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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu neuen 3, 5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin Ri, N und ru eine gesättigte. niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe und R5 eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, gelangen kann, indem man ein 1-Alkyl-4-piperidon der Formel II :
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mit einem 4, 4-dialkyl-semicarbazid der Formel III :
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zu einem Semicarbazon der Formel IV :
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worin RI. t und 1\ die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert, das Semicarbazon zu einem Semicarbazid-Derivat der allgemeinen Formel V :
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in welcher R1'1\ und R obige Bedeutung besitzen, reduziert und dieses Semicarbazid mit reaktionsfähigen Derivaten der Malonsäure der allgemeinen Formel VI :
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NH oder-N stehen,Beispiel l : 1- (1'-Methyl-piperidyl-4') -2- (N-dimethyl-carbamyl)-4, 4-diäthyl-3, 5-dioxopyrazolidin.
Man versetzt die Lösung von 9. 1 g 4,4-Dimethyl-semicarbazid in 90 cm* Äthanol bei Zimmertemperatur tropfenweise mit der Lösung von 10, 0 g N-Methyl-4-piperidon in 25 cm'Äthanol, erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss und dampft darauf unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird in 100 cm'Eisessig oder 2n-Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 800 mg Platinoxyd-Katalysator bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der dickflüssige Rückstand wird in zirka 70 cm Wasser gelöst, die Lösung in Eis gekühlt und mit einem Überschuss an festem Kaliumcarbonat versetzt.
Man extrahiert die freigesetzten Basen mit Chloroform. trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das reine
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Gemisch anschliessend während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 cm* Wasser aufgenommen, mit Salzsäure angesäuert und die etwas trübe Lösung zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die nun klare saure Lösung wird darauf unter Eiskühlung mit überschüssigem festen Kaliumcarbonat versetzt. Man extrahiert die freigesetzten Basen mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Zur Entfernung der letzten Spuren überschüssigen Triäthylamins erhitzt man den Rückstand während 2 Stunden unter vermindertem Druck auf 1000. Der dickflüssige Rückstand wird darauf in Methanol gelöst, und in die Lösung Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion eingeleitet. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Äthanol/ Äther um.
Das reine 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diäthyl-3, 5-dioxo-pyr- azolidin-hydiochlorid schmilzt bei 255, 5 - 257, 50 (Zers.).
Beispiel 2: 1-(1'-Methyl-piperidyl-4')-2-(N-dimethylcarbamyl)-4,4-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin.
Nach dem im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1' -Methyl- - piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man versetzt eine Lösung von 14. 65 g Diphenylmalonyldichlorid in 130 cm* Tetrahydrofuran unter Eiskühlung rasch mit einer Lösung von 10 g 1- (1' Methyl-piperidyl-4') -4. 4-dimethyl-semicarbazid in 200 cm'Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise mit 17 ems Triäthylamin. Man erhitzt das Ge- misch während 6 Stunden unter gutem Rühren zum Sieden, lässt abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag von Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der kristalline Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Das reine 1- (1' - Methyl- - piperidyl-4')-2- (N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 180 - 1830 (schwache Zers.).
Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 14, 72 g der Base in 75 cm Chloroform und versetzt die Lösung mit 36 cms zirka In methanolischer Salzsäure. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den kristallinen Rückstand zweimal aus 95% gem Äthanol um. Das reine Hydrochlorid schmilzt bei 267 - 2730 (Zers.).
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azolidin.
Nach dem im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst l- (l'-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man versetzt eine Lösung von 11, 0 g Dimethylmalonyldichlorid in 80 cm Tetrahydrofuran unter Eiskühlung rasch mit der Lösung von 13, 0 g 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-4. 4-dimethyl-semicarbazid In 200 cms Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise mit 25 cms Triäthylamin. Man erhitzt das Gemisch während 6 Stunden zum Sieden, lässt abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag von Tri- äthylamin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der kristalline Rückstand zweimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das reine 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')- - 2- (N-dimethylcarbamyl)-4, 4-dimethyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 134-136 .
Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die methanolische Lösung der Base mit der äquivalenten Menge methanolischer Salzsäure versetzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Das reine Hydrochlorid schmilzt bei 267 - 2700 (Zers.).
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4 : l- (l*-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diäthyl-3,piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man lässt 10 g Diäthylmalonyldichlorid unter Rühren und Eiskühlung im Laufe von 30 Minuten zu 30 cmS Hydrazinhydrat tropfen, wobei sofort ein farbloser Niederschlag ausfällt. Nach 10 Minuten Rühren saugt man ab, wäscht mit wenig Hydrazinhydrat nach und presst gut ab. Diäthylmalonsäure-dihydrazinwird nach Umkristallisieren aus abs. Äthanol in Plättchen erhalten, die bei schnellem Erhitzen bei zirka 1400
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- 2650.nem Niederschlag abfiltriert. Die vom Filtrat abgetrennte Ätherschicht wird mit Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Zu der getrockneten Ätherlösung lässt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g 1-(1'-Methyl-piperidyl-4')-4,4-dimethyl-semicarbazid in 40 cm'Äther zutropfen. Nach 6-stUndigem Rühren bei Zimmertemperatur lässt man die Mischung 3 Tage stehen und erhitzt sie zum Schluss noch 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach Abdekantieren der überstehenden Lösung wird der farblose, schmierige Niederschlag in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen der Lösung Uber Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den dickflüssigen Rückstand in Methanol
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azolidin.
Nach dem im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1' -Methyl- - piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
In die Lösung von 5, 5 g Natrium in 150 cm abs. Äthanol werden 18. 5 g l-(1'-Methyl-piperidyl-4')- - 4, 4-dimethyl-semicarbazid und 13, 0 g Dimethylmalonsäure-diamid eingetragen. Man destilliert darauf das Äthanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 1700. Das Reaktionsgemisch wird darauf in Äthanol gelöst, filtriert, und das Filtrat mit überschüssigem festen Kohlendioxyd versetzt. Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Aus dem verbleibenden Rückstand wird durch franktionierte Kristallisation aus Äthanol/Äther die reine Verbindung erhalten, die identisch mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung ist.
Beispiel6 :1-(1'-Methyl-piperidyl-4')-2-(N-dimethylcarbamyl)-4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1' -Methyl-
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darauf das Äthanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 170 . Das Reaktionsgemisch wird darauf in Äthanol aufgenommen, filtriert, und das klare Filtrat mit überschüssigem festen Kohlendioxyd versetzt. Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Die weitere Aufarbeitung und Überführung der Base in das Hydrochlorid erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Smp. 254-256, 5 (Zers.).
Beispiel 7: 1-(1'-Methyl-piperidyl-4')-2-(N-dimethylcarbamyl)-4,4-dimethyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin.
Nach dem im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1' -Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
In eine Lösung von 25 g Natrium in 500 cms Äthanol werden 92,5 g 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')- - 4, 4-dimethyl-semicarbazid und 94. g Dimethylmalonsäure-diäthylester eingetragen. Man destilliert darauf das Äthanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 2 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 1800. Das feste Reaktionsgemisch wird in viel Äthanol aufgenommen und die Lösung von wenig Ungelöstem abfiltriert. Man versetzt das klare Filtrat mit Überschüssigem festem Kohlendioxyd, filtriert von den ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter
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vermindertem Druck zur Trockne ein.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt das 1- (1'-Me- thyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethylcarbamyl)-4, 4-dimethyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin bei 132 - 1350 und ist
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8 : 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diäthyl-3, 5-dioxo-pyr-azolidin.
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1'-Methyl-piperidyl-4'')-4, 4-dimethyl-semicarbazid, dann aus 10 g dieser Verbindung und 14, 6 g Diäthylmalonyl-dibromid in Gegen- wart von Triäthylamin 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2-(N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diäthyl-3,5-dioxo- - pyrazolidin hergestellt. Das Hydrochlorid ist identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
Beispiel 9: 1-(1'-Methyl-piperidyl-4')-2-dimethylcarbamyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin.
Nach dem im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst l- (l'-Methyl- - piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Zu einer Lösung von 8 g n-Butylmalonyl-dichlorid in 40 cm* abs. Chloroform tropft man unter Rühren bei 0-10 zuerst eine Lösung von 8 g 1-(1'-Methyl-piperidyl-4')-4,4-dimethyl-semicarbazid in 40 cm* abs. Chloroform und dann 11 cm'Triäthylamin. Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt anschliessend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Darauf wird die Chloroformlösung dreimal mit je 25 cm* Wasser ausgeschüttelt und der wässerige Auszug im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstands in wenig warmem Isopropanol wird langsam mit Äther versetzt, wobei der grösste Teil des Triäthylamin-hydrochlorids auskristallisiert.
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst, mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff versetzt und die Lösung wieder im Vakuum eingedampft. Der schaumige Rückstand wird dann in Aceton aufgenommen, wobei sich sofort 1- (1' -Methyl-piperidyl-4') -2-dimethylcarbamyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid abscheidet, das noch mit Triäthylamin-hydrochlorid verunreinigt ist. Um dieses zu entfernen, erhitzt man die Kristallfraktion in einer Sublimationsapparatur im Hochvakuum mehrere Stunden auf 1500, wobei Triäthylamin-hydrochlorid absublimiert.
Der Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert, woraus 1- (1' -Methyl-piperidyl-4') -2-dimethylcarbamyl-4-n-butyl-3, 5-dioxo- -pyrazolidin-hydrochlorid in spitzen Prismen kristallisiert, die unter Zersetzung bei 225 - 2320 schmelzen.
Beispiel10 :1-(1'-Methyl-piperidyl-4')-2-dimethylcarbamyl-4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin.
Nach dem im ersten Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1' -Methyl-
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piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.Rühren bei 0-10 zuerst eine Lösung von 6 g 1-(1'-Methyl-piperidyl-4')-4,4,-dimethyl-semicarbazid in 25 cm abs. Chloroform und darauf 8,3 cm Triäthylamin. Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertem- peratur und erhitzt anschliessend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Darauf wird die Chloroformlösung dreimal mit je 15 cm* Wasser ausgeschüttelt und der wässerige Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol heiss gelöst. Beim Abkühlenkristallisiertnach einiger Zeit fast alles durch.
Man filtriert ab, kocht den Niederschlag zweimal mit Isopropanol auf, wobei Tri- äthylamin-hydrochlorid in Lösung geht, und filtriert heiss. Der zurückbleibende Niederschlag ist 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2-dimethylcarbamyl-4-benzyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther und einem Gemisch aus Methanol/105 Wasser und Äther sintert die Verbindung bei zirka 2200 und schmilzt unter Zersetzung bei 246 - 2500.