DE896492C

DE896492C - Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenarylamino-4-amino-1, 3, 5-triazinderivaten

Info

Publication number: DE896492C
Application number: DER320A
Authority: DE
Inventors: Gyula Bulcsu; Otto Dr Clauder; Bela Dr Zemplen
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1948-11-23
Filing date: 1949-11-08
Publication date: 1953-11-12

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Hcüogenarylamino-4-amino-1, 3, 5-triazinderivaten Es ist bekannt, da.ß 2, 4-Diamino-i, 3:, 5-triazin (Formoguana:min) eine nahezu gleich stark diuretische Wirkung im Organismus entfaltet, wie die bisher als wirksam anerkannten Quecksilberverbindungen (Schweiz. med. Wochenschrift 7.6, 8,22, [i946]). Es sind ferner einige am Ring substituierte Triazinderivate beschrieben worden, die physiologische Eigenschaften aufweisen, welche jedoch den an pharmazeutische Produkte gestellten praktischen Anforderungen nicht entsprechen (Journ. Pharm. Exp. Therapeutics, 81, 94, [i94,4]).
Es wurden bereits substituierte Triazinderivate beschrieben und für verschiedene technische Zwecke empfohlen. So ist ;z. B. aus den ungarischen Patentschriften 138 888 und 138 889 bekanntgeworden, daß einzelne, an der einen oder an beiden Amdnogruppen substituierte Triazinderivate an sich oder in Form ihrer ,Salze für pharmazeutische Zwecke geeignet sind. Solche Verbindungen sind das an beiden Aminogruppen mit einem Monomethylrest substituierte Diaminotriazin, ferner Triazinderivate, in welchen ein Wasserstoffatom der einen N HZ-Gruppe mit einem Alkylres.t mit 2 bis 6 Ko-hlenstoffatomen oder einem fettaromatischen Rest, wie z. B. Benzyl-, P!henyläthyl- oder Cykloalkylrest, substituiert ist, welche Substituenten daher ,mit einer aliphatischen Kette am .Stickstoff gebunden sind, während das andere Wasserstoffatom mit einer Äthylgruppe substituiert sein kann.
Aus der deutschen Patentschrift 746756, ferner aus der USA.-Patentschrift z 437691 sind Triazinderivate bekanntgeworden, die am. Triazinring selbst in 6-Stellung eine längere Kohlenstoffkette von mindestens 7 Kohlenstoffatomen tragen. Diese Verbindungen sollen kapillaraktiv sein und finden in der Textilfärberei Verwendung. In der USA.-Patentschrift 2 217 0:3o wird in Verbindung mit der Herstellung synthetischer Harze die Herstellung von Triazinderivaten beschrieben, welche die Substituenten an dem einen Stickstoffatom des Triazinringes tragen. Schließlich werden in der USA.-Patentschrift 2 320 81812 asymmetrische Formoguanaminderivate beschrieben, welche in der Aminogruppe mit Phenyl-, Naphthyl-, Morpholin.o-bzw. Methylgruppen substituiert sind. Über die Eigenschaften dieser Verbindungen und über ihre Verwendungsmöglichkeiten in der Technik gibt die Druckschrift keinen Aufschluß.
Es wurde nun gefunden, daß in der Literatur bisher unbekannte, asymmetrisch substituierte Diaminotriazinderivate, .die an der einen Aminogruppe einen halogensubstituierten Arylrest trägen, sowohl an sich wie in Form ihrer Salze eine diuretische Wirkung besitzen, die diejenige der bisher bekannten Diuretika bei weitem übertrifft.
Von den erfindungsgemäßen neuen .Verbindungen haben insbesondere jene besondere Bedeutung, die an der Arylgruppe einen p-stelligen Halogensubstituenten tragen, wie z. B. 2-(p-Chloranilino)-4-amino-1, 3, 5-triazin oder 2-(p-Bromanilino)-4-amino-1, 3, 5-triazin.
Die neuen Verbindungen können durch Methoden dargestellt werden, die zur Herstellung von Triazinderivaten üblich sind. Erfindungsgemäß unterwirft man i-Halogenarylbiguanide durch Erhitzen mit einem Überschuß von Ameisensäure oder deren Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten, wie Ester, Amide oder Amidine, einer ringschließenden Kondensation und halogeniert gegebenenfalls die erhaltenen Triazine im aromatischen Kern weiter.
Die Ausbeute ist- gut, in einzelnen Fällen, auch im technischen Maßstab, sehr gut.
Die neuen Verbindungen gemäß Erfindung sind in Wasser im allgemeinen schwach, ihre mit organischen oder .anorganischen Säuren gebildeten Salze mehr oder weniger gut löslich.
Beispiel i Herstellung von 2-(p-Chloranilino)-4-amino-1, 3, 5-triazin 12,3 g (0,0-5 Moll) i-(p-Chlorphenyl) biguani.dhydrochlori.d (hergestellt nach Theilheimer: Synthetische Methoden, Bd. 2, S. io5. Nr. 325) werden in i5o ccm heißem Wasser gelöst und die heiße Lösung mit 4 g N.atriumformiat versetzt. Bei der Abkühlung kristallisiert i-(p-Chlorphenyl)-biguanidformiat vom Schmp. 219 bis 22o° aus. Ausbeute io,5 g.
8 g trockenes i-(p-Chlorphenyl)-biguanidformiat werden mit 6o ccm 86°/o-iger Ameisensäure während 3 Stunden gekocht, sodann die Hälfte der Ameisensäure ahdestilliert. Der Rest wird mit etwas Wasser verdünnt, abgekühlt und die Base unter Kühlung durch Zusatz von Natronlauge ausgeschieden. Die Base scheidet sich in Form von weißen Kristallen aus, welche in Wasser schwach löslich sind. Schmp. 233 bis 23q.°, Ausbeute 5,6 g Rohbase. Das Chlorhydrat wird durch Umkristallisieren der Base aus Salzsäure in Form nadelförmiger Kristalle vom,Schmp. 277 bis 278° .gewonnen.
Sowohl die Base wie das salzsaure Salz haben sich als die bisher wirksamsten Diuretika erwiesen. Beispiele Herstellung von 2-(p-Broriianilino)-4-amino-1, 3, 5-triazin 15 g (o,o5 Mol) i-(p-Bromphenyl)-biguani.dformiat werden mit 6o ccm 86°/oiger Ameisensäure 4 Stunden gekocht und dann die Hälfte der Ameisensäure abdestilliert. Der Rest wird mit etwas Wasser verdünnt und unter Verwendung von Lakmus als Indikator mit Natronlauge alkalisch gemacht, wobei sich die Triazinbase in Form eines weißen 'kristallinischen. Niederschlages ausscheidet. Man. erhält 1o,5gRohbasevom Schmp.242.bis 2q.3°.
Durch Um@kristallisieren der Rohbase aus Salzsäure erhält man das Hydrochlorid in Form länglicher glänzender Nadeln vom Schmp. 283 bis 284°. Beispiel 3 Herstellung von 2-(2', 4', 6'-Tribrompihenyl)-.amino-4-amino-i, 3, 5-triazin ii g (o,o5 Mol) 2-,(p-Bromanilino)-4-amino-1, 3, 5-triiazinhydrochlori,d werden am Wasserbad in 5oo ccm Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren allmählich mit 24 g (0,3 Mol) Brom versetzt und so lange weitergerührt, bis die Bromfarbe verschwindet, worauf man filtriert. Nach der Abkühlung scheiden sich knochenfarbene Kristalle aus. Aus diesem Rohprodukt gewinnt man .durch Umkristallisieren aus 25o ccm 96°/aigem Alkohol io g 'knochenfarbene kleine Kristalle, die das Endprodukt darstellen. Aus der Mutterlauge `kann man nach Destillation im Vakuum noch weitere 6 bis 7 g des Produktes isolieren. Schmp. 232 bis 233°. .
Man bleibt im Rahmen der Erfindung, wenn die ameisensauren Salze halogenarylsubstituierter Biguanide hergestellt und ohne Isolierung .der ringschließenden Kondensation unterworfen werden.
Versuche haben erwiesen, .daß die diuretische Wirkung der erfindungsgemäßen 2, 4-Diaminotriazinderivate einerseits von der entsprechenden Substitution an .der 2-Aminogruppe, anderseits davon abhängig ist, daß sich an der 4-Aminogruppe keine Substituenten befinden. Verbindungen, die an der 2-Aminogruppe zwar den erfindungsgemäßen Substituenten tragen, jedoch gleichzeitig auch an der 4-Aminogruppe z. B. mit einem Methyl-, Dirnethyl-, Äthyl-, Allyl- oder p-Oxyphenylrest substituiert sind, weisen gegenüber den neuen Derivaten eine wesentlich verringerte, in einzelnen Fällen gar keine .diuretische Wirkung auf.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren .zur Herstellung von 2-Halogenarylamino-4-amino-i, 3, 5-triazinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Halogenarylbiguanide durch Erhitzen mit einem Überschuß von Ameisensäure oder deren Salzen oder reaktionsfähigen Abkömmlingen, wie Ester, Amide oder Amidine, einer ringschließenden Kondensation unterwirft und gegebenenfalls die erhaltenen Triazine im aromatischen Kern weiter halogeniert.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die ameisensauren Salze halogenarylsubstitu.ierter Biguanide hergestellt und ohne Isolierung der ringschließenden Kondensation unterworfen werden.