AT236938B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen BenzimidazolderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten
Die als Wurmkrankheit oder Helminthiase bekannte Infektion besteht in dem Befall des Tierkörpers, u. zw. insbesondere des Magen-Darmtraktus, durch verschiedene Arten von Parasitenwürmern. Die bisher zu ihrer Behandlung und zur Vorbeugung zur Verfügung stehenden Methoden waren nicht völlig zufriedenstellen.
Es wurde gefunden, dass Benzimidazole, die in der 2-Stellung des Benzimidazolringkemes durch einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5-gliedrigen heterocyclischen Rest substituiert sind, einen bemer- kenswerten Grad an wurmabtreibender Wirksamkeit besitzen, frei von vielen der nachteiligen Merkmale der bekannten Wurmmittel sind und sich daher besonders zur Behandlung der Wurmkrankheit und/bzw. oder zur Vorbeugung gegen dieselbe eignen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
EMI1.2
tionssalze dieser Benzimidazole.
Der 5-gliedrige heterocyclische Ring (R in der obigen Formel), der durch eines seiner Kohlenstoffatome an den Benzimidazolkern gebunden ist, kann ein Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest sein. Wenn Rein Thiazolyl- oder Isothiazolylrest ist, so kann er durch jedes beliebige der drei Kohlenstoffatome seines heterocyclischen Ringes an den Benzimidazolkern gebunden sein, wie es in den nachstehenden Formeln durch die gestrichelten Linien angedeutet ist :
EMI1.3
Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom im Ring enthält, kann dieser Rest durch eines der beiden Kohlenstoffatome in einem 1, 2, 3-Thiadiazol oder einem 1, 2,4- - Thiadiazol an den Benzimidazolkern gebunden sein :
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EMI2.1
Bei den symmetrischen Thiadiazolen, nämlich dem 1, 2,5-Thiadiazol oder dem 1, 3,4-Thiadiazol, gibt es nur eine Bindungsstelle :
EMI2.2
EMI2.3
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EMI3.1
EMI3.2
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel 1 : 2- (2'-Thiazolyl)-benzimidazol
Ein Gemisch von 13,6 g (0, 11 Mol) Thiazol-2"-carboxamid, 11,5 g (0, 11 Mol) o-Phenylendiamin und 272 g Polyphosphorsäure wird 3 1/2 h unter Rühren auf 2500C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und unter Rühren in einen Überschuss von Eiswasser gegossen. Nach dem Abfiltrieren einer geringen Menge von schwarzen unlöslichen Stoffen wird die rote Lösung mit Entfärbungskohle behandelt.
Die Kohle wird abfiltriert und das Filtrat mit roziger Natronlauge versetzt, bis es Phenolphthaleinpapier gerade rosa färbt. Der hiebei entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird in der Mindestmenge an siedendem Äthanol gelöst, die Lösung mit Entfärbungskohle behandelt und die Entfärbungskohle abfiltriert. Das siedende Filtrat wird mit Wasser versetzt, bis das Gesamtvolumen etwa 250 cm3 beträgt. Das 2- (2'-Thiazolyl) -benzimidazol kristallisiert sofort aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem 30Ti) igem Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet ; Fp = 245-2460C. Durch Einengen des Filtrats auf ein. kleines Volumen und Kühlen gewinnt man eine zweite Ausbeute ; Fp = 245 C.
EMI4.1
Rühren auf 240uC erhitzt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten.
Die heisse Lösung wird auf etwa 200 g Eis gegossen. Hiebei scheidet sich eine sahnenbonbonartige Masse ab, die beim Rühren in Lösung geht.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit 300/piger Natronlauge neutralisiert. Bei einem pH-Wert von etwa 6 fällt 2- (4' -ThiazQlyl) -benzimidazol aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp = 296-2980C.
Dieses Produkt wird mit siedendem Äthanol extrahiert. Der Extrakt wird mit etwas Benzol versetzt und die Lösung zum Sieden erhitzt, um Spuren von Wasser zu entfernen. Beim Einengen der Lösung auf ein kleines Volumen und Abkühlen kristallisiert 2- (4' -Thiazolyl) -benzimidazol aus. Fp = 301-302 C.
Beispiel 3 : 2- [4'- (l\2', 3'-Thiadiazolyl)]-benzimldazol
6,0 g 4-Carbäthoxy-1, 2, 3-thiadiazol und 8,0 g o-Phenylendiamin werden unter Stickstoff zu 120 g auf etwa 800C vorerhitzter Polyphosphorsäure zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 1250C erhitzt man 1 h lang auf 225 ? C. Die braune Lösung wird auf etwa 1000C gekühlt und unter Rühren in dünnem Strahl in 200 cm3 kaltes Wasser gegossen. Der dunkelgrün amorphe feste Stoff wird abfiltriert und das Filtrat mit Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert. Der hiebei ausfallende kristalline feste Körper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch Extrahieren des festen Stoffes mit mehreren Anteilen von je 200 cm3 Aceton, Behandeln der Lösung mit Adsorptionskohle, Filtrieren
EMI4.2
500 cm ? kaltes Wasser gegossen. Die klebrigen Fäden verwandeln sich langsam in einen braunen festen Stoff. Die Suspension wird auf einen pH-Wert von etwa 7 neutralisiert, um den Rest des Produktes auszufällen. Der feste Stoff wird mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um die neutrale Reaktion sicherzustellen, und dann an der Luft getrocknet. Das 2-[3'- (l', 2', 5'-Thiadiazolyl) ]-benz- imidazol wird aus Äthylacetat unter Behandlung der Lösung mit Entfärbungskohle umkristallisiert ; Fp = 268 bis 270 C ; sublimiert oberhalb 2400C. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat steigt der Schmelzpunkt auf 272-274 C.
Beispiel5 :2-(4'-Methyl-2'-thiazolyl)-benzimidazol
17 g 2-Carbäthoxy-4-methylthiazol werden unter Rühren zu 11 g o-Phenylendiamin in 125 g Polyphosphorsäure zugesetzt. Das zähflüssige Gemisch wird langsam unter Rühren auf etwa 1250C erhitzt und bei dieser Temperatur noch 1 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe lässt man hiebei durch einen Luftkühler entweichen. Dann wird 3 h auf 1750C erhitzt, hierauf das Reaktionsgemisch gekühlt und in überschüssiges Eiswasser gegossen. Das 2-(4'-Methyl-2'-thiazolyl)-benzimidazol wird nach dem Gewinnungsverfahren des Beispieles l gewonnen.
Durch Behandeln der Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff nach dem Verfahren des Beispieles 6 erhält man das Hydrochlorid.
EMI4.3
A. 5 g 2- (2'-Thiazolyl)-benzimidazol werden unter Rühren zu 100 cd von mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol zugesetzt. Nach weiterem Zusatz von 125 cnt* Äthanol entsteht eine
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dunkelbraune Lösung. Die Lösung wird mit 5 g Aktivkohle behandelt und die Kohle abfiltriert. Das klare Filtrat wird mit dem dreifachen Volumen Äthyläther verdünnt und das so erhaltene Gemisch gekühlt.
Nach kurzer Zeit erscheinen Kristalle von 22'-Thiazolyl)-benzimidazol-monohydrochlorid, Fp = 246 C.
B. 5 g 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol werden bei Raumtemperatur zu 100 cm3 von mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem absoltutem Äthanol zugesetzt. Nach weiterem Zusatz von 150 cm3 Äthanol und Erwärmen des Gemisches erhält man eine klare Lösung. Diese warme Lösung wird mit 3 g Aktivkohle behandelt und die Aktivkohle abfiltriert. Dann wird die Lösung mit trockenem Äthyläther auf 11 ver-
EMI5.1
chlorid aus. Das Produkt sublimiert bei etwa 2650C.
C. 50 mg 2- (Thiazolyl) -benzimidazol in 5 cm3 Äthanol werden mit 3 Tropfen 500/piger Schwefel- säure versetzt. Nachdem Verdünnen des Gemisches mit Äther bis zur beginnenden Trübung und dem Kühlen erhält man das farblose Sulfat von 2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol ; Fp = 262-266 C.
Beispiel7 :2-(5'-Thiazolyl)-benzimidazol
13,2 g Thiazol-5-carboxamid, 11,5 g o-Phenylendiamin und 272 g Polyphosphorsäure werden gemäss Beispiel 1 miteinander umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert praktisch reines 2- (5'-Thiazolyl) -benzimidazol ; Fp = 294-295 C.
Beispiel8 :2-(4'-Isothiazolyl)-benzimidazol
15 g 4-Carbäthoxyisothiazol werden bei Raumtemperatur zu 11 g o-Phenylendiamin in 150 g Polyphosphorsäure zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und 2 h auf 1250C erhitzt. Dann erhitzt man weitere 2 h auf 1750C. Hierauf wird das Gemisch in 11 Eiswasser eingegossen und mit Natronlauge auf einen PHWert von etwa 6 neutralisiert, worauf 2- (4'-Isothiazolyl) -benzimidazol ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert und mit heissem Aceton extrahiert. Die Acetonextrakte werden mit Entfärbungskohle behandelt, und aus dem Filtrat wird nach Entfernung der Kohle und dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne das gewünschte Produkt gewonnen.
Beispiel9 :2-(3'-Methyl-5'-isothiazolyl)-benzimidazol
32 g 3-Methyl-5-carbomethoxyisothiazol werden gemäss Beispiel 8 mit 22 g o-Phenylendiamin in
EMI5.2
bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in Eiswasser abgeschreckt und das feste Nitroanilid abfiltriert und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Der feste Körper wird in 150 cm3 Eisessig suspendiert und die Suspension mit 80 cm ? 6n-Salzsäure versetzt. Zu dem essigsauren Gemisch setzt man 60 g Zinkstaub in kleinen Anteilen zu. Sobald nach dem Zinkstaubzusatz die Reaktion (nach dem Augenschein beurteilt) im wesentlichen beendet ist, wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd neutralisiert, um das 2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol auszu- fällen. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt.
Das als Ausgangsstoff verwendete Säurechlorid wird durch Umsetzung von 4-Carboxythiazol mit Thionylchlorid auf an sich bekannte Weise gewonnen.
Nach der im vorhergehenden Absatz beschriebenen Arbeitsweise wird 2- (4' -Thiazolyl) -5-trifluor- methylbenzimidazol unter Verwendung von 20,5 g 3-Nitro-4-Aminobenzotrifluorid als Ausgangsstoff an Stelle des o-Nitroanilins hergestellt.
Claims (1)
- PATENT ANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten der allgemeinen Formel I : EMI5.3 worin R einen Stickstoff und Schwefel enthaltenden 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, Rl ein Wasser- <Desc/Clms Page number 6> stoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und R und R3 Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder Halogenalkylgruppen bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI6.1 worin R die obige Bedeutung hat und B einen Carboxy-, Carboalkoxy-, Carboxamido-, Acylhalogenidoder Nitrilrest bedeuten, mit einer Verbindung der Formel II :EMI6.2 in der Y die Bedeutung einer Nitro-, Amino-oder-NHR'-Gruppehat, wobei R'ein niederer Alkyloder Alkenylrest ist, und R2 sowie R3 die obige Bedeutung haben, umsetzt, worauf man für den Fall, dass Y eine Nitrogruppe ist, das Zwischenprodukt zu dem Benzimidazol reduziert, und gegebenenfalls das Benzimidazol durch Behandlung mit Säure in ein Säureadditionssalz überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US236938XA | 1960-01-18 | 1960-01-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT236938B true AT236938B (de) | 1964-11-25 |
Family
ID=21816664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT949060A AT236938B (de) | 1960-01-18 | 1960-12-19 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT236938B (de) |
-
1960
- 1960-12-19 AT AT949060A patent/AT236938B/de active
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