DE1191826B

DE1191826B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylsemicarbazide und ihrer Salze

Info

Publication number: DE1191826B
Application number: DEB73366A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Erich Haack; Dr Rer Nat Ruth Heerdt; Dr-Ing Kurt Stach; Rer Nat Felix H Schmidt Dr
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1963-09-03
Filing date: 1963-09-03
Publication date: 1965-04-29
Also published as: CH441332A; GB1019784A; DK106735C; US3372164A; NL6410217A; BE652604A; LU46866A1; AT254207B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-13

Nummer: 1191 826

Aktenzeichen: B 73366IV d/12 ρ

Anmeldetag: 3. September 1963

Auslegetag: 29. April 1965

Es ist bekannt, daß verschiedene Benzolsulfonylharnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, 1958, S. 448 bis 454). Insbesondere der Ni-Sulfanilyl-N₂-(n-butyl)-harnstoff und der Ni - (4- Methylbenzolsulfonyl) - N₂ - (n - butyl) -harnstoff haben in der Therapie der Zuckerkrankheit große Bedeutung erlangt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden der Formel

-SO₂-NH-CO-NHH N

(CHo)_n-

Verfahren zur Herstellung neuer
Benzolsulfonylsemicarbazide und ihrer Salze

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H„

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg;

Dr. rer. nat. Ruth Heerdt,

Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim;

Dr. rer. nat. Felix H. Schmidt,

Mannheim-Neuostheim

in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe und ti die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonylverbindungen der allgemeinen Formel

Ri

I₂-X

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(CHo)_n-
oder Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel

Ri

SO₂NH₂

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

X-

(CHu)_n-

wobei X eine Isocyanatgruppe oder den Rest eines Urethans, Thiourethans, Harnstoffs, Acylharnstoffs bzw. Carbaminsäurehalogenids bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Natriumbicarbonat behandelt.

Sie besitzen eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer durchweg außerordentlich guten Verträglichkeit. Die gute Verträglichkeit ermöglicht bei der Anwendung der Verfahrensprodukte als orale Antidiabetika eine weitgehende Differenzierung in der Diabetesbehandlung hinsichtlich der Faktoren Wirkungsstärke und Verweildauer, die bei den einzelnen Vertretern dieser Körperklasse nach der einen oder nach der anderen Richtung wechseln. Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verbindungen wurde am Kaninchen geprüft (pro Dosis jeweils Gruppen von mindestens vier gesunden Tieren, die seit 16 Stunden keine Nahrung erhalten hatten); und zwar wurde jeweils die sogenannte Schwellendosis bestimmt, das ist die kleinste Dosis einer Substanz, mit der gerade noch eine signifikante Blutzuckersenkung (15 bis 20%) hervorgerufen wird. Um den Einfluß von Adsorptionsvorgängen oder von anderen Nebenwirkungen des Magen-Darm-Traktes auszuschalten, wurden die Verbindungen intravenös verabreicht. Unter denselben Bedingungen wurden die als Handelsprodukte bekannten Antidiabetica Ni - (p - Toluolsulfonyl) - N₂ - (n - butyl) - harnstoff, Ni - (p - Chlor - benzolsulfonyl) - N₂ - propyl - harnstoff, Ni-Sulfanilyl-N₂-(n-butyl)-harnstoff und Ni-Benzolsulfonyl-N₂-(n-butyl)-harnstoff untersucht; gleichzeitig wurde die Toxizität dieser Verbindungen an der Maus (LD00 s. c.) getestet. Hierbei ergab sich, daß die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Substance zen etwa 5- bis lOmal höher ist als diejenige des Ni-ip-ToluolsulfonyO-^-in-butylJ-harnstoffs^ des Ni - (p - Chlor - benzolsulfonyl) - N₂ - propyl - harnstoffs

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und des Ni-BenzolsuIfonyl-N₂-(n-butyl)-harnstoffs, während die Toxizität etwa in derselben Größenordnung liegt. Im Vergleich zu Ni-Sulfanilyl-N2-(n-butyl)-harnstoff ergibt sich eine etwas verschlechterte Toxizität; jedoch ist die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Substanzen im Vergleich zu diesem Handelspräparat etwa 40- bis 80mal größer, so daß insgesamt gesehen ein wesentlich besserer therapeutischer Index resultiert.

Beispiele

1. Ni-(p-Chlor-benzolsulfonyl)-N2-[norgranatanyl-(9)]-harnstoff

Man gibt 7,8 g N-Amino-norgranatanhydrochlorid zu 20 ecm Methanol, in dem 1,02 g Natrium gelöst sind. Dann wird unter Stickstoffatmosphäre Methanol abdestilliert und langsam durch absolutes Toluol ersetzt. Wenn das Methanol vollständig abdestilliert ist, gibt man 10 g p-Chlorbenzol-sulfonylisocyanat unter Rühren bei 0⁰C zu. Das erhaltene Semicarbazid scheidet sich kristallin aus. Es wird abgesaugt und durch die Umsetzung mit molaren Mengen einer konzentrierten Sodalösung in das Natriumsalz übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt dieses Salz bei 328 bis 330°C. Das durch Säurebehandlung hieraus freigesetzte Semicarbazid schmilzt bei 220⁰C.

2. Ni - Benzolsulfonyl - N₂ - [norgranatanyl - (9)]-

harnstoff

10 ecm Methanol, in dem 0,5 g Natrium gelöst sind, werden mit 3,9 g N-Amino-norgranatanhydrochlorid versetzt. Dann wird das Methanol unter Stickstoffatmosphäre abdestilliert und langsam durch absolutes Toluol ersetzt. Nach dem Abkühlen gibt man 5,1 g Benzolsulfonyläthylurethan zu und erhitzt 3 Stunden auf 110 bis 120⁰C. Das Semicarbazid kristallisiert aus, es wird abgesaugt und die Kristalle mit Äther gewaschen; Fp. 234 bis 236°C; Ausbeute: 76,5%.

In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen :

Ni - (p - Toluolsulfonyl) - N2 - [norgranatanyl - (9)]-

harnstoff, Fp. 228°C;
Ni-(p-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N₂-[norgranat-

anyl-(9)]-harnstoff, Fp. 24O⁰C;
Ni - (p - Methylmercapto - benzolsulfonyl)-

N₂-[norgranatanyI-(9)]-harnstoff, Fp. 220⁰C; Ni-(p-Chlor-benzolsulfonyl)-N2-[nortropanyl-(8)-

harnstoff, Fp. 212°C;
Ni - (p - Methoxy - benzolsulfonyl) - N₂ - [nortropanyl-(8)]-harnstoff, Fp. 171 bis 173° C.

3. Ni - (p - Toluolsulfonyl) - N₂ - [norgranatanyl - (9)]-

harnstoff

2,9 g Natriumsalz des Toluolsulfonamids und 5 g Ni - Diphenyl - N₂ - [norgranatanyl - (9)] - harnstoff löst und 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man saugt das ausgefallene Diphenylamin ab und fällt aus dem Filtrat mittels verdünnter Salzsäure den Ni-[p-Toluolsulfonyl] - N2 - [norgranatanyl - (9)] - harnstoff aus; Fp. 228°C; Ausbeute: 60%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel

Ri

SO₂-NH-CO-NHH N

(CHa)»-

in der Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedrige Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonylverbindungen der allgemeinen Formel

Ri

V- SO₂ — X

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

H₂N-

(CH₂V

oder Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel Ri

^ V- SO₂NH₂

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

(Fp. 137°C) werden in 40 ml Dimethylformamid ge- 60 S. 1177.

(CH₂V

wobei X eine Isocyanatgruppe oder den Rest eines Urethans, Thiourethans, Harnstoffs, Acylharnstoffs bzw. Carbaminsäurehalogenids bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Natriumbicarbonat behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Ullmanns Enzyclopädie der Technischen Chemie, 3. Auflage (1962), Bd. 13, S. 383 bis 386;

Chemical Reviews, Bd. 50 (1952), S. 4 bis 21;
B. H el wig, Moderne Arzneimittel, 1961,

509 567/325 4.65 Q Bundesdruckerei Berlin