CH464926A

CH464926A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6-Amino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions

Info

Publication number: CH464926A
Application number: CH1051665A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Engel
Original assignee: Robapharm Ag
Priority date: 1961-09-13
Filing date: 1961-09-13
Publication date: 1968-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6-Amino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6-Amino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions der Formel
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worin R1 und R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste R1 und R2 nicht Wasserstoff ist,

oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, welch letzterer durch ein in 4-Stellung befindliches Sauerstoffatom unterbro chen sein kann, bilden.

Diese neuen 6-Am.ino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4- dion-derivate der obigen allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man die pri märe Aminogruppe des 6-Amino-dihydro-1,3-benzox- azin.-2,4-dions durch Umsetzung mit Chloracetylchlo- rid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispiels weise Aceton, und unter Erwärmen, in,

eine Chloracet- yIaminogruppe überführt und die letztere durch Um setzung mit einem entsprechenden Amin, z. B. einem Dialkylamin, einem heterocyelischen sekundären Amin oder einem aromatischen Amin, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder wässriges Äthanol, und in der Siedehitze, in die entsprechend substituierte Aminoacetylaminogruppe überführt.

Das 6-Amino=dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion kann man nach dem im Schweizer Patent Nr. 401058 be schriebenen Verfahren herstellen.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Produkte zeigen im Tierversuch interessante pharma- kodynamische Eigenschaften. Einige Vertreter dieser Körperklasse bewirken bei überraschend geringer Toxi- zität (Toxizitätswerte in vivö von durchschnittlich 300 mg/kg) Analgesie, Muskelerschlaffung, Reflexhem mung und Temperaturherabsetzung. Sie sollen als Pharmazeutika oder als Zwischenprodukte zur Herstel lung von Heilmitteln verwendet werden.

Beispiel 1 a) 6-Chloracetylamino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4- dion Man suspendiert unter Turbinieren 10,5g 6-Ami- no-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion in 100 cm3 Ace ton und tropft bei Raumtemperatur 6 cm' Chloracetyl- chlorid zu. Es tritt dabei eine Aufhellung der Farbe der Lösung ein. Man erwärmt während 11/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden, kühlt dann ab, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit wenig verdünnter Salz säure, dann mit Wasser, Alkohol und Äther. Man er hält so 14,6 g eines grauen Pulvers, das sich bei 250 C zersetzt.

Zur Reinigung löst man in heissem Dimethylformamid, behandelt die Lösung mit Aktiv kohle, filtriert und versetzt das warme Filtrat mit soviel Wasser, bis eine bleibende Trübung entsteht, dann kühlt man ab. Man erhält so Blättchen mit schwach rötlichem Stich, die sich bei 265-270 C (un- korr:) zersetzen.

b) 6-Dimethylaminoacetylamino- dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dion Unter Turbinieren kocht man ein Gemisch von 5 g 6-Chloracetylamino-dihydro-1,3 -benzoxazin-2,4-dion, 3 g Dimethylamin in 33 o/oiger wässeriger Lösung, 2,5 g Triäthylamin und 100 cm3 Äthanol während 5 Stun den unter Rückfluss; dann engt man im Vakuum ein, saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab, verrührt sie mit 100 cm3 Wasser und saugt wieder ab. Man erhält so farblose Kristalle, die bei 248-250 C (unkorr.) schmelzen.

Chlorhydrat Man löst die Base in heisser, verdünnter Salzsäure, behandelt de heisse Lösung mit Aktivkohle und filtriert. Man erhält farblose Nadeln, die, aus Methanol um- kristallisiert, bei 216 C (unkorr.) sintern und sich bei 230-240 C zersetzen.

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Ein Gemisch von 2,5 g 6-Chloracetylamino-dihy- dro-1,3-benzoxazin-2,4-dion, hergestellt wie in Beispiel 1 a) beschrieben, 1,5 g Diäthylamin (rein) und 15,0 eins Alkohol (abs.) wird während 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Dann wird der Alkohol ab destilliert, der Rückstand in 25 cms 2n-HCl aufgenom men und unter Kühlung mit Na2C0g neutralisiert.

Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äther in 3-4 Portionen, trocknet die Ätherlösung mit Na2S04 und dampft den Rückstand auf 1/2 Vol. ein. Man erhält so 1,3 g farblose Nadeln vom Smp. 217-218 C. Das Produkt kristallisiert aus Methanol; Smp. 218 C.

Das entsprechende HCl-Salz wird durch Lösen in heisser 9-n-Salzsäure und Abkühlen hergestellt, wobei man farblose Nadeln von Smp. 260-262 C (unter Zersetzung) erhält.
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Ein Gemisch von 5,0 g 6-Chloracetylamino-dihy- dro-1,3-benzoxazin-2,4-dion, hergestellt wie in Beispiel la) beschrieben, 3,0 g Methylamin (40 /oige wässerige Lösung) und 50,0 cm3 Alkohol (abs.)

wird während 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Dann wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 2n-HCl heiss gelöst, mit Kahle filtrielrt und abge kühlt. Man erhält auf diese Weise das Chlorhydrat vom Smp. 170-172 C. Man kristallisiert aus Alkohol und erhält das Produkt obiger Formel vom Smp. 195- 198 C.

Beispiel 4 6-Piperidinoacetylamino-dihydro- 1,3-benzoxazin-2,4-dion Man kocht unter Turbinieren während 3 Stunden ein Gemisch aus 2,5 g 6-Chloracetylamino-dihydro- 1,3-benzoxazin-2,4-dion, hergestellt wie in Beispiel 1a) beschrieben, 2,0 g Piperidin, 2,0 g Triäthylamin und 20 eins Äthanol unter Rückfluss;

dann lässt man er kalten, saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab, wäscht mit wenig Wasser, Alkohol und Äther und er hält so 1,6 g Rohprodukt in Form von farblosen Kri stallen, die bei 265-267 C (unkorr.) schmelzen. Durch Umkristallisation aus Dioxan ändert sich der Schmelzpunkt nicht.

Chlorhydrat Man löst die Base in der berechneten Menge heis- ser, verdünnter Salzsäure, behandelt mit Tierkohle und filtriert. Farblose Nadeln, die, aus Alkohol umkristal lisiert, bei 286-287 C (unkorr.) schmelzen.

Beispiel 5 6-Morpholinoacetylamino-dihydro- 1,3-benzoxazin-2,4-dion Eine Mischung aus 10 g 6-Chloracetyl-amino-dihy- dro-1,3-benzoxazin-2,4-dion, hergestellt wie in Beispiel la) beschrieben, 8,5 g Morpholin und 100 eins Athan- ol wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei sehr bald Lösung eintritt. Nach ungefähr einer Stunde Kochen beginnt das Reaktionsprodukt sich auszuschei den.

Nach weiteren 5 Stunden Kochen kühlt man ab, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser, Alkohol und Äther. Man erhält so 7,2 g schwach gelb lich gefärbte Plättchen, die bei 256 C (unkorr.) schmelzen.

Durch Einengen der Mutterlauge gewinnt man wei tere 2 g der Base.

Chlorhydrat Man löst die Base heiss in verdünnter Salzsäure, behandelt die heisse salzsaure Lösung mit Tierkohle und filtriert. Beim Erkalten scheiden sich farblose Nadeln aus, die, aus 50 o/oigem Alkohol umkristal lisiert, bei 275 C (unkorr.) sich zersetzen. Sie enthal ten 3 Mol Kristallwasser.

Beispiel 6 . 6-Pyrrolidinoacetylamino-dihydro- 1,3-benzoxazin-2,4-dion-chlorhydrat Ein Gemisch aus 2,5 g Chloracetylamino-dihydro- 1,3-benzoxazin-2,4-dion, hergestellt wie in Beispiel 1a) beschrieben, 2 g Pyrrolidin und 25 cms Äthanol wird unter Rückfluss während 5 Stunden gekocht, dann der Alkohol im Vakuum entfernt und der Rückstand in der berechneten Menge verdünnter Salzsäure in der Wärme gelöst.

Die heisse Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen des Filtrates scheidet sich das salzsaure Salz in farblosen Nadeln aus, die, aus Alkohol umkristallisiert, bei 257 C sin tern und sich bei 270-273 C (unkorr.) zersetzen. Das Chlorhydrat ist hygroskopisch.

Beispiel 7 6-Anilinoacetylamino-dihydro- 1,3-benzoxazin-2,4-dion Ein Gemisch aus 10 g 6-Chloracetylamino-dihydro- 1,3-benzoxazin-2,4-dion, hergestellt wie in Beispiel 1a) beschrieben, 7,6 g Anilin, 2,6 g Triäthylamin und 100 eins Äthanol wird unter Turbinieren während 20 Stunden unter Rückfluss gekocht; dann engt man im Vakuum ein, saugt die ausgeschiedene Kristallmasse ab, verrührt sie in 100 cms Wasser, erhitzt die Suspen sion kurz auf dem Wasserbad und saugt ab. Man er hält einen hellbraunen, kristallinen Rückstand, der bei 220-225 C schmilzt.

Man löst in heissem Dioxan, behandelt die heisse Lösung mit Aktivkohle und fil triert, fügt dem warmen Filtrat Wasser bis zur bleiben den Trübung zu und erhält so feine, fast farblose Nadeln, die bei 225-226,5 C (unkorr.) schmelzen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6-Amino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions der Formel EMI0003.0015 worin R1 und R2 Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Arylrest bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste R1 und R2 nicht Wasserstoff ist, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, welch letzterer durch ein in 4-Stellung befindliches Sauerstoffatom unterbro chen sein kann, dadurch gekennzeichnet,

dass man die primäre Aminogruppe des 6-Amino-dihydro-1,3-benz- oxazin-2,4-dsons durch Umsetzung mit Chloracetyl- chlorid in eine Chloracetylaminogruppe überführt und die letztere durch Umsetzung mit einem entsprechen den Amin in die entsprechend substituierte Aminoacetyl- aminogruppe überführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Chloracetyl- chlorid in einem Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, und unter Erwärmen ausführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin ein Dialkylamin, ein heterocyclisches sekundäres Amin oder ein aromatisches Amin verwendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Um setzung mit dem Amin in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder wässrigem Äthanol, und in der Siedehitze ausführt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Amin in einem Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder wässrigem Äthanol, und in der Siedehitze ausführt.