DE975041C

DE975041C - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten des Pyrimidins

Info

Publication number: DE975041C
Application number: DEP1904A
Authority: DE
Inventors: Ernest Haworth; Francis Leslie Rose
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1941-07-25
Filing date: 1949-02-18
Publication date: 1961-07-20
Also published as: BE478801A; CH238596A; NL63534C; LU28828A1; GB552887A; CH240729A; FR932661A; CH242840A

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 20. JULI 1961

p 1904 IVbI 12 ρ Β

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Sulfonamidderivaten des Pyrimidins, welche zur Verwendung als therapeutische Mittel, insbesondere als baktericide Mittel, oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung von therapeutischen Mitteln geeignet sind.

Die Erfindung betrifft nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidopyrimidinderivaten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Sulfonamidoguanidine der allgemeinen Formel

NH-c:

,NH,

¹NH

worin X eine Amino-, Acylamino- oder Nitrogruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R' — C = C — C — R"
OH R O

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R' und R" einander gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Carbalkoxylgruppen bedeuten, bei erhöhter Temperatur kondensiert werden.

Die Sulfonylguanidinderivate, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind eine bekannte Klasse von Verbindungen, welche durch Umsetzen der entsprechenden Benzolsulfonsäurechloride mit

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Guanidin hergestellt werden können. Diese Verbindungen, in denen X eine Nitro- und Aminogruppe bezeichnet, wurden von Rublin und anderen in Journal of the American Chemical Society, 1940, Bd. 62, S. 2003, beschrieben, und diejenigen, in denen X ein Acetylaminorest ist, wurden von Marshall und anderen in Bulletin John Hopkins Hospital, 1940, Bd. 67, S. 163, beschrieben. Andere p-Acylaminobenzolsulfonsäurechloride, beispiels- -weise die p-Propionylamino- oder p-Butyrylaminoverbindung, kann durch Umsetzen des entsprechenden Acylanilids mit Chlorsulfonsäure hergestellt werden.

Als geeignete /3-Dicarbonylverbindungen, welche als die andere Klasse von Ausgangsstoffen verwendet werden können, seien beispielsweise erwähnt: /J-Diketone, ^-Ketocarbonsäureester und Malonsäureester, wie Acetylaceton, Methylacetylaceton, beispielsweise 3-Methyl-pentan-2,4-dion, Propionylaceton, n-Butyrylaceton, Dipropionylmethan, Hexanoylaceton, Heptanoylaceton, Dodecanoylaceton, Acetessigester, Propionylessigsäureäthylester, Benzoylessigsäureäthylester, Malonsäuredimethylester, Malonsäuredipropylester, Oxalessigester und der Äthylester von Oxalylaceton.

Hexanoylaceton und Heptanoylaceton können durch die von Morgan und Holmes und Morgan und Drew im Journal of the Chemical Society, 1925, S. 762 und 738, angegebene Weise hergestellt werden. Dodecanoylaceton kann in ähnlicher Weise aus Methylundecylketon und Essigsäureäthylester hergestellt werden.

Die Kondensation kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß die Verbindungen zusammen, und zwar entweder für sich oder in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise Pyridin oder Essigsäure, erwärmt werden.

Wenn 4-Aminobenzol-i-sulfonylguanidin mit Acetylaceton kondensiert wird, wird 2-(4'-Aminobenzolsulfonamido) - 4,6 - dimethylpyrimidin mit guter Ausbeute erhalten. Dies ist überraschend. Es ist bekannt, daß /?-Diketone mit Aminen reagieren und als Kondensationsprodukte' Iminoverbindungen bilden, und es war nicht vorauszusehen, daß in diesem Fall die Reaktion derart verlaufen würde, daß die Stickstoffatome der Guanidinogruppe zum Ring geschlossen werden, während die freie Aminogruppe, welche an dem Benzolring gebunden ist, unverändert in dem Endprodukt erscheint. Es liegt in der Tat ein gewisser Beweis vor dafür, daß das Acetylaceton sich zunächst selbst an diese freie Aminogruppe bindet in einem Teil des Sulfanilylguanidins unter Bildung eines Kondensationsproduktes, welches anscheinend ein Anil darstellt, und daß dieses sich dann umlagert oder mit einer weiteren Menge des Sulfanilylguanidins umsetzt, um die Pyrimidinverbindung zu bilden.

Selbstverständlich ist jedoch die Erfindung durch diese Theorie der Reaktion nicht umschrieben oder hierauf beschränkt.

Das 2- (4'-Aminobenzolsulfonamidlo) -4,6^ dimethylpyrimidin ist ein kräftiges baktericides Mittel.

Es bildet mit organischen und anorganischen Basen Salze, welche sich leicht in Wasser unter Bildung von Lösungen lösen, die eine geringe Alkalität besitzen und die daher besonders für die Injektion geeignet sind.

Die Erfindung ist an Hand folgender Beispiele erläutert. Die Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

24,4 Teile 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin und 100 Teile Acetessigsäureäthylester werden zusammen 2 Stunden lang auf i6o° C erwärmt. Das 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin geht in Lösung. Das während der Reaktion frei werdende Wasser und der Äthylalkohol werden abdampfen gelassen.

Die entstehende dunkelgefärbte Lösung wird auf 2O° C abgekühlt, wodurch sich Kristalle von rohem 2 - (4'-Nitrobenzol-i'-sulfonamido)-4-methyl-6^oxypyrimidin ausscheiden. Diese werden gesammelt und durch Umkristallisieren aus Eisessig gereinigt, wodurch cremefarbene Prismen entstehen, welche bei 255 bis 257⁰ C schmelzen.

Beispiel 2

Wenn im Beispiel 1 an Stelle des 4-Nitrobenzol-ι-sulfonylguanidine 22,4 Teile 4-Acetylaminobenzol-i-sulfonylguanidin verwendet werden, wird das entsprechende 2-(4'-Acetylaminobenzol-i'-sulfonamido)-4-methyl-6-oxypyrimidin erhalten. Wenn dieser Stoff aus Äthylenglykolmonoäthyläther umkristallisiert wird, bildet diese Verbindung farblose Platten, welche bei 279⁰ C schmelzen.

Beispiel 3

24,4 Teile 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin, 20 Teile Acetylaceton und 70 Teile Pyridin werden zusammen 24 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 1000 Teile kalten Wassers eingegeben. Dann wird genügend Salzsäure zugegeben, um die Lösung gegenüber Lakmus anzusäuern. Es scheidet sich rohes 2- (4'-Nitrobenzol-1 '-sulf onamido) -4,6 - dimethylpyrimidin aus, welches abfiltriert wird. Das rohe Produkt wird zweckmäßig dadurch gereinigt, daß es, in kaltem verdünntem Ammoniak aufgelöst, von unlöslichen Verunreinigungen durch Filtrieren getrennt und dann das Filtrat durch Zugabe von Essigsäure angesäuert wird. Die neue Verbindung scheidet sich in Form farbloser Nadeln aus, welche gesammelt und getrocknet werden und die bei 22o° C schmelzen.

Beispiel 4

21,4 Teile 4-Aminobenzolsulfonylguanidin, 21 Teile des Natriumderivats von Oxalessigester und Teile Pyridin werden zusammen 1 Stunde lang am Rückflußkühler erwärmt. 30 Teile Wasser werden zugegeben, und die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Es scheidet sich rohes 2-(4'-Aminobenzol-i'-sulf onamido) ^-oxy-ö-carbäthoxy-

pyrimidiii aus, welches abfiltriert und aus heißem wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert wird. Das reine Produkt bildet schwach gelbe Nadeln, welche bei 219⁰C schmelzen.

Beispiel 5

21,4Teile 4-Aminobenzol-i-sulfonylguanidin und 10 Teile Acetylaceton werden zusammen 18 Stunden lang auf 125 bis 130⁰ C erwärmt. Das sich während der Reaktion bildende Wasser wird abdestillieren gelassen. Das viskose Reaktionsprodukt wird mit 50 Teilen Methylalkohol gekocht. Die so erhaltene Lösung wird abgekühlt, wodurch rohes 2 η (4'-Aminobenzol-i'-sulfonamido) ~4,6-dimethyl·- pyrimidin auskristallisiert. Dieses wird durch Auflösen in verdünntem wäßrigem Ammoniak, Filtrieren von etwaigen unlöslichen Verunreinigungen und darauffolgendes Neutralisieren des Filtrats durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gereinigt. Die neue Verbindung scheidet sich in sehr schwach gelben prismatischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197⁰ C ab.

Beispiel 6

Wenn in dem vorangegangenen Beispiel an Stelle des Acetylacetons 11,4 Teile Methylacetylaceton verwendet werden, wird 2-(4'-Aminobenzol-i'-sulfonamido)-4,5,6-trimethylpyrimidin erhalten, welches bei 241 bis 242⁰ C schmilzt.

Beispiel 7

24,4 Teile 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin und 60 Teile des Äthylesters von Oxalylaceton werden zusammen 3 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 200 Teilen Benzol verdünnt. Die so erhaltene Suspension wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Holzkohle erwärmt und filtriert und das Filtrat dann durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich bildende halbfeste Niederschlag wird abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei sich cremefarbene Prismen von 2-(4'-Nitrobenzol-i'-sulfonamido)-4-methyl-6-carbäthoxypyrimidin ausscheiden. Wenn diese erwärmt werden, verfärbt sich die Verbindung dunkel bei i8o° C und schmilzt schließlich unter Zersetzung bei 210 bis 220⁰ C.

Beispiel 8

24,4 Teile 4-Nitrobenzol-i-sulfonylguanidin und 90 Teile Malonsäurediäthylester werden zusammen auf 170 bis 180⁰C 16 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und mit 300 Teilen Benzol verdünnt. Die so erhaltene Suspension wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak extrahiert und die wäßrige Schicht mit Holzkohle erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird dann auf 8o° C erwärmt und gegenüber Kongorotpapier durch langsame Zugabe verdünnter Salzsäure schwach angesäuert. Es scheidet sich rohes 2- (4'-Nitrobenzol-i'-sulfonamido) -4,6-dioxypyrimidin aus, das abfiltriert wird. Dieser Stoff ist in organischen Lösungsmitteln schwach löslich und wird zweckmäßig durch Wiederausfällung aus verdünnter ammoniakalischer Lösung gereinigt. Er bildet dann ein cremefarbenes Pulver, welches unter Zersetzung bei 185° C schmilzt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

i. Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidopyrimidinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß Sulfonamidoguanidine der allgemeinen Formel

,NH,

SO₉-NH-C

NH

worin X eine Amino-, Acylamino- oder Nitrogruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R' — C = C — C — R"

OH R 0

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R' und R" einander gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Carbalkoxylgruppen bedeuten, bei erhöhter Temperatur kondensiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften: B ei Istein, »Handbuch der organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. 1 (1918), S. 780, und 1. Ergänzungsband (1928), S. 402;

»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 62 (1940), S. 2002 bis 2005; »Covrent Science«, Bd. 9 (1940), S. 457 und 458.

In Betracht gezogene ältere Patente: Deutsches Patent Nr. 971 656.

® 109 622/11 7.61