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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6-Amino-dihydro-l, 3-benzoxazin-2, 4-dions
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6-Amino-di- hydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dions der allgemeinen Formel I :
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worin jeder der Reste Rl und , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niedrige Alkylreste, eine veresterte Carboxylgruppe, einen substituierten oder unsubstituierten Carbamylrest, einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Acylrest, einen Rest der allgemeinen Formel :
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oder den Rest
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bedeutet, während R3 und R4 jeweils Wasserstoff, niedere Alkyl-oder Arylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom ein 5-oder 6-gliedriges Ringsystem, welches gegebenenfalls durch ein in p-Stellung befindliches Sauerstoff- oder ein gegebenenfalls alkyliertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, bilden und Rs Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest, Halogen oder eine Aminogruppe bedeutet, oder
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zu 6-Amino-dihydro-1, 3-benzoxazin-2,4-dion reduziert und hierauf gegebenenfalls den in 6-Stellung befindlichen Aminostickstoff mono-oder disubstituiert.
Das als Ausgangsmaterial benutzte 6-Nitro-dihydro-1, 3-benzoxazin-2,4-dion lässt sich ausserordentlich bequem und in reinem Zustande durchNitrierung von Dihydro-1,3-benzoxazin-2, 4-dionder Formel :
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herstellen.
Die Herstellung von 6-Nitro-dihydro-1, 3-benzoxazin-2,4-dion durch Cyclisierung gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 586064 besitzt den wichtigen Nachteil, dass man von 5-Nitrosalicylsäurederivaten ausgehen muss. Diese sind teuer, da sie durch Nitrieren von Salicylsäure hergestellt werden, wobei bekanntlich ein schwierig zu trennendes Gemisch von 3-und 5-Nitrosalicylsäure entsteht. Es versteht sich von selbst, dass die blosse, einfach durchzuführende Nitrierung von Dihydro-1,3-benzoxazin-2, 4-dion, dank welcher praktisch ausschliesslich in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit die 6-Nitroverbindung gebildet wird, wobei die Bildung der 8-nitroisomeren Verbindung unterbleibt, nicht nur sehr wirtschaftlich ist, sondern einen erheblichen Vorteil darstellt.
Die Nitrierung erfolgt vorzugsweise in einem Gemisch von konz. Salpetersäure und konz. Schwefelsäure bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur.
Die Reduktion der Nitroverbindung kann beispielsweise mit Schwefelwasserstoff oder Alkalisulfide in der Wärme, mit naszierendemWasserstoff, Zinkpulver, Natriumdithionit, Titantrichlorid oder elektrolytisch, vorzugsweise aber mit Zinn und Salzsäure erfolgen.
Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die primäre Aminogruppe durch Umsetzung mit einem aliphatischen oder aromatischen Isocyanat, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Aceton, vorzugsweise unter Erhitzen, in eine Alkyl- oder Arylharnstoffgruppe überführen.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die primäre Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Alkylcarbamidsäurechlorid, z. B. Methylcarbamidsäurechlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, und unter Erwärmen in eine Alkylharnstoffgruppe überführen.
Gemäss einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die primäre Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester, z. B. Chlorameisensäureäthylester, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, in eine Carbaminsäureestergruppe überführen.
Ferner kann man gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens die primäre Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Acylchlorid, z. B. Chloracetylchlorid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, und unter Erwärmen in eine Acylaminogruppe überführen.
Weiter kann man gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens die primäre Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Sulfochlorid, z. B. p-Toluolsulfochlorid,. vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, in eine entsprechend substituierte Sulfonylaminogruppe überführen.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann man die 6-Chloracetylaminogruppe durch Umsetzung mit einem Amin, z. B. einem Dialkylamin, einem heterocyclischen sekundären oder einem aromatischen Amin, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Benzol, und in der Siedehitze, in die entsprechend substituierte Aminoacetylaminogruppe überführen.
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Schliesslich kann man gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens die 6-Carbaminsäureestergruppe durch Umsetzung mit einem Aralkylamin, z. B. Benzylamin, in eine Aralkylharnstoffgruppe überführen.
Die nach dem Verfahren hergestellten Produkte zeigen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Einige Vertreter dieser Körperklasse bewirken bei überraschend geringer Toxizität (Toxizitätswerte in vivo von durchschnittlich 300 mg/kg) Analgesie, Muskelerschlaffung, Reflexhemmung und Temperaturherabsetzung. Sie sollen als Pharmazeutika oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Beispiel l : Herstellung der Verbindung der Formel
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In einen Vierhals-Sulfierkolben, der mit Thermometer, Rührer und Rückflusskühler versehen ist, gibt man 200 cm3 Wasser, 40 g 6-Nitro-dihydro-1, 3-benzoxazin-2. 4-dion und 45 g Zinnpulver, erwärmt unter Turbinieren auf 700C und fügt vorsichtig 200 cm3 konzentrierte Salzsäure zu. Durch Aussenkühlung sorgt man dafür, dass trotz der stark exothermen Reaktion die Innentemperatur 70 - 750C nicht überschreitet. Man turbiniert bei dieser Temperatur, bis alles Zinn in Lösung gegangen ist, was zirka 2 h beansprucht, kühlt dann auf 10 C, saugt ab, wäscht mit wenig verdünnter Salzsäure und eventuell auch mit Alkohol und Äther.
Das so erhaltene Pulver wird in 500 cm3 n-Salzsäure zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle kurz aufgekocht und heiss filtriert. Beim Erkalten kristallisiert das Chlorhydrat in farblosen Plättchen aus. Das Chlorhydrat färbt sich bei 265 C (unkorr.) braun und zersetzt sich oberhalb 2900C.
Zur Herstellung der freien Base suspendiert man das salzsaure Salz in Wasser, neutralisiert unter Rühren mit konz. Natronlauge auf PH 6 - 7, saugt ab und wäscht mit Wasser, Alkohol und Äther. Auf diese Weise erhält man ein hellgelbes Pulver, das sich zwischen 255 - 2740C (unkorr.) unter Dunkelfärbung zersetzt.
Beispiel 2 : Herstellung der Verbindung der Formel
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20, 0 g 6-Aminobenzoxazin-2, 4-dion, 20, 0 cms Isopropanol und 20, 0 crrf 85%ige Ameisensäure werden in einen Sulfierkolben eingetragen, worauf man bei Raumtemperatur 20,0 en einer 34, 4%igen Formaldehydlösung hinzutropfen lässt. Dann wird während 5 h auf einem siedenden Wasserbad gerührt, wobei CO -Entwicklung beobachtet wird. Nach dem Abkühlen wird das PH bei 100C mit NaOH konz. genau auf 7 eingestellt. Es wird abgenutscht, zuerst gründlich mit Wasser und dann mit Alkohol und Äther gut gewaschen. Auf diese Weise erhält man 25 g der Dimethyl-Verbindung der obigen Formel in Form eines gelben Pulvers, das einen Smp. von 2500C (unter Zersetzung) aufweist.
Das entsprechende Chlorhydrat, hergestellt durch Umlösen der Dimethyl-Verbindung in 2n-HCl, besitzt einen Schmelzpunkt von 238 bis 2400C (unter Zersetzung) und erleidet in Wasser sofort starke hydrolytische Spaltung.
Beispiel 3 : Herstellung der Verbindung der Formel
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gabe erwärmt man auf dem Wasserbad auf 40 - 500C und hält bei dieser Temperatur während 2 h, dann giesst man die warme Lösung auf zerstossenes Eis, saugt die abgeschiedene Kristallmasse ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuumtrockenschrank. Man erhält so ein rötliches Pulver vom Schmelzpunkt 216-218 C (unkorr.).
Man kristallisiert aus siedendem Alkohol unter Verwendung von Aktivkohle um und erhält farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 220 - 221,5 C(unkorr.).
Beispiel 4 : Herstellung der Verbindung der Formel
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8, 9 g 6-Aminobenzoxazin-2,4-dion (0,05 Mol) und 25,0 cm3 Pyridin (rein) werden im Sulfierkolben vorgelegt, und unter Kühlung in einem Eiswasserbad und Rühren werden 9,0 g Chlorameisensäurebutylester bei 20 - 250C zugetropft. Nachher wird auf dem Wasserbad während 2 h auf 800C erhitzt. Die anfänglich rötliche Farbe schlägtdabei nach gelb um. Nach Abkühlen auf 100C giesst man auf zirka 150 crn Eis-Wasser, wobei das Produkt zuerst ölig ausfällt, dann aber nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Es wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus 100 cm3 Methylalkohol erhält man farblose Nadeln ; Smp. 165 C.
Beispiel 5 : Herstellung der Verbindung der Formel
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8,9 g 6-Aminobenzoxazin-2,4-dion (0,05 Mol) und 25,0 crrf Pyridin (rein) werden im Sulfierkolben vorgelegt und unter Kühlung in einem Eiswasserbad und Rühren werden 9,0 g Chlorameisensäureisobutylester bei 20 - 250C zugetropft. Nachher wird auf dem Wasserbad während 2 h auf 800C erhitzt. Die anfänglich rötliche Farbe schlägt dabei nach gelb um. Nach Abkühlung auf 100C giesst man auf zirka 150 cm3 Eis-Wasser, wobei das Produkt zuerst ölig ausfällt, dann aber nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Es wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Durch Umkristallisieren aus 100 cm Methylalkohol erhält man farblose Nadeln, Smp. 2000C.
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Beispiel 6 : Herstellung der Verbindung der Formel
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11 g Chlorameisensäurephenylester werden bei 20 - 300C unter Kühlung und gutem Rühren in eine Mischung von 8,9 g 6-Aminobenzoxazin-2, 4-dion (0,05 Mol) und 25 cm3 Pyridin (rein) zutropfen gelassen. Es entsteht ein anfänglich dichter Brei mit stark roter Färbung. Nach 2 1/2 stündigem Erhitzen auf dem siedenden Wasserbad verschwindet die rote Farbe langsam und es entsteht eine gelbe Suspension. Es wird auf 100C abgekühlt und auf 200 cm Eis-Wasser gegossen, wobei das Produkt sofort kristallin ausfällt. Die Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Durch Kristallisation aus Dioxan 1 : 15 bei Zugabe von wenig Wasser bis zur Trübung erhält man farblose Nadeln vom Smp. 217-218 C.
Beispiel 7 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Zu 8,9 g 6-Aminobenzoxazin-2, 4-dion (0,05 Mol) und 25,0 cm'Pyridin (rein), die in einen Sul-
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fällt ölig aus und wird auch bei längerem Stehen nicht kristallin. Man gibt deshalb etwas 2n-HCI zu, erhitzt kurz auf dem Dampfbad und kühlt wieder ab, wobei die Substanz kristallin erhalten wird. Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 204-210 C.
Beispiel 8 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Zu 8, 9 g 6-Aminobenzoxazih-2,4-dion (0,05 Mol) und 25,0 err reine Pyridin werden bei 20 - 300C 9,0 g Chlorameisensäureallylester unter gutem Rührenzugetropft undwährend 2 h auf 800C auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt und auf zirka 200 cm3 Eis-Wasser gegossen. Die Substanz fällt zuerst ölig aus, erstarrt jedoch bald kristallin. Man nutscht ab und wäscht mit Wasser. Aus Alkohol umkristallisiert schmilzt die Substanz bei 1920C.
Beispiel 9 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Verfahren a) EineMischung aus 1, 7 g 6-Amino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion, 1, 0 g N-Methyl- - carbamidsäurechlorid, l, l g Triäthylamin und 50 cm3 Benzol wird in einem Rundkolben während 12 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man die Kristallmasse ab, wäscht mit warmer, verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und Alkohol. Zur Reinigung löst man in wenig heissem Dimethylformamid und fügt zum warmen Filtrat einige Tropfen Wasser zu bit sur beginnenden Kristallisation. Man erhält fast farblose Nadeln, die bei 2900C (unkorr. ) sintern und sich oberhalb 3000C zersetzen.
Verfahren b) In einem 4-Hals-Sulfierkolben, versehen mit Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Rührer, gibt man zu einer Suspension aus 3,5 g 6-Amino-dihydro-1, 3-benzoxazin-2,4-dion in 50 cms Benzol bei Zimmertemperatur und unter Rühren 2,5 g Methylisocyanat tropfenweise zu, dann erwärmt man zum Sieden und kocht unter Rückfluss während 5 h, kühlt dann auf 200C ab, saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab und wäscht, um unverbrauchtes Amin zu entfernen, mit 100 cm3 warmer, verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser, Alkohol und Äther. Zur Reinigung löst man in 30 cm Dimethylformamid, filtriert und fügt zum warmen Filtrat 15 cm3 Wasser zu. Man erhält so farblose Nadeln, die bei 2900C sintern und sich oberhalb 3000C zersetzen.
Beispiel 10 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Man suspendiert in einem 4-Hals-Sulfierkolben, versehen mit Thermometer, Tropftrichter, Rück- flusskühler und Rührer, 3,5 g 6-Amino-dihydro-1, 3-benzoxazin-2,4-dion in 50 cm Benzol und tropft dann unter Turbinieren 4 g Äthylisocyanat zu, erwärmt während 2 1/2 h auf 50 - 600C unter stetem Rühren und erhitzt anschliessend während 2 h zum Sieden. Man kühlt dann ab, saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab und kristallisiert aus Eisessig um. Man erhält auf diese Weise feine farblose Nadeln, die sich bei 3200C (unkorr.) zersetzen.
Beispiel 11 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Man suspendiert in einem 3-Hals-Sulfierkolben, der mit Tropftrichter, Rückflusskühler und Rührer versehen ist, 20 g 6-Amino-dihydro-l, 3-benzoxazin-2, 4-dion in 200 cm3 Toluol, tropft unter stetem Turbinieren 15 cm n-Butylisocyanat zu und erhitzt während 15 h unter Rückfluss zum Sieden, kühlt dann ab und saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab. Zur Entfernung von nicht umgesetztem Amin behandelt man die Masse mit warmer, verdünnter Salzsäure und wäscht mit Wasser, Alkohol und Äther. Man erhält 25 g schwach gelbliche Kristalle. Zur Reinigung löst man in der 10fachen Menge heissem Dimethylformamid, filtriert und fügt zum warmen Filtrat 10% Wasser zu.
Man erhält schwach lachsfarbene Kristalle, die sich bei 310-3200C (unkorr.) zersetzen.
Beispiel 12 : Herstellung der Verbindung der Formel
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5 g 6-Amino-dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dion werden in 80 cm3 Aceton suspendiert und bei Raumtemperatur unter Turbinieren 4,5 g Phenylisocyanat, gelöst in 20 cm3 Aceton, zugetropft. Es tritt eine gelinde Erwärmung ein, und nach Zugabe der Hälfte des Isocyanats beginnt das Reaktionsprodukt auszufallen. Man hält die Temperatur während 4 h unter stetem Rühren auf 40-50 C, kühlt dann ab und saugt die Kristallmasse ab. Man wäscht mit wenig verdünnter Salzsäure, Wasser, Alkohol und Äther und erhält 7,5 g eines grauen'Pulvers, das, aus Pyridin unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert, in
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während 6 h auf 1500C erhitzt. Es entsteht dabei eine gelbliche Masse von honigartiger Konsistenz.
Diese wird unter Erwärmen auf dem Wasserbad mit Dioxan versetzt, wobei sie kristallin wird. Man kühlt ab und saugt die Kristallmasse ab. Zur Entfernung unveränderter Ausgangsprodukte wird mit Dioxan ausgekocht, der Rückstand in Dimethylformamid heiss gelöst und Wasser zugefügt bis zur bleibenden Trübung.
Man erhält so farblose Nadeln, die bei 2370C sintern und sich bei 265 - 287 C zersetzen. Nach wiederholter Umkristallisation liegt der Zersetzungspunkt bei 288 - 2900C (unkorr. ).
Als Nebenprodukt tritt bei dieser Reaktion 1,3-Dibenzylharnstoff auf.
Beispiel 14 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Eine Mischung von 3, 5 g 6-Aminobenzoxazin-2, 4-dion, 2,5 gDimethylharnstoffchlorid, 2, 0g Triäthylamin und 50, 0 cm Toluol (trocken) wird im Rundkolben während 20 h unter Rückfluss gekocht.
Der entstandene Kristallbrei wird nach Kühlen auf 100C abgenutscht. Um nicht umgesetztes Amin zu entfernen, kocht man mit 2n-HCl kurz auf und saugt wieder ab. Man erhält 3, 2 g = 64, 5% des Benzoxazin-2,4-dion-6-dimethylharnstoffes der obigen Formel, welcher bei 2600C braun wird und sich bei 309 - 3200C zersetzt.
Durch Behandeln in einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser kristallisiert das Produkt aus ; Zersetzungspunkt 315-324 C.
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Beispiel 15 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Man suspendiert unter Rühren 10,5 g 6-Amino-dihydro-1, 3-benzoxazin-2,4-dion in 100 cm Aceton und tropft 5 cm Acetylchlorid (20% Überschuss) dazu. Darauf erwärmt man während 3 h unter Rückfluss auf 50-60 C, lässt erkalten und nutscht ab. Man erhält 11,8 g 6-Acetylamino-dihydro-1, 3-benzoxazin- - 2, 4-dion, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird.
Die Substanz schmilzt bis 3000C nicht.
Analyse : Berechnet für CHOJN : N 12, 72% Gefunden : N 12, 71% Beispiel 16 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Man suspendiert unter Turbinieren 10,5 g 6-Amino-dihydro-l, 3-benzoxazin-2, 4-dion in 100 cm3 Aceton und tropft bei Raumtemperatur 6 cm3 Chloracetylchlorid zu. Es tritt dabei eine Aufhellung der Farbe der Lösung ein. Man erwärmt während 1 1/2 h unter Rückfluss zum Sieden, kühlt dann ab, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit wenig verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser, Alkohol und Äther. Man erhält so 14,6 g eines grauen Pulvers, das sich bei 2500C zersetzt.
Zur Reinigung löst man in heissem Dimethylformamid, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und versetzt das warme Filtrat mit so viel Wasser, bis eine bleibende Trübung entsteht, dann kühlt man ab. Man erhält so Blättchen mit schwach rötlichem Stich, die sich bei 265 - 2700C (unkorr. ) zersetzen.
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17 : Herstellung der Verbindung der Formel- Z, 4-dion, 3 g Dimethylamin in 33loiger wässeriger Lösung, 2,5 g Triäthylamin und 100 cm ? Äthanol während 5 h unter Rückfluss; dann engt man im Vakuum ein, saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab, verrührt sie mit 100 cms Wasser und saugt wieder ab. Man erhält so farblose Kristalle, die bei 248-2500C (unkorr. ) schmelzen.
Chlorhydrat : Man löst die Base in heisser, verdünnter Salzsäure, behandelt die heisse Lösung mit Aktivkohle und filtriert. Man erhält farblose Nadeln, die, aus Methanol umkristallisiert, bei 2160C (unkorr.) sintern und sich bei 230 - 2400C zersetzen.
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Beispiel 18 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Ein Gemisch von 2, 5 g Benzoxazin-2,4-dion-6-aminoacetylchlorid, 1,5 g Diäthylamin (rein) und 15,0 cm ? Alkohol (abs.) wird während 5 h am Rückflusskühler gekocht. Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in 25 cm3 2n-HGl aufgenommen und unter Kühlung mit Na2CO3 neutralisiert. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äther in 3-4 Portionen, trocknet die Ätherlösung mit Na. S04 und dampft den Rückstand auf 1/2 Vol. ein.
Man erhält so 1, 3 g farblose Nadeln vom Smp. 217-218 C.
Das Produkt kristallisiert aus Methanol ; Smp. 218 C.
Das entsprechende HCl-Salz wird durch Lösen in heisser 2n-Salzsäure und Abkühlen hergestellt, wobei man farblose Nadeln vom Smp. 260 - 2620C (unter Zersetzung) erhält.
Beispiel 19: Herstellung der Verbindung der Formel
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Ein Gemisch von 5,0 g Benzoxazin-2, 4-dion-6-aminoacetylchlorid, 3, 0 g Methylamin (400/0ige wässerige Lösung) und 50,0 cm3 Alkohol (abs.) wird während 2 h am Rückflusskühler gekocht. Dann wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 2n-HCl heiss gelöst, mit Kohle filtriert und abgekühlt. Man erhält auf diese Weise das Chlorhydrat vom Smp. 170-172 C. Man kristallisiert aus Alkohol und erhält das Produkt obiger Formel vom Smp. 195-198 C.
Beispiel 20 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Man kocht unter Turbinieren während 3 h ein Gemisch aus 2, 5 g 6-Chloracetylamino-dihydro-1, 3- -benzoxazin-2,4-dion, 2,0 g Piperidin, 2,0 g Triäthylamin und 20 cm ? Äthanol unter Rückfluss ; dann lässt man erkalten, saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab, wäscht mit wenig Wasser, Alkohol und Äther und erhält so 1,6 g Rohprodukt in Form von farblosen Kristallen, die bei 265-2670C (unkorr.) schmelzen. Durch Umkristallisation aus Dioxan ändert sich der Schmelzpunkt nicht.
Chlorhydrat : Man löst die Base in der berechneten Menge heisser, verdünnter Salzsäure, behandelt mit Tierkohle und filtriert. Man erhält auf diese Weise farblose Nadeln, die, aus Alkohol umkristallisiert, bei 286 - 287 C (unkorr. ) schmelzen.
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Beispiel 21 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Eine Mischung aus 10 g 6-Chloracetyl-aminodihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dion, 8, 5 g Morpholin und 100 crn Äthanol wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei sehr bald Lösung eintritt. Nach ungefähr 1 h Kochen beginnt das Reaktionsprodukt sich auszuscheiden. Nach weiteren 5 h Kochen kühlt man ab, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser, Alkohol und Äther. Man erhält so 7,2 g schwach gelblich gefärbte Plättchen, die bei 2560C (unkorr. ) schmelzen.
Durch Einengen der Mutterlauge gewinnt man weitere 2 g der Base.
Chlorhydrat : Man löst die Base heiss in verdünnter Salzsäure, behandelt die heisse salzsaure Lösung mit Tierkohle und filtriert. Beim Erkalten scheiden sich farblose Nadeln aus, die sich aus digem Alkohol umkristallisiert, bei 2750C (unkorr. ) zersetzen. Sie erhalten 3 Mol Kristallwasser.
Beispiel 22 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Man tropft unter Rühren 0,08 Mol = 12, 0 g N-Methylpiperazin zu 0,04 Mol = 10,0 g 6-Chloracetyl- amino-1, 3-dihydrobenzoxazin-2,4-dion in 100 cm Alkohol und erhitzt zum Sieden, bis sich alles gelöst hat. Aus der Lösung fällt nach zirka 1 h das Produkt aus. Man kühlt ab, nutscht ab und wäscht mit Alkohol.
Nach Kristallisation aus Dimethylformamid schmilzt das 6-N-Methylpiperazino-acetylamino-l, 3- - dihydrobenzoxazin-2, 4-dion bei 253-2540C. Das Chlorhydrat schmilzt bei 258-2600C.
Beispiel 23 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Ein Gemisch aus 2,5 g 6-Chloracetylamino-dihydro-1, 3-benzoxazin-2, 4-dion, 2 g Pyrrolidon und 25 cms Äthanol wird unter Rückfluss während 5 h gekocht, dann der Alkohol im Vakuum entfernt und der Rückstand in der berechneten Menge verdünnter Salzsäure in der Wärme gelöst. Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats scheidet sich das salzsaure Salz in farblosen Nadeln aus, die, aus Alkohol umkristallisiert, bei 2570C sintern und sich bei 270 - 2730C (unkorr.) zersetzen.
Das Chlorhydrat ist hygroskopisch.
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Beispiel 24 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Ein Gemisch aus 10 g 6-Chloracetylamino-dihydro-1, 3-benzoxazin-2,4-dion, 7,6 g Anilin, 2, 6 g Triäthylamin und 100 cm3 Äthanol wird unter Turbinieren während 20 h unter Rückfluss gekocht ; dann engt man im Vakuum ein, saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab, verrührt sie in 100 cm3 Wasser, erhitzt die Suspension kurz auf dem Wasserbad und saugt ab. Man erhält einen hellbraunen, kristallinen Rückstand, der bei 220 - 225 C schmilzt.
Man löst in heissem Dioxan, behandelt die heisse Lösung mit Aktivkohle und filtriert, fügt dem warmen Filtrat Wasser bis zur bleibenden Trübung zu und erhält so feine, fast farblose Nadeln, die bei 225 - 226, 50C (unkorr.) schmelzen.
Beispiel 25 : Herstellung der Verbindung der Formel
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Zu einer Suspension von 3,5 g 6-Amino-dihydro-1, 3-benzoxazin-2,4-dion in 15 cm3 Pyridin abs. gibt man 5,0 g p-Toluolsulfochlorid, wobei eine ziemlich starke exothermische Reaktion eintritt. Es entsteht eine braun-gelbe Lösung, die nach dem Abklingen der Reaktion während 5 min zum Sieden erhitzt wird. Man kühlt dann auf 100C ab und giesst auf 30 cm3 Eiswasser, wobei. sich eine teils kristalline, teils ölige Masse abscheidet. Man dekantiert die überstehende Lösung ab und versetzt den Rückstand mit 100 cm3 Wasser, wobei die ölige Substanz erstarrt.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser. kristallisiert aus Essigsäure unter Verwendung von Aktivkohle um und erhält 4 g Reinprodukt, entsprechend 79, 5% der Theorie, in farblosen Plättchen, die bei 258-261 C (unkorr.) unter Zersetzung schmelzen.
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steigt während dieser Zugabe von 250C auf 420C und die Flüssigkeit nimmt eine orange Farbe an. Dieses Gemisch wird während 1/2 h zum Sieden erhitzt. Die Farbe wechselt auf gelb, dann auf bräunlich und schliesslich geht alles in Lösung.
Das Reaktionsprodukt wird abkühlen gelassen, auf 300 cor Eiswasser gegossen und abfiltriert. Es lässt sich aus Wasser und Äthanol umkristallisieren. Smp. 2360C.
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Beispiel 27 : Herstellung der Verbindung der Formel
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8,9 g (1/20 Mol) 6-Aminobenzoxazin-2,4-dion werden in 100 cm3 Dimethylformamid aufgeschlämmt. Dieses Gemisch wird unter Rühren rasch zum Sieden erhitzt und dann auf 200C abgekühlt, wodurch das Aminobenzoxazin in feinster Verteilung erhalten wird.
Hierauf werden 6,5 g (1/20 Mol) 4-Pyridinaldehyd unter Rühren zugetropft und während 1 h auf dem Wasserbade auf 700C erhitzt. Beim Abkühlen fällt ein gelbes Pulver aus. Nach dem Abfiltrieren wird aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält ein hell-gelbes Produkt vom Smp. 2980C.
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