AT226235B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten - Google Patents

Description

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    Verfahren zur Thioxanthen-Derivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I 
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 worin   R.     und R2   niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von ihnen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Thioxanthon-Derivat der allgemeinen Formel II 
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 worin Ri obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III 
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   steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum Thioxanthenol-Derivat der allgemeinen Formel IV steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum Thioxanthenol-Derivat der allgemeinen Formel IV   
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 worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert,

   dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre
Säureadditionssalze überführt. 



   Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man die Lösung von 1-Methyl-4-chlor-piperidin in einem wasserfreien cyclischen Äther, z. B. Tetrahydrofuran, mit Magnesiumspänen, die mit Joddämpfen angeätzt wurden, versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch mehrere Stunden zum Sieden am Rückfluss erhitzt. 



   An Stelle von mit Jod aktiviertem Magnesium kann auch eine Magnesium-Kupfer-Legierung (nach Gilman) verwendet werden. 



   Die so bereitete Grignard-Lösung wird darauf mit dem Thioxanthon-Derivat der Formel II versetzt, und das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden erhitzt. Anschliessend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, behandelt das Reaktionsgemisch in der Kälte mit wässeriger Ammoniumchloridlösung und extrahiert anschliessend mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäureäthylester. Nach Trocknen der Lösung wird das Lösungsmittel verdampft, und das als Zwischenprodukt entstandene   Thioxanthenol- (9)-Derivat   nach bekannten Methoden gereinigt, z. B. durch chromatographische Adsorption. 



   Die Wasserabspaltung erfolgt durch Behandlung mit wasserentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, bei erhöhter Temperatur. Zur Isolierung des Endproduktes wird die auf Zimmertemperatur abgekühlte   Reaktionslösung   auf Eis gegossen, mit einer Alkalihydroxydlösung alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Endprodukt durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt und gegebenenfalls in Säureadditionssalze übergeführt. Die erfindungsgemäss hergestellten Thioxanthen-Derivate sind bei Zimmertemperatur ölig oder fest. Es sind basische Verbindungen, die mit Säuren beständige kristallisierte Salze bilden. 



   Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Thioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse geeignet. So wirken sie narkosepotenzierend, adrenolytisch und sedativ. Ausserdem zeichnen sie sich durch antihistaminartige Wirkung aus. 



   Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden Thioxanthon-Derivate der Formel II können hergestellt werden, indem man   S-Alky1-p-bromthiopheno1   entweder mit Thiosalicylsäureester kondensiert und das Reaktionsprodukt mit Phosphoroxychlorid cyclisiert oder mit Thiosalicylsäure in Gegenwart von Kupfer und einem Alkalicarbonat kondensiert und das Reaktionsprodukt mit   Thionylchlorid/Alu-   miniumchlorid cyclisiert. 



   Im nachfolgenden Beispiel, das die Ausführung des Verfahrens erläutert, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert. 



   Beispiel :   2-Methylmercapto-9- (N-methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen.    



   In einer gut getrockneten Apparatur werden 4, 86 g Magnesiumspäne, die bei 120'getrocknet und mit 
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 wobei das Magnesium in Lösung geht. Mittels einer aufgesetzten Extraktionsapparatur gibt man 11, 07 g 2-Methylmercapto-thioxanthon (Smp.   124-126  )   zu und erhitzt anschliessend 15   h unter Rückfluss   zum Sieden. Nach Filtration wird die Lösung im Vakuum eingeengt, die Organomagnesiumverbindung mit einer eisgekühlten Ammoniumchloridlösung behandelt und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Der auf ein kleines Volumen eingeengte Extrakt wird an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei durch Elution mit Chloroform das   2-Methylmercapto-9- (N-methyl-piperidyl-4')-thioxanthenol- (9)   erhalten wird.

   Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus abs. Äthanol bei   198-198, 5 .   



   3, 13 g des erhaltenen Produktes werden mit   14, 6   g   POCK,   während 51 h zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten giesst man das Gemisch auf Eis, stellt mit 100 cm3 konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert die Suspension mit Chloroform. Nach Trocknen des Chloroformextraktes und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert, wobei unter einem Druck von 0, 04 mm Hg und bei einer Badtemperatur von 180 bis   190  das 2-Methylmercapto-9- (N-methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen   als hellgelbes Öl übergeht. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei   99-100  .   



   Zur Herstellung des Acetats wird das Thioxanthen-Derivat in absolutem Äther mit der äquivalenten Menge Eisessig versetzt. Nach Abkühlen kristallisiert das Acetat des   2-Methylmercapto-9- (N-methyl-     piperidyliden-4') -thioxanthens   aus. Smp.   118-119    (Zers., unscharf). 



   Zur Herstellung des Ausgangsmaterials,   2-Methylmercapto-thioxanthon-9,   wird p-Brom-thioanisol entweder mit   Thiosalicylsäuremethylester   kondensiert und das Reaktionsprodukt mit Phosphoroxychlorid cyclisiert oder mit Thiosalicylsäure in Gegenwart von Kupfer und einem Alkalicarbonat kondensiert, und das Reaktionsprodukt mit   Thionylchlorid/Aluminiumchlorid   cyclisiert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 worin R. obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III EMI3.5 worin R2 obige Bedeutung hat, Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum Thioxanthenol-Derivat der allgemeinen Formel IV EMI3.6 worin R. und R2 obige besitzen, hydrolysiert, dieses anschliessend mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.