AT214937B

AT214937B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-Arylsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoffen

Info

Publication number: AT214937B
Application number: AT756758A
Authority: AT
Inventors: Eric Walton
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1957-10-31
Filing date: 1958-10-30
Publication date: 1961-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-Arylsulfonyl-N'-tetramethylenharnsto1ren
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niedrigt den Blutzuckerspiegel bei Menschen und anderen Säugetieren, wenn es oral verabreicht wird, und hat bei der oralen Behandlung von einigen Fällen von Diabetes mellitus Verwendung gefunden.

N-Benzoylsulfonyl-N'-disubstituierte Harnstoffe, bei welchen der Benzolring nach Wunsch mit einer Methyl- oder einer Alkoxygruppe substituiert ist und das N'-Stickstoffatom einen Ring mit einem Kohlenwasserstoffradikal bilden kann, welcher eines oder mehrere der Heteroatome Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff enthält, sind in der deutschen Auslegeschrift Nr. 1011413 beschrieben ; dieser Auslegeschrift ist fernerhin zu entnehmen, dass derartige Verbindungen eine Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ausüben. Derartige Verbindungen werden jedoch gemäss der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.

Weiterhin wird in der DDR-Patentschrift Nr. 9688 die Herstellung von Verbindungen
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N = RIR2bedeuten :
R einen aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterozyklischen, unsubstituierten oder substituierten Rest,
Ri eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Aminogruppe oder einen heterozyklischen Rest, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppe, die auch mit dem Rest R, durch eine Kohlenstoff- oder Heteroatombrücke verbunden sein kann.

Diese Verbindungen sollen als Heilmittel gegen Infektionskrankheiten wirksam sein und sich ferner als Weichmacher für Zellulose und Kunststoffe, Wasch-, Emulgier- und Schaummittel eignen.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden nun neue N-Arylsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoffe, worin der Arylrest ein 4-Methylbenzol-, 4-Äthylbenzol-, 4-n-Propylbenzol-, 4-Isopropylbenzol-, 4-Methoxybenzol-, 4-Äthoxybenzol-, 4Brombenzol- oder Naphthyl-2-Rest ist, sowie deren Salze vorgesehen. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls hypoglykämische Aktivität bei Versuchstieren zeigen, wenn sie oral verabreicht werden.

Die neuen Verbindungen sind insofern vorteilhaft, als sie einen höheren therapeutischen Index als Tolbutamid aufweisen. Sie zeigen weiterhin den Vorteil, dass ihre hypoglykämische Aktivität zunimmt, wenn die verabreichte Menge vergrössert wird. Die hypoglykämische Aktivität von Tolbutamid nimmt bei zunehmender Dosierung ab, möglicherweise da Tolbutamid eine physiologische Schockwirkung hervorruft und so die Adrenalinsekretion unterstützt und dadurch einen hyperglykämischen Effekt zeigt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung scheinen diese Reaktion nicht hervorzurufen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen N-Arylsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoffe, wie sie im vorhergehenden beschrieben wurden, und deren Salze besteht darin, dass ein geeignetes reaktionsfähiges Arylsulfonylcarbaminsäurederivat mit Pyrrolidin bzw. ein reaktionsfähiges Harnstoffderivat von Pyrrolidin mit einem geeigneten Arylsulfonsäurechlorid umgesetzt wird.

Beispielsweise kann man reagieren lassen : a) ein geeignetes Arylsulfonylisocyanat mit Pyrrolidin oder b) ein geeignetes N-Arylsulfonylcarbamylchlorid mit Pyrrolidin oder c) ein geeignetes N-Arylsulfonylurethan mit Pyrrolidin oder d) es wird ein geeigneter N'-unsubstituierter Arylsulfonylharnstoff mit Pyrrolidin umgesetzt und das resultierende Salz kann unter Abspaltung von Ammoniak zersetzt werden, oder es kann e) ein geeigneter N, N'-Bis- (arylsulfonyl) -harn- stoff mit Pyrrolidin umgesetzt werden und das resultierende Salz kann unter Abspaltung von Arylsulfonamid zersetzt werden, oder es kann f)

ein geeignetes Arylsulfonylchlorid mit einem N-Tetramethylen-0-alkylisoharnstoff umgesetzt werden und die 0-Alkylgruppe kann aus dem

entstandenenN-Arylsulfonyl-N'-tetramethylen-O- alkylisoharnstoff durch Säurehydrolyse abgespalten werden.

Gemäss der Erfindung werden insbesondere die neuen Verbindungen N-4-Methylbenzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoff und dessen Salze sowie N-4-Methoxybenzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoff und dessen Salze hergestellt.

Die vorliegende Erfindung soll nun in den folgenden Beispielen erläutert werden, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel 1 : 350 ml einer ungefähr 7,5%gen
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chlorid und Silbercyanat) wurden langsam zu einer gut gerührten Lösung von 55 ml Pyrrolidin in 200 ml trockenem Äther zugesetzt. Die Mischung wurde mit 500 ml Wasser extrahiert. Durch Ansäuern der wässerigen Schicht wurde N-4-Methylbenzolsulfonyl- N'-tetramethylenharn- stoff erhalten, welcher nach Umkristallisieren aus Methanol bei 210-215 C schmolz.

Auf ähnliche Weise wurde 4-Äthylbenzolsulfonylisocyanat aus 4-Äthylbenzolsulfonylchlorid hergestellt und mit Pyrrolidin umgesetzt. Das Produkt wurde aus Äthanol-Wasser umkristallisiert und ergab N-4-Äthylbenzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 14lo C.

Auf ähnliche Weise wurde 4-Brombenzolsulfonylisocyanat aus 4-Brombenzolsulfonyl- chlorid hergestellt und mit Pyrrolidin umgesetzt.

Das Produkt wurde mittels einer Natriumbikarbonatlösung gereinigt, und es wurde N-4- Brombenzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 224 C erhalten.
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gestellt und mit Pyrrolidin umgesetzt. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, und es wurde ein N-Naphthyl-2-sulfonyl-N'-tetra- methylenharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217 C erhalten.

Beispiel 2 : 81 g n-Propylbenzol wurden in 72 ml konzentrierter Schwefelsäure eingerührt, welche eine Spur Jod enthielt, und die resultierende rote Lösung wurden 6 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Das Produkt wurde in 500 ml Wasser verdünnt und mit starker Bariumhydroxydlösung neutralisiert. Es wurde das entstandene Bariumsulfat abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand Barium-4n-propylbenzolsulfonat wurde gut getrocknet, und ein Teil (68 g) wurde mit 60 g Phosphorpentachlorid ungefährt 10 Minuten lang erhitzt, worauf die Schmelze auf Eis ausgegossen wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Äther extrahiert, nach dessen Verdampfung 4-n-Propylenbenzolsulfonylchlorid als öliger Rückstand hinterblieb.

Nach Verfahren ähnlich denen, welche in Beispiel 1 beschrieben wurden, wurde 4-nPropylbenzolsulfonylisocyanat aus 4-n-Propyl- benzolsulfonylchlorid hergestellt und mit Pyrro- lidin umgesetzt. Das Produkt wurde mittels Natriumbikarbonatlösung gereinigt und aus Benzol-Petroläther (Siedeintervall 60 bis 800 C) umkristallisiert. Es wurde so N-4-n-Propyl- benzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoff erhalten mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 167 C.

Beispiel 3 : 100 ml trockenes Chlorwasserstoffgas wurden durch eine 3% ige ätherische Lösung von 4-Methylbenzolsulfonylisocyanat durchgeleitet. Die Lösung wurde bei der Sättigung warm. Sie wurde zu einem Sirup eingedampft, um den Überschuss an Chlorwasserstoff zu entfernen ; der Sirup wurde wieder in 100 ml Äther gelöst, und die Lösung wurde zu 7 g Pyrrolidin in ungefähr 50 ml Äther zugesetzt. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet ; es wurde so N-4-Methylbenzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoff erhalten.
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Natriumkarbonat und 450 ml Chlorameisensäureäthylester wurde unter Rückfluss 12 Stunden erhitzt. Der Überschuss von Chlorameisensäure- äthylester wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit genügend Wasser und Äther behandelt, so dass zwei Schichten entstanden.

Die wässerige Schicht wurde verworfen und die ätherische Schicht gut mit einer Natriumkarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern wurde N- (4-Methoxybenzolsulfbnyl)-äthylurethan (N- Äthoxykarbonyl-4-methoxybenzolsulfonamid) erhalten. Nach Auflösen in Natriumbikarbonatlösung und Wiederausfällen durch Ansäuern und darauffolgendem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser zeigte es einen Schmelzpunkt von 114 bis 1160 C. Eine Mischung von 10 g dieses Urethans und 60 ml Pyrrolidin wurde 15 Stunden lang in einem Autoklaven auf 140 C erhitzt.

Das resultierende braune Öl wurde mit verdünnter Säure behandelt, und die so erhaltene feste Masse wurde aus Methanol-Wasser umkristalli- siert und mit Aktivkohle entfärbt. Es wurde
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C,triumkarbonat und 100 ml Chlorameisensäure- äthylester wurde 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Der Überschuss von Chlorameisensäureäthylester wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Äther suspendiert und mit Wasser gut extrahiert. Die leicht alkali-
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welches nach Kristallisieren aus Alkohol bei 96-99 C schmolz. Eine Lösung von 23 g dieses Urethans in 50 ml Pyrrolidin wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht, und der Überschuss der Base wurde im Vakuum entfernt. Der sirupöse Rückstand wurde in Wasser gelöst und angesäuert.

Der erhaltene Feststoff wurde abgetrennt und zweimal aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Es wurde so N-4-Äthoxybenzol-

sulfonyl-N'-tetramethylenharnstoff, Fp 204 bis 208 C erhalten.

Beispiel 6 : Eine Mischung von 60 g 4-Isopropylbenzolsulfonamid, 32 g wasserfreiem Natriumkarbonat und 250 ml Chlorameisensäure- äthylester wurde 6 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Der Überschuss an Chlorameisensäure- äthylester wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde gut mit wässeriger Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern des wässerigen Extraktes wurde ein Sirup er-
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(4-Isopropylbenzolsulfonyl) -zolsulfonamid) bestand. Eine Lösung von 23 g des Sirups in 40 ml Pyrrolidin wurde unter Druck 12 Stunden lang auf 140 C erhitzt. Der Pyrrolidinüberschuss wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde angesäuert. Es wurde so N-4-Isopropylbenzolsulfonyl-N'-tetramethylen- harnstoff erhalten, welcher nach Umkristalli-
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schmolz.

Beispiel 7 : 19 kg Chlorameisensäureäthylester wurden während eines Zeitraumes von 15 Minuten zu einer gerührten, am Rückfluss siedenden Suspension von 25 kg 4-Methylbenzolsulfonamid und 28, 5 kg wasserfreiem Natriumkarbonat in 200 l Chlorbenzol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde am Rückfluss gekocht. Es wurden 35 l abdestilliert, die Restmenge wurde mit Chlorbenzol auf 500 l verdünnt, es wurden 15, 6 kg Pyrrolidin zugesetzt, und die Mischung wurde unter gutem Rühren 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht.

Das Produkt wurde gekühlt und zuerst mit 70 l Wasser und dann mit 70 l 3n Ammoniaklösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden angesäuert, und es wurden so 35 kg roher N-4- Methylbenzolsulfonyl- N/-tetramethylenharn- stoff erhalten.

Beispiel 8 : 4, 0 g N-4-Methylbenzolsulfonyl- harnstoff wurden in 20 ml Pyrrolidin gelöst. Das Pyrrolidinsalz des Harnstoffes, welches sich abschied, wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und 15 Minuten lang auf 140-145 C erhitzt.

Das Produkt wurde mit Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern des Extraktes wurde ein Feststoff erhalten, welcher nach weiterer Reinigung durch Natriumbikarbonatlösung bei
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gerührt. Das sofort ausfallende Pyrrolidinsalz des Harnstoffes wurde abfiltriert, getrocknet und 10 Minuten lang auf 150-155 C erhitzt.

Das Produkt wurde mit Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Dieses Extrakt gab beim Ansäuern in guter Ausbeute N-4-Methylbenzolsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoff.

Beispiel 10 : Eine Lösung von 10, 6 g Bromcyan in 200 ml Äther wurde tropfenweise zu einer gut gerührten Lösung von 17 ml Pyrrolidin in 200 ml Äther zugesetzt. Die ätherische Lösung wurde von dem gummiartigen Pyrrolidinhydrobromid dekantiert, getrocknet und fraktioniert, wobei N-Cyanpyrrolidin bei l030 C l6 mm Quecksilber überdestillierte. Dann wurden 4, 8 g N-Cyanpyrrolidin langsam zu einer Lösung von 1, 15 g Natrium in 10 ml Methanol zugesetzt.

Nach 1 Stunde wurde das Produkt in 200 ml Äther gegossen, um das Natriummethylat auszufällen, das Filtrat wurde eingedampft, und es wurde weiterhin Äther zum Rückstand zugesetzt, um weiteres Natriummethylat auszufällen. Durch Zusatz von festem Kohlendioxyd wurde das restliche Natriumhydroxyd usw. als Natriumkarbonat ausgefällt. Das Filtrat ergab bei der Destillation eine Fraktion von 0-Methyl-N-tetramethylenisoharnstoff Kp16 92 0 C. Eine Mischung von 1, 14 g des Isoharnstoffes, 1, 9 g 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und 0, 53 g Natriumkarbonat wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt und geschüttelt, während ungefähr 5 ml Wasser tropfenweise zugesetzt wurden.

Es wurden weitere 5 ml Wasser zugesetzt, und der resultierende N-4-Methylbenzolsulfonyl-O-methyl-N'- tetramethylenisoharnstoff wurde abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther (Siedebereich 60-80 C) schmolz er bei 118-121 C.

Hydrolyse von 0, 5 g des Sulfonylisoharnstoffes durch 3 Minuten Erhitzen mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und darauffolgender Verdünnung mit 10 ml Wasser ergab N-4-Methylbenzolsulfonyl- N'-tetramethylenharnstoff.

Beispiel 11 : 1 g N-4-MethylbenzolsulfonylN'-tetramethylenharnstoff wurde mit 2n Natriumhydroxydlösung behandelt, bis fast der ganze Sulfonylliarnstoff in Lösung gegangen war. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne verdampft ; es wurde so das feste Natriumsalz von N-4-
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war und in wässeriger Lösung einen pH von ungefähr 8 ergab. Das Natriumsalz kristallisierte aus Äthanol in spitzen Nadeln (welche zur Bildung eines Gels neigten), Fp 295 C unter Zersetzung.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen NArylsulfonyl-N'-tetramethylenharnstoffen, worin der Arylrest ein 4-Äthylbenzol-, 4-n-Propylbenzol-, 4-Isopropylbenzol-, 4-Äthoxybenzol-, 4Brombenzol- oder ein Naphthyl-2-Rest, vorzugsweise ein 4-Methylbenzol-oder 4-Methoxybenzolrest sein kann, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein geeignetes reaktionsfähiges Arylsulfonylcarbaminsäurederivat mit Pyrrolidin bzw. ein reaktionsfähiges Harnstoffderivat von Pyrrolidin mit einem geeigneten Arylsulfonsäurechlorid umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass ein geeignetes Arylsulfonylisocyanat mit Pyrrolidin umgesetzt wird. <Desc/Clms Page number 4>

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass ein geeignetes N-Arylsulfonylcarbamylchlorid mit Pyrrolidin umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein geeignetes N-Arylsulfonylurethan mit Pyrrolidin umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass ein geeigneter N'-unsubstituierter Arylsulfonylharnstoff mit Pyrrolidin umgesetzt wird und das resultierende Salz unter Abspaltung von Ammoniak zersetzt wird. EMI4.1 und das resultierende Salz unter Abspaltung von Arylsulfonamid zersetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein geeignetes Arylsulfonylchlorid mit einem N-Tetramethylen-O-alkyl- isoharnstoff umgesetzt wird und die O-Alkylgruppe aus dem resultierenden N-Arylsulfonyl- N'-tetramethylen-O-alkylisoharnstoffdurch Säurehydrolyse entfernt wird.