AT236958B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidinderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 5 -Phenyl-2 -hydroxy- 6 -amino- pyrimidinderivaten
EMI1.1
dinderivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.2
worin der Substituent R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche bedeutsame Wirksamkeit gegen einige Vitusarten, z. B. bei experimenteller Influenzapneumonie der Maus, verursacht durch den Virusstamm APR 8, zeigen. Die Toxizität dieser neuen Verbindungen ist verhältnismässig niedrig (LDso beträgt 3, 5 g/kg. Maus). Sie besitzen hohe therapeutische Wirksamkeit bereits in Gaben von 100 bis 200 mg/kg.
Erfindungsgemäss lassen sich die neuen 5-Phenyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidinderivate herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
EMI1.4
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
Gruppe überführt und schliesslich die Ac-Gruppe durch Hydrolyse abspaltet :
Dieses Verfahren kann man noch so abändern, indem man von einem nicht substituierten Phenylderivat des Acrylonitrils der allgemeinen Formel Ha :
EMI2.3
ausgehend, dieses mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa :
EMI2.4
kondensiert, worin die Substituenten R und X die obige Bedeutung haben, worauf man die eventuell anwesende-SH-Gruppe in die OH-Gruppe. überführt, die gewonnene Verbindung der allgemeinen Formel IVb :
EMI2.5
zu 5- (4-Nitrophenyl) -2-hydroxy-6-amino-pyrimidin der allgemeinen Formel V :
EMI2.6
nitriert und schliesslich die Nitrogruppe in üblicher Weise zur Aminogruppe reduziert.
<Desc/Clms Page number 3>
Die als Ausgangsmaterial dienende Verbindung der allgemeinen Formel II oder Ha kann man durch Claisen-Kondensation von Benzylcyanid bzw. p-Acylaminobenzylcyanid, mit Estern niederer Fettsäuren (Ameisen- bis Valeriansäure) und durch Alkylierung des entstandenen oc-Acylbenzylcyanids bzw. Cl-Acyl- -p-acylaminobenzylcyanids gewinnen. Dieses Zwischenprodukt kondensiert man weiter mit Carbamid oder Thiocarbamid (der allgemeinen Formel III) unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder IVa, welche man, falls sie mit der-NH. Ac-Gruppe substituiert ist, durch saure oder alkalische Hydrolyse zu 5- (4-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-amino-pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel I desacyliert.
Falls in der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder IVa der Substituent ein Schwefelatom bzw. eine Mercaptogruppe bedeutet, überführt man dieselbe in eine Hydroxylgruppe durch Oxydation mit Wasserstoffperoxyd oder durch Einwirkung von Essigsäure.
Falls man von einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb ausgeht, kann man die Nitrierung mit üblichen Mitteln, z. B. mit einem Schwefelsäure-Salpetersäure-Gemisch, mit einem SchwefelsäureAlkalimetallnitrat-Gemisch u. ähnl. durchführen. Die Isolierung der Nitroderivate der allgemeinen Formel V ist verhältnismässig sehr einfach, im wesentlichen wird die Reaktionsmischung auf Eis aufgegossen und das ausgeschiedene Produkt nach Einstellen des pH-Wertes auf höchstens 7 abgesaugt. Die erhaltenen Produkte sind bereits so rein, dass man sie ohne weiteres zur nachfolgenden Reaktionsstufe, d. i. zur Reduktion, verwenden kann. Die Reduktion lässt sich unter Verwendung von bekannten Methoden und Mitteln durchführen. Dazu ist z.
B. die katalytische Hydrierung, Reduktion mit Metallen (Eisen, Zink, Zinn u. ähnL), gegebenenfalls mit reduzierenden Salzen, wie Zinnchlorür, Natriumsulfid, Natriumhydrosulfit usw., geeignet.
Beispiel l : 5- (4-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-aminopyrimidin.
Eine Lösung von 8,7 g p-Acetamidobenzylcyanid in 11, 1 g Äthylformiat gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur von 0 bis 200C zu einer Natriumäthylatlösung (aus 1, 15 g Natrium und 120 ml Äthanol hergestellt) zu. Dann erhöht man allmählich die Temperatur auf 50 C, kühlt danach die Reaktionsmischung ab und giesst sie in mit Essigsäure angesäuertes Wasser ein. Das anfangs ölartige Produkt erstarrt in kurzem zu einer kristallinischen Masse, die man absaugt und mit Wasser wäscht. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das gewonnene et-Formyl-p-acetamidobenzy1cyanid bei 229 C.
Ausbeute 9,2 g.
8, 1 g des letztgenannten Produktes suspendiert man in 100 ml wasserfreiem Äther. Nach Abkühlen auf OOC trägt man diese Suspension in eine Lösung von 1, 7 g Diazomethan in 150 ml absolutem Äther ein. Nach Abklingen der Reaktion rührt man noch 10 h. Den ausgeschiedenen kristallinen Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn mit Äther und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Ausbeute 6, 1 g. Das gewonnene a- (p- Acetamidophenyl) -B -methoxyacrylonitril schmilzt bei 1450C.
2, 6 g des genannten Produktes und 0,85 g trockenen Harnstoffes trägt man in eine Lösung von 0,32 g Natrium in 10 ml absolutem Butanol ein. Man kocht die Mischung 3 h unter Rückfluss, danach dampft man Butanol im Vakuum ab. Den Rückstand löst man in möglichst wenig heisser 2n-Schwefelsäure. Die Lösung entfärbt man mit Aktivkohle, filtriert sie und neutralisiert das noch heisse Filtrat mit 5n-Natriumhydroxydlösung. Das ausgeschiedene 5- (p-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin saugt man ab und wäscht es mit Wasser. Ausbeute 1, 2 g, F. 3270C unter Zersetzung.
EMI3.1
2 : 5- (p-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin.Lösung von 0,28 g Natrium in 50 ml Äthanol. Man kocht die Mischung 4 h unter Rückfluss, kühlt sie ab und giesst sie in Wasser.
Durch Neutralisation mit Essigsäure scheidet sich das Reaktionsprodukt aus. Man saugt es ab und wäscht es mit Wasser, Äthanol und Äther. Nach Umkristallisieren aus einem Dimethylformamid-Wasser-Gemisch (l : l) schmilzt das erhaltene 2-Thio-5- (p-acetamidophenyl)-2-hydroxy-6- - amino-pyrimidin bei 2850C.
1, 3 g dieses Produktes löst man in 20 ml In-Natriumhydroxyd und unter Rühren tropft man langsam 2,0 ml einer 12% igen Wasserstoffperoxydiösung bei Zimmertemperatur dazu. Dann erwärmt man die Lösung 1 h auf 40 C, säuert sie mit 20 ml 2n-Schwefelsäure an, kocht sie 10 min und neutralisiert sie noch heiss mit 2n-Natriumhydroxyd. Nach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene 5- (p-Aminophenyl)-2-hy- droxy-6-amino-pyrimidin ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Das Produkt schmilzt bei 3270C unter Zersetzung.
Beispiel 3 : 5- (p-Aminophenyl)-6-methyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin u. ähnl. Derivate.
In ähnlicher Weise wie in vorstehenden Beispielen kann man aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II 5- (p-Aminophenyl)-6-methyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin (es schmilzt nicht
<Desc/Clms Page number 4>
bis 360 C, jedoch ab 3100C beginnt seine Zersetzung), 5- (p-Aminophenyl)-6-n-propyl-2-hydroxy-6- - amino-pyrimidin mit F. 2980C (unter Zersetzung) und 5- (p-Aminophenyl-6-n-butyl-2-hydroxy-6-
EMI4.1
Bei dem Herstellungsverfahren geht man von nicht substituiertem Benzylcyanid aus, welches nach Claisen mit einem Ester niederer Fettsäure, im gegebenen Falle mit Äthylformiat unter Bildung von a-Formylbenzylcyanid kondensiert wird. Dieses Produkt wird mittels Diazomethan unter Bildung von (x-Phenyl-ss-memoxyacrylonitril methyliert.
Die letztgenannte Verbindung wird dann weiter mit Harnstoff unter Bildung von 5-Phenyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin kondensiert. Der ganze Reaktionsvorgang wird analog durchgeführt, wie im Beispiel 1 beschrieben.
In eine Lösung von 3i0 g 5-Phenyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin in 25ml konz. Schwefelsäure trägt man unter Rühren und Kühlen auf -100C portionsweise 1, 62 g fein zerriebenen Kaliumnitrats ein. Die Reaktionsmischung rührt man noch 1 h bei OOC und giesst sie auf Eis auf. Nach Zerschmelzen des Eises stellt man die entstandene Lösung mit Hilfe einer zuigen Natriumhydroxyd-Lösung auf einen pH-Wert von 3. 5 ein und saugt das ausgeschiedene hellgelbe Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es.
Man gewinnt 3,81 g 5- (p-Nitrophenyl)-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin in Form eines Monohydrats mit
EMI4.2
din-Monohydrat in 250 ml zuigen Äthanol fügt man 2,65 ml konz : Salzsäure und 0, 1 g Platindioxyd zu. Man hydriert das Reaktionsgemisch unter normalem Druck und Temperatur. Nach 1 h'wird die berechnete Menge Wasserstoff verbraucht, das Ausgangsprodukt geht dabei in Lösung über. Nach Beendigung der Hydrierung erwärmt man die Lösung auf 60 C,'filtriert'den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml heissem Wasser und neutralisiert die Lösung mit einer 2%igen Natriumhydroxyd-Lösung. Nach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Produkt ab und kristallisiert es aus piger Salzsäure um.
Das gewonnene 5- (p-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin schmilzt bei 320 C (unter Zersetzung). Ausbeute l, 64 g.
Beispiel 5 : 5- (p-Aminophenyl)-6-methyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin.
Bei diesem Herstellungsverfahren geht man von nicht substituiertem Benzylcyanid aus, welches nach
EMI4.3
Diazomethan unter Bildung von ct-Phenyl-ss-methoxy-ss-methylacrylonitril (ct -Phenyl- B-methoxy-5-Phenyl-6-methyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin kondensiert. Der ganze Vorgang wird analog, wie im Beispiel 1 beschrieben, vollendet.
In eine Mischung von 25 ml konz. Schwefelsäure und 1, 1 ml konz. Salpetersäure (64%ig) auf -lOoC abgekühlt, trägt man unter Rühren portionsweise 3, 0 g 5-Phenyl-6-methyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin ein. Die Reaktionsmischung rührt man noch 1 h bei 0 C, giesst sie auf Eis und arbeitet sie wie im Beispiel 4 auf. Man gewinnt 3, 3 g 5-(p-Nitrophenyl)-6-methyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus Wasser bei 320 C unter Zersetzung schmilzt.
3, 1 g 5-(p-Nitrophenyl)-6-methyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin erhitzt man unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss mit 10 g Eisenpulver und 00 mol Wasser, das man mit 1 ml konz. Salzsäure angesäuert hat. Danach säuert man die Reaktionsmischung stark mit Salzsäure an, filtriert sie und neutralisiert das Filtrat mit Ammoniak. Das ausgeschiedene 5- (p-Aminophenyl)-6-methyl-2-hydroxy-6-amino-
EMI4.4
verfährt dabei in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben.
Durch Nitrieren von 2,45 g 5-Phenyl-6-n-propyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin in einer Lösung von
EMI4.5
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 5 kann man aus 5-(p-Nitrophenyl)-6-n-propyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin das entsprechende 5- (p-Aminophenyl)-6-n-propyI-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin mit F.
2980C (unter Zersetzung) herstellen. b) Wenn man in ähnlicher Weise Benzylcyanid mit Äthyl-n-valerat zu < x-n-Valerylbenzylcyanid
<Desc/Clms Page number 5>
kondensiert, dieses Produkt mit Diazomethan zu a-pherlyl-B-methoxy-ss-n-butylacrylonitril methyliert, diese Verbindung mit Harnstoff kondensiert, erhält man 5-Phenyl-6-n-butyl-2-hydroxy-6-amino-pyri- midin.
Ebenso, wie oben beschrieben, kann-man aus5-Phenyl-6-n-butyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin zuerst durch Nitrieren 5- (p-Nitrophenyl)-6-n-butyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin vorbereiten und aus diesem durch Reduktion entsprechendes 5- (p-Aminophenyl)-6-n-butyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin mit F. 2650C (unter Zersetzung) erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5- (4-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-amino-pyrimidinderiva- ten der allgemeinen Formel I :
EMI5.1
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI5.2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
EMI5.3
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV :
EMI5.4
kondensiert, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Ac einen Rest einer aliphatischen Säure mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen (Acylrest), X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, worauf man die eventuell anwesende -SH-Gruppe in die - OH-Gruppe überführt und schliesslich die Ac-Gruppe durch Hydrolyse abspaltet.
Claims (1)
- 2. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von neuen 5- (4-Aminophenyl)-2-hydroxy-6-amino- - pyrimidinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem nicht substituierten Phenylderivat des Acrylonitrils der allgemeinen Formel IIa : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 ausgehend, dieses mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa :(IVa) EMI6.2 kondensiert, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, worauf man die eventuell anwesende - SH-Gruppe in die-OH-Gruppe überführt, die gewonnene Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 zu 5-(4-Nitrophenyl)-2-hydroxy-6-amino-pyrimidin der allgemeinen Formel V- EMI6.4 nitriert und schliesslich die Nitrogruppe in üblicher Weise zur Aminogruppe reduziert.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT236958B true AT236958B (de) | 1964-11-25 |
Family
ID=29721406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT231262A AT236958B (de) | 1961-03-24 | 1962-03-21 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-2-hydroxy-6-amino-pyrimidinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT236958B (de) |
-
1962
- 1962-03-21 AT AT231262A patent/AT236958B/de active
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