alkohol wird
unter Rühren mit einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure versetzt und langsam auf etwa 2300
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols rührt man 1J2 Stunde bei dieser Temperatur, gibt dann
28,4Gewichtsteile Phosphorpentoxyd zur Schmelze
und hält die Temperatur weitere I1Z2 Stunden l>ei
etwa 2300. Nach dem Erkalten wird die dunkle Masse pulverisiert und mit heißem Wasser erschöpfend
extrahiert. Aus der filtrierten wässerigen Lösung läßt sich das 2-|Carbazolyl-(c/)-methyl |-
imidazolin mit konzentrierter Natronlauge als weißes Kristallpulver ausfällen; es schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol Ihm 232 bis 2340. Es bildet ein Hydrochloric! vom F. = 270 bis 2720.
Be i s ρ i e 1 2
2-1 [', 2', 3', 4'-Tetrahydroearbazolyl-(o/)-methvl
I-imidazo! in
CH,-C
N CH9
NH-CH,
N'
CH,- -C
CH,
NH-CH2
25,73 Gewichtsteile 1. 2, 3, 4-Tetrahydrocarba-ζοΐνΐ-(ο,)
-essigester, 6,0 Gewichtsteile Äthylend'iamin und 50 Volumteile Alkohol werden unter
Rühren innerhalb 1 Stunde auf 220 bis 2300 erhitzt. Man rührt eine weitere Stunde bei dieser
Temperatur unter gleichzeitigem Zutropfen von 40 Gewichtsteilen Äthylendiamiti. Dann gibt man
14,2 Gewichtsteile Phosphorpentoxyd zur Reakt ion »masse und rührt noch 1 Stunde 1>ci 230". Nach
dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt, wie unter Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet. Das 2-fi', 2',
3', 4'-Tetrahydrocarbazolyl-((/)-methyl J-imidazolin
kristallisiert aus Essigester in farblosen Nadeln und schmilzt bei 180 bis [Si \ Der Zersetzungspunkt des Hydrochlorids liegt Ix-i 275 bis 277,5°.
B e ι s ρ 1 e 1 3
2-|Carbazolinyl-(o/)-methyl |-imidazolin
Eine Lösung von 20,7 Gewichtsteilen q-Cyanmethylcarbazolin
(Kp0., r39 bis 140'; erhalten
durch Umsetzung von Carbazolin mit Trioxymethyleii
und wässeriger Kaliumcyanidlösung in
Eisessig zwischen 5 und io° und 2ostündigem Nachrühren l>ei Raumtemperatur), 6,9 Gewichtsteilen Äthylendiamin und 60 Volumteilen Toluol
wird unter Durchleiten von Schwefelwasserstoff 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Ab-(lestiliieren
des Lösungsmittels, zuletzt unter vermindertem Druck, löst man den Rückstand in 125 Volumteilen Methylenchlorid. Die Lösung wird
unter Rühren in 200 Volumteilen 0,5 n-Salzsäure eingetragen und das Methylenchlorid abgetrennt.
Aus der wässerigen Lösung fällt man mit Natronlauge das 2-[Carbazo!inyl-(o')-methyl]-imidazolin
als weißes Kristallpulver (Ausbeute 55%). Es schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünntem
Alkohol bei 132 bis 1330. Der Schmelzpunkt des
Hydrochloride liegt nach zweimaligem Umkristai-Hsieren
aus Methanol-Äther bei 210 bis 211° (Zersetzung).
B e i s ρ i e 1 4
2-1 Carbazolvl-(9')-äthyl]-imidazolin
CH2-CH2-C
CH,
NH-CH,
Eine Lösung von 22 Gewichtsteilen o.-(/?-Cyanäthyl)-carbazol,
6,6 Gewichtsteilen Äthylendiamin und 150 Volumteilen Xylol wird nach Einleiten
von 1 Gewichtsteil Schwefelwasserstoff 4 Stunden im Bomlienrohr auf 110 bis 1200 erhitzt. Nach
dem Erkalten gießt man den zum Teil kristallisierten Röhreninhalt in 250 Volumteile 0,5 n-Salzsäure.
Nach dem Abtrennen des Xylols läßt sich' das 2-[Carbazolyl-(9')-äthyl]-imidazolin in der im
Beispiel 1 beschriebenen Weise mit 65°/oiger Auslaute
isolieren. Sein Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohöl-Äther bei 2530.
H e i s ρ i e 1 5
2-1 1', 2', 3', 4'-Tetrahydrocarbazolyl-(a')-äthvl
1-imidazolin
| V | -CHj- | C | N CH |
| CH2 | |||
| NH-CH | |||
Dieses Imidazolin wird aus 22,4 Gewichtsteilen i)-(/?-Cyanäthyl)-tetrahydrocarbazol nach der im
Beispiel 4 beschriebenen Methode dangestellt. Auslaute: 52,5°/o. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids
liegt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther bei 213 bis 2150.
Beispiel 6
2- f3'-Methylcarbazolyl-(9') -methyl] -imidazolin
2- f3'-Methylcarbazolyl-(9') -methyl] -imidazolin
/-CH3
N-
CH,
CH.
NH-CH,
22,0 Gewichtsteile ß-Methyl-g-cyanmethylcarbazol
vom F. 141 bis 1420 werden mit 6,6 Gewichtsteilen trockenem Äthylendiamin unter Durchleiten
eines Schwefelwasserstoffstromes bei einer Badtemperatur von ungefähr 1500 während 50 Minuten
am Rückfluß erhitzt. Das nach dem Erkalten kristallisierte Reaktionsprodukt wird in 150 Volumteilen
Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 350 Volumteilen 0,5 η-Salzsäure ausgezogen und
das Methylenchlorid abgetrennt. Beim Alkalischstellen des Salzsäureauszuges mit konzentriertem
Ammoniak fällt das 2-[3'-Methylcarbazolyl-(9')-methyl]-imidazolin als weißes Kristallpulver aus.
Ausbeute: 76%. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Alkohol und Essigester-Petroläther und
Sublimieren im Hochvakuum schmilzt es bei 171 bis 172,5°. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids
liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton-Äther bei 271 bis 3730.
Beispiel 7
2-13'-Methoxycarbazolyl-(9')-m«thyl] -imidazoHn
2-13'-Methoxycarbazolyl-(9')-m«thyl] -imidazoHn
— OCHa
CH.
CHo-C
NH-CH,
17,0 Gewichtsteile 3-Methoxy-9-cyanmethylcarbazol
vom F. 116 bis 1170 und 16,3 Gewichtsteile
2-Aminoäthylammonium-p-toluol-sulfonat wenden
bei einer Badtemperatur von 2200 1 Stunde lang
am Rückfluß erhitzt. Das kristallisierte Reaktionsprodukt wird in verdünntem Alkohol gelöst, die
Lösung mit 5 n-Natronilauge gegen Phenolphthalein alkalisch gestellt und das ausgeschiedene iKristallpulver
in Methylenchlorid gelöst. Nach dem Trocknen der Lösung über Pottasche und Verdampfen
des Methylenchlorids erhält man 17,85 Gewichtsteile (91,3% der Theorie) rohes 2-[3'-Meth- iao
oxycarbazolyl-(9')-methyl]-imidazolin, das nach dem Destillieren im Hochvakuum und Umkristallisieren
aus Alkohol bei 182 (bis 1830 schmilzt. Der
Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton-Äther bei
227 bis 2280.
Beispiel S
2-|3'-Äthoxycarbazolyl-(9')-methyl]-imidazolin
^-OCH,
CH9-C
N CH.,
NH-CH,
— 0 —
y-
-N-
CH,
CH2-C
NH-CH,
13,5 Gewichtsteile 3-Phenoxy-9-cyanmethylcarl >azol (F. 105 bis io6°) werden mit 10,5 Gewichtsteilen
2- Aminoäthylammonium-p-toluolsulfonat
während 50 Minuten auf 1700 erhitzt. Das rohe 2 - [3' - Phenoxycarbazolyl - (9') -methyl] -imidazolin
läßt sich nach der in Beispiel 7 beschriebenen Weise mit 77°/o Ausbeute isolieren. Es schmilzt nach
dem Destillieren im Hochvakuum und Umkristallisieren ausEssigester-Petrolätherbei I72,5bis 173,5°.
Nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther liegt der Schmelzpunkt seines Hydrochloride Ix1I 271
bis 272°.
2-13'-Chlorcarbazolyl-(9')-methyl] -imidazolin
| j | Cl | CH |
| I '-' ''Ν'' |
N- | |
| CH2-C | -CH | |
| NH- | ||
25,0 Gewichtsteile 3-Äthoxy-9-cyanmethylcaibazol
(F. 95 bis 97°) und 23,2 Gewichtsteile 2-Aminoäthylammonium-p-toluolsulfonat werden
am Rückfluß während 1 Stunde auf 180 bis 2000
erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 7 l>eschriebenen Weise aufgearbeitet. Das in
vorzüglicher Ausbeute (74%) entstandene 2-[3'-Äthoxycarbazolyl-(9')-methyl]-imidazolin
schmilzt nach dem Destillieren im Hochvakuum und Umkristallisieren
aus Essigester bei 164 bis 1650; sein
1 fydrochlorid besitzt nach dem Umfallen aus Aceton-Äther einen Schmelzpunkt von 242 bis
242.5°.
Beispiel 9
2-13'-Phenoxycarbazolyl-(9')"tnefhyl] -imidazolin
wichtsteile 2-Aminoäthylammonium-p-toluolsulfoj
nat werden 45 Minuten lang auf 180 bis 2000 erhitzt. Das nach der im Beispiel 7 beschriebenen
Weise mit einer Rohaus1>eute von 97% isolierte ; 2 - [3' - Chlorcarbazolyl - (9') - methyl] -imidazolin
j sc'hmilzt nach dem Umkristallisieren ausEssigester-Petrolät'her
und sublimieren im Hochvakuum bei 213 bis 2150. Sein Hydrochloric! schmilzt nach
j dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 263 bis 265°.
Zu den in den Beispielen 6 bis 10 als Ausgangsstoffe verwendeten in 3-Stellung substituierten
! y-Cyanmethylcarbazokn gelangt man auf folgendem
Wege:
Durch Kondensation von 2-Chlorcyclohexanoii
j mit in 4-Stellung substituierten Anilinen erhält
man die in 3-Stellung substituierten Tetrahydrocarbazole. Das 3-Phenoxytetrahydrocarbazol ist in
' der Literatur nicht l>eschriel>en; es siedet unter
■ einem Druck von 0,1 mm Quecksilber 1>ei 209 bis 2ioc und schmilzt bei 141 bis 1430.
Aus den Tetrahydrocarbazolen entstehen ■/.. B. durch Reduktion mit Zinn und konzentrierter Salzsäure
in alkoholischer Lösung die in 3-Stellung substituierten Carbazoline:
\ 3-Methylcarbazolin .. Sdp „_- ii4bisn5° 3-Methoxycarbazolin. Sdp04 I28bisi29° 3-Äthoxycarbazolin. . Sdp 0>1 Ä I32bisi34° 3-Phenoxycarbazolin. Sdp 0_2 I90bisi98° 3-Chlorcarbazolin .. Sdp o;iH 1340, F.62bis04°. Durch Umsetzung dieser Carbazoline mit Trioxymethylen und wässeriger Kaliumcyanidlösung in Eisessig zwischen 5 und io° und 2ostündigem Nachrühren Ixn Raumtemperatur lassen sich die substituierten 9-Cyanmethylcarbazoline herstellen:
\ 3-Methylcarbazolin .. Sdp „_- ii4bisn5° 3-Methoxycarbazolin. Sdp04 I28bisi29° 3-Äthoxycarbazolin. . Sdp 0>1 Ä I32bisi34° 3-Phenoxycarbazolin. Sdp 0_2 I90bisi98° 3-Chlorcarbazolin .. Sdp o;iH 1340, F.62bis04°. Durch Umsetzung dieser Carbazoline mit Trioxymethylen und wässeriger Kaliumcyanidlösung in Eisessig zwischen 5 und io° und 2ostündigem Nachrühren Ixn Raumtemperatur lassen sich die substituierten 9-Cyanmethylcarbazoline herstellen:
: .VMethyl-9-Cyan-
methylcarhazolin ... Sdp n;i2 157 bis 158°
3-Methoxy-9"Cyan-
methylcarbazolin F. 10" bis io8°
! 3-Äthoxy-9-cyan-
metihylcarbazolin F. 102,5 ^'s l°3,5°
3-Phenoxy-g-cyan-
methylcarbazolin F. 119,5 bis 120,5°
3"Chlor-9-cyan-
methylcarbazolin F. 81 bis 820.
Bei der Dehydrierung mit Chloranil in sieden- \ dem Xylol gehen die substituierten 9-Cyanmethylcarbazoline
in die entsprechenden in den genannten Beispielen verwendeten 9-Cyanmethylcarbazole
ül>er.
12,0 Gewichtsteile 3-Chlor-9-cyanmethylcarbazol vom Schmelzpunkt 150 bis 150,5° und τ2,0 Ge- !
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbazolyl-(9)-alkancarbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen Säurederivate mit X-unsubstituierten Alkylendiaminen, die an !benachbarten Kohlenstoffatomen die Aminogruppen besitzen, oder mit ihren reaktionsfähigen N-Derivaten, die unter Bildung von N-unsubstituierten oder X-substituierten Tmidazolinen reagieren, umsetzt.3420 2.
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1004617B (de) * | 1953-05-13 | 1957-03-21 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von 2-Arylindolen |
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- 1948-12-23 DE DEP26088A patent/DE833652C/de not_active Expired
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CH274615A (de) | 1951-04-15 |
| BE486478A (de) | |
| US2569415A (en) | 1951-09-25 |
| FR976484A (fr) | 1951-03-19 |
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