CH366281A - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxo-pyrazolidin-DerivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten "..
Es wurde gefunden, dass man zu neuen 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten der Formel I :
EMI1.1
worin R,, R2 und R3 eine niedere Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryloder Aralkylgruppe und Rg eine niedere Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe bedeuten, gelangen kann, indem man ein 1-Alkyl-4-piperidon der Formel II mit einem 4,4-Dialkyl-semicarbazid der Formel III :
EMI1.2
zu einem Semicarbazon der Formel IV :
EMI1.3
kondensiert, das Semicarbazon zu einem Semicarbazid-Derivat der Formel V :
EMI2.1
reduziert und dieses Semicarbazid mit einem reak tionsfähigen Derivat der Malonsäure der Formel VI :
EMI2.2
worin X und Y für Chlor, Brom, O-Alkyl, NH2 oder N3 stehen, zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann z. B. so ausgeführt werden, dass man 1-Methyl-4-piperidon mit 4,4-Dimethyl-semicarbazid umsetzt, das entstandene Semicarbazon mit katalytisch erregtem Wasserstoff zum entsprechenden 1- (1'-Methyl-piperidyl-4- 4,4-dimethyl-semicarbazid reduziert und dieses dann in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, mit einer Lösung von Diäthyl- malonyldichlorid im gleichen Lösungsmittel unter Kühlung und bei Anwesenheit einer tertiären Base, wie z. B. Triäthylamin, versetzt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Reaktionsprodukt der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Gewünschtenfalls können die 3,5-Dioxo-pyrazo lidin-Derivate der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Derivate des 3,5-Dioxo-pyrazolidins sind bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte Basen, die mit organischen und anorganischen Säuren bestän- dige Salze bilden. Sie besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie wirken entzündungshemmend und besitzen insbesondere bei ausgezeichneter Verträglich- keit eine spezifische antirheumatische Wirkung. Sie sollen therapeutisch verwendet werden, dienen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
Die bei diesem Verfahren als Zwischenprodukte erhaltenen, bisher ebenfalls unbekannten Semicarbazid-Derivate der allgemeinen Formel V sind bei Zimmertemperatur kristallin. Es sind Basen, die mit organischen und anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze bilden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1- (l'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Man versetzt die Lösung von 9,1 g 4,4-Dimethylsemicarbazid in 90 cm3 itthanol bei Zimmertempe- ratur tropfenweise mit der Lösung von 10,0 g N-Me- thyl-4-piperidon in 25 cm3 Athanol, erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluss und dampft darauf unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das Rohprodukt wird in 100 cm3 Eisessig oder 2n Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 800 mg Platinoxyd-Katalysator bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Der dickflüssige Rückstand wird in etwa 70 cm3 Wasser gelöst, die Lösung in Eis gekühlt und mit einem Überschuss an festem Kaliumcarbonat versetzt. Man extrahiert die freigesetzten Basen mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Das reine I- (l'-Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethylsemicarbazid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid,'Äther bei 133,5-136,5 .
Man versetzt eine Lösung von 10,0 g Diäthyl- malonyldichlorid in 50 cm3 Chloroform unter Eiskühlung rasch mit der Lösung von 10,15 g l- (1'-Me- thyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 100 cm3 Chloroform. Alsdann werden sehr langsam und unter Eiskühlung 27 cm3 Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch anschliessend während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 cm3 Wasser aufgenommen, mit Salzsäure angesäuert und die etwas trübe Lösung zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die nun klare saure Lösung wird darauf unter Eiskühlung mit überschüssigem festem Kaliumcarbonat versetzt. Man extrahiert die freigesetzten Basen mit Chloroform, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Zur Entfernung der letzten Spuren überschüssigen Triäthylamins erhitzt man den Rückstand während 2 Stunden unter vermindertem Druck auf 100 . Der dickflüssige Rückstand wird darauf in Methanol gelost und in die Lösung Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion eingeleitet.
Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal au Athanol (Ather um. Das reine 1- (I'-Methyl piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-4, 4-diäthyl-3, 5 dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid schmilzt bei 255,5 bis 257,5 (Zers.).
Beispiel 2 l- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst l-(l'-Methyl-piperi- dyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man versetzt eine Lösung von 14,65 g Diphenyl- malonyldichlorid in 130 cm3 Tetrahydrofuran unter Eiskühlung rasch mit einer Lösung von 10 g 1- (1'- Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 200 cm3 Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise mit 17 cm3 Triäthylamin. Man erhitzt das Gemisch während 6 Stunden unter gutem Rühren zum Sieden, lässt abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag von Triäthylamin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand zweimal aus Athanol umkristallisiert. Das reine 1- (l'-Methyl- piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-4, 4-diphenyl3,5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 180-1830 (schwache Zers.).
Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man 14,72 g der Base in 75 cm3 Chloroform und versetzt die Lösung mit 36 cmo etwa ln methanolischer Salzsäure. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den kristallinen Rück- stand zweimal aus 95/igem Athanol um. Das reine Hydrochlorid schmilzt bei 267-273 (Zers.).
Beispiel 3
1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst l-(l'-Methyl- piperidyl-4')-4,4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man versetzt eine Lösung von 11,0 g Dimethylmalonyldichlorid in 80 cm3 Tetrahydrofuran unter Eiskühlung rasch mit der Lösung von 13,0 g 1- (1'- Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 200 cm3 Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise mit 25 cm3 Triäthylamin. Man erhitzt das Gemisch während 6 Stunden zum Sieden, lässt abkühlen und saugt den gebildeten Niederschlag von Triäthyl- amin-hydrochlorid ab. Das klare Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der kristalline Rückstand zweimal aus Athanol/Ather umkristallisiert. Das reine 1- (l'-Methyl-piperidyl-4')-2 (N-dimethyl-carbamyl)-4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 134-136 .
Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die methanolische Lösung der Base mit der äquivalenten Menge methanolischer Salzsäure versetzt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rück- stand aus Athanol. Das reine Hydrochlorid schmilzt bei 267-270 (Zers.).
Beispiel 4
1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (l'-Methylpiperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Man lässt 10 g Diäthylmalonyl-dichlorid unter Rühren und Eiskühlung im Laufe von 30 Minuten zu 30 cm3 Hydrazinhydrat tropfen, wobei sofort ein farbloser Niederschlag ausfällt. Nach 10 Minuten Rühren saugt man ab, wäscht mit wenig Hydrazinhydrat nach und presst gut ab. Diäthylmalonsäuredihydrazid wird nach Umkristallisieren aus abs.
Athanol in Plättchen erhalten, die bei schnellem Erhitzen bei etwa 140 unter Abgabe von Hydrazin schmelzen. Bei langsamem Erhitzen Smp. 255-265 .
Zu einer Lösung von 4,7 g Diäthylmalonsäure- dihydrazid in 50 cm3 ln Salzsäure lässt man innert 10 Minuten unter Rühren und Eiskiihlung eine Lösung von 3,45 g Natriumnitrit in 10 cm3 Wasser zutropfen. Nach Zugabe von 50 cm3 Äther wird noch 20 Minuten weitergerührt und dann von etwas ausgefallenem Niederschlag abfiltriert. Die vom Filtrat abgetrennte Ätherschicht wird mit Natriumbicarbonat-und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Zu der getrockneten Atherlösung lässt man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 40 cm3 Ather zutropfen. Nach 6stündigem Rühren bei Zimmertemperatur lässt man die Mischung 3 Tage stehen und erhitzt sie zum Schluss noch 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Nach Abdekantieren der überstehenden Lösung wird der farblose, schmierige Niederschlag in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen der Lösung über Natriumsulfat entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den dickflüssigen Rückstand in Methanol und leitet bis zur kongosauren Reaktion Chlorwasserstoff ein. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, schmilzt das Hydrochlorid bei 253-255 (Zers.).
Beispiel S
1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2-(N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1'-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
In die Lösung von 5,5 g Natrium in 150 cm3 abs.
Athanol werden 18,5 g 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')- 4,4-dimethyl-semicarbazid und 13,0 g Dimethyl- malonsäure-diamid eingetragen. Man destilliert darauf den Athanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 170 .
Das Reaktionsgemisch wird darauf in Athanol gelöst, filtriert, und das Filtrat mit überschüssigem festem Kohlendioxyd versetzt. Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Aus dem verbleibenden Rückstand wird durch fraktionierte Kristallisa- tion aus Athanol/Ather die reine Verbindung erhalten, die identisch mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung ist.
Beispiel 6 l- (l'-Methyl-piperidyl-4')-2-(N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (l'-Methylpiperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
In die Lösung von 5, 5 g Natrium in 150 cm3 abs.
Athanol werden 18,5 g 1-(1'-Methyl-piperidyl-4')- 4,4-dimethyl-semicarbazid und 17, 5 g Diäthylmalon- säure-äthylesteramid eingetragen. Man destilliert darauf den Athanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 5 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 170 . Das Reaktionsgemisch wird darauf in Athanol aufgenommen, filtriert, und das klare Filtrat mit überschüssigem festem Kohlendioxyd versetzt. Man filtriert von ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Die weitere Aufarbeitung und tÇberführung der Base in das Hydrochlorid erfolgt wie in Beispiel I beschrieben. Smp. 254-256,5 (Zers.).
Beispiel 7
1- (1'-Methyl-piperidyl-4)-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (l'-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
In eine Lösung von 25 g Natrium in 500 cm3 Athanol werden 92,5 g 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')- 4,4-dimethyl-semicarbazid und 94 g Dimethylmalonsäure-diäthylester eingetragen. Man destilliert darauf den Athanol unter Atmosphärendruck ab und erhitzt den verbleibenden Rückstand 2 Stunden am absteigenden Kühler bei einer Badtemperatur von 180 . Das feste Reaktionsgemisch wird in viel Äthanol aufgenommen und die Lösung von wenig Ungelöstem abfiltriert. Man versetzt das klare Filtrat mit überschüssigem festem Kohlendioxyd, filtriert von den ausgefallenen Salzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Nach Umkristallisieren aus ÄthanollÄther schmilzt das 1- (1'-MethylQpiperidyl-4')-2-(N-dimethylcarbamyl)- 4,4-dimethyl-3,5-dioxo-pyrazolidin bei 132-135 und ist identisch mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung.
Beispiel 8 l- (I'-Methyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethyl-carbamyl)-
4,4-diäthyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1'-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid, dann aus 10 g dieser Verbindung und 14, 6 g Diäthylmalonyldibromid in Gegenwart von Triäthylamin 1- (l'-Me- thyl-piperidyl-4')-2- (N-dimethylcarbamyl)-4, 4-diäthyl- 3,5-dioxo-pyrazolidin hergestellt. Das Hydrochlorid ist identisch mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
Beispiel 9 1- (l'-Methyl-piperidyl-4')-2-dimethyl-carbamyl-
4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im l. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (1-Methyl- piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Zu einer Lösung von 8 g n-Butylmalonyl-dichlorid in 40 cm3 abs. Chloroform tropft man unter Rühren bei 0-10 zuerst eine Lösung von 8 g l- (l'-Methyl piperidyl-4-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 40 cm3 abs. Chloroform und dann 11 cm3 Triäthylamin.
Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt anschliessend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Darauf wird die Chloroformlösung dreimal mit je 25 cm3 Wasser ausgeschüttelt und der wässerige Auszug im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die Lösung des Rückstandes in wenig warmem Isopropanol wird langsam mit Äther versetzt, wobei der grösste Teil des Triäthylamin-hydro- chlorids'auskristallisiert. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst, mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff versetzt und die Lösung wieder im Vakuum ein- gedampft.
Der schaumige Rückstand wird dann in Aceton aufgenommen, wobei sich sofort l- (l'-Me- thyl-piperidyl-4')-2-dimethyl-carbamyl-4-n-butyl-3,5 dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid abscheidet, das noch mit Triäthylamin-hydrochlorid verunreinigt ist. Um dieses zu entfernen, erhitzt man die Kristallfraktion in einer Sublimationsapparatur im Hochvakuum mehrere Stunden auf 150 , wobei Triäthylamin- hydrochlorid absublimiert. Der Rückstand wird zweimal aus Athanol umkristallisiert, woraus 1- (l'-Me- thyl-piperidyl-40-2-dimethylcarbamyl-4-n-butyl-3, 5 dioxo-pyrazolidin-hydrochlorid in spitzen Prismen kristallisiert, die unter Zersetzung bei 225-232 schmelzen.
Beispiel 10 1- (1'-Methyl-piperidyl-4')-2-dimethyl-carbamyl-
4-benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin
Nach dem im 1. Abschnitt von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird zunächst 1- (l'-Methylpiperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid hergestellt.
Zu einer Lösung von 6,93 g Benzylmalonyl-dichlorid in 25 cm3 abs. Chloroform tropft man unter Rühren bei 0-10 zuerst eine Lösung von 6 g 1- (1' Methyl-piperidyl-4')-4, 4-dimethyl-semicarbazid in 25 cm3 abs. Chloroform und darauf 8,3 cm3 Tri äthylamin. Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt anschliessend während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss. Darauf wird die Chloroformlösung dreimal mit je 15 cm3 Wasser ausgeschüttelt und der wässerige Extrakt im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol heiss gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert nach einiger Zeit fast alles durch. Man filtriert ab, kocht den Niederschlag zweimal mit Isopropanol auf, wobei Triäthylamin-hydrochlorid in Lösung geht, und filtriert heiss.
Der zurückbleibende Niederschlag ist
1- (1'-Methyl-piperidyl-4)-2-dimethyl-carbamyl-4benzyl-3,5-dioxo-pyrazolidin. Nach Umkristallisieren aus Methanol,'Ather und einem Gemisch aus Me thanolllO /o Wasser und Äther sintert die Verbindung bei etwa 220 und schmilzt unter Zersetzung bei 246-250 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxopyrazolidin-Derivaten der Formel I : EMI5.1 worin R,, R2 und R3 eine niedere Alkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryloder Aralkylgruppe und Rg eine niedere Alkyl-, Aryl-oder Aralkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Alkyl-4-piperidon der Formel II mit einem 4,4-Dialkyl-semicarbazid der Formel III : EMI5.2 zu einem Semicarbazon der Formel IV : EMI5.3 kondensiert, das Semicarbazon zu einem Semicarbazid-Derivat der Formel V : EMI5.4 reduziert und dieses Semicarbazid mit einem reak tionsfähigen Derivat der Malonsäure der Formel VI :EMI5.5 worin X und Y für Chlor, Brom, O-Alkyl, NH2 oder N3 stehen, zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| CH6077958A CH366281A (de) | 1958-06-19 | 1958-06-19 | Verfahren zur Herstellung von neuen 3,5-Dioxo-pyrazolidin-Derivaten |
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Family Applications (1)
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