DE1193952B

DE1193952B - Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonamidopyrimidinen

Info

Publication number: DE1193952B
Application number: DEF33151A
Authority: DE
Inventors: Dr Harald Horstmann; Dr Sophie Wirtz; Dr Udo Woerffel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1961-01-26
Filing date: 1961-02-07
Publication date: 1965-06-03
Also published as: US3180866A; CH420168A; BE622085A; FR2253M; BE622086A; CH421120A; GB939608A; FR2753M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. CL:

C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ρ-7/01

Nummer: 1193 952

Aktenzeichen: F 33151IV d/12 ρ

Anmeldetag: 7. Februar 1961

Auslegetag: 3. Juni 1965

Es ist bekannt, daß außer Sulfonylharnstoifen auch gewisse heterocyclisch substituierte Sulfonamide, ζ. B. 5-Sulfa-2-alkyl-l,3,4-thiodiazole und 5-Sulfa-2-alkyl-l,3,4-oxdiazole, eine blutzuckersenkende Wirkung besitzen (vgl. »Medizin und Chemie«, Bd. 6 [1958], S. 61 ff.).

Trotz zahlreicher Versuche sind außer den genannten Verbindungen keine weiteren heterocyclisch substituierten Sulfonamide mit einer praktisch verwertbaren antidiabetischen Wirksamkeit aus der Literatur bekanntgeworden.

Es wurde nun gefunden, daß man zu Benzolsulfonamidopyrimidinen mit starker blutzuckersenkender Aktivität gelangt, wenn man in an sich bekannter Weise entweder

a) 2-Amino-4-methyl-5-acetylpyrimidin mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R-SO₂-X

in der R einen Phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Methylphenylrest und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt oder wenn man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-SO₂NH-C-NH₂

Ii

NH

in der A ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Aldehyde auch in Form ihrer funktionellen Derivate vorliegen können, kondensiert und eine gegebenenfalls entstandene Hydroxylgruppe in 4- bzw. 6-Stellung am gebildeten Pyrimidinring in an sich bekannter Weise unter BiI-

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonamidopyrimidinen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,

Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Harald Horstmann, Wuppertal-Vohwinkel;

Dr. Udo Wörffel, Krefeld-Uerdingen;

Dr. Sophie Wirtz, Wuppertal-Elberfeld

dung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

C-CH₃

in der R die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

C = O

CH₃-C-CH-C-A
0 O

R-SO₂

durch Wasserstoff ersetzt. Als Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃
C = O

CH₃-C-CH-C-A
O O

oder ihrer funktionellen -Derivate können z.B. Acetylacetessigester, Formylacetylaceton bzw. seine Salze, Alkoxymethylenacetylaceton oder Dialkylaminomethylenacetylaceton eingesetzt werden.

Die Herstellung von 2-Amino-4-methyl-5-acetylpyrimidin gelingt nach der unter b) beschriebenen Methode, wenn an Stelle des dort erwähnten Benzolsulfonylguanidine Guanidin selbst eingesetzt wird.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens führen bei Verabreichung an Versuchstieren (Hund, Kaninchen) zu einer deutlich ausgeprägten Senkung des Blutzuckerspiegels, 'die am Kaninchen diejenige des bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N-n-butyl· harnstoffs übertrifft. Am Hund liegt sie in der gleichen Größenordnung.

509 578/409

Substanz	Testmethode	Blutzuckersenkung (Einzelwerte)	500/0 28%	420/0 40%	440/0 38%	38% 420/0	46% 35%	Blutzuckersenkung durchschnittlich
2-Sulfanilamido-4-methyl- I 5-acetylpyrimidin 1	1. Kaninchen 250 mg/kg 2. Hund 20 mg/kg	46% 28%	650/0 320/0	58% 250/0	500/0 290/0	540/0 350/0	440/0 360/0
2-p-Methylsulfanilamido- I 4-methyl-5-acetylpyrimidin 1	1. Kaninchen 250 mg/kg 2. Hund 20 mg/kg	23% 250/0	340/0 300/0	260/0 33%	28% 32%	340/0 350/0	57% 30%
N-(4-Methylbenzolsulfonyl)- I N-n-butylharnstoff ]	1. Kaninchen 250 mg/kg 2. Hund 20 mg/kg	29% 31%

Beispiel 1

2,3 g Na werden in 250 ml absolutem Alkohol gelöst, unter Rühren werden 21,3 g 4-Toluolsulfonylguanidin eingetragen und sodann 15,6 g Äthoxymethylenacetylaceton in 25 ml Alkohol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird ¹Iz Stunde bei 5O⁰C gehalten und sodann 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der Alkohol verjagt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, nicht umgesetztes 4-Toluolsulfonylguanidin wird abgesaugt und das Sulfonamid aus dem Filtrat mit Essigsäure ausgefällt. Das Rohprodukt wird durch Umfallen (Lösen in verdünntem Ammoniakwasser und Ausfällen mit Eisessig) und anschließendes Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt.

Ausbeute: 2Og = 66% der Theorie [2-(4'-Toluolsulfonamidoj-^methyl-S-acetyl-pyrimidin], F. 212°C (Kofler-Bank).

Analog werden erhalten:
2-(4'-Chlorbenzolsulfonamido)-4-methyl-

5-acetyl-pyrimidin, F. 215°C.

2-Benzolsulfonamido-4-methyl-5-acetylpyrimidin, F. 194° C.

Beispiel 2

45

7,6 g 2-Amino-4-methyl-5-acetylpyrimidin werden in 30 ml Pyridin suspendiert. Bei Zimmertemperatur werden 9,5 g p-Toluolsulfochlorid eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 8O⁰C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in verdünnte Salzsäure eingetragen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Rohprodukt wird in wäßrigem Ammoniak digeriert, mit Tierkohle versetzt, kurz zum Sieden erhitzt und filtriert. Beim Ansäuern des Filtrates scheidet sich 2-(4'-Toluolsulfonamido)-4-rnethyl-5-acetylpyrirnidin ab. F. 211⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonamidopyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 2-Amino-4-methyl -5-acetylpyrimidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R —SO2 —X

in

der R einen .Phenyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Methylphenylrest und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R — SO₂ -NH — C — NH₂

Ii

NH

in der R die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

CH₃-C —CH-C —A

Il Il

ο ο

in der A ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Aldehyde auch in Form ihrer funktionellen Derivate vorliegen können, kondensiert und eine gegebenenfalls entstandene Hydroxylgruppe in 4- bzw. 6-Stellung am gebildeten Pyrimidinring in an sich bekannter Weise unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

R — SO2 — NH
durch Wasserstoff ersetzt.

CH₃

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 933 340, 975 041, 674;

tschechische Patentschriften Nr. 86 786, 86 863;
»Medizin und Chemie«, Bd. 6 (1958), S. 67/68.