DE1568606B2

DE1568606B2 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1568606B2
Application number: DE1568606A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. Aumueller; Karl Dr. Muth; Helmut Dr. 6000 Frankfurt Weber; Rudi Dr. 6230 Frankfurt Weyer
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1966-10-15
Filing date: 1966-10-15
Publication date: 1975-03-06
Also published as: ES360717A1; SU366604A3; NO122415B; YU198467A; DE1568606C3; ES360715A1; MY7100053A; DE1568606A1; IS752B6; ES360714A1; ES360716A1; ES360713A1; CU33282A; NL157896B; ES345990A1; LU54659A1; CH504418A; AT323193B; BE705156A; AT323754B

Description

10 DO DUO

phenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie —CH₂—, —NH—, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, Ν',Ν' - Dicyclohexyl - harnstoffe sowie R¹ - substituierte Carbamoyl-imidazole oder -triazole.

Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl-parabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther, Isoharnstoffester und Halogenameisensäureamidine können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.

Der Ersatz des Schwefelatoms im Harnstoffteil der entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffe durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise, z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie salpetrige Säure ausgeführt werden.

Entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.

SO₇-NH-CO-NH-R¹

OR

—NH- CH₂- CH

können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

Die Acylierung von Aminoäthyl-benzolsulfonylharnstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Thiobenzoesäurehalogenide, erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert werden und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.

Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die in p-Steilung einen mit der Gruppe

C —NH-Y—

SO,—NH- CO — NH-

dieser Formel seien insbesondere folgende genannt:

C—

OCH,

C—

OC₂H₅

OC₃H₇(n)

C₂H₅

substituierten Benzolrest enthalten.
Als Beispiele für den Bestandteil

OR

Il s

OCH₃

CH₃

S
OC₄H₉(n)

H₃C

(CH₃)₂CH

OCH₃
S

-* Il

OC₂H₅

ν Ι

OCH,

IO

20

35

40

45

55

OC₃H₇(Ii)

H,C0—/>—C

OCH₃

Il c—

OQH₅

Cl

OCH,

Cl

Il c—

OQH₅

Cl

Il c—

OC₃H₇(Ii)

Cl

OC₂H₅

60 OC₄H₉(Ii)

OCH,

509 510/383

Br

c—

OCH₅

OCH,

Cl

OC₄H₉(I)

Die blutzuckersenekende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 ην/kg N - [4 - (β - < 2 - Methoxy - 5 - chlor - thiobenzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff bzw. 10 mg/kg N-[4-(ß- <2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27 bzw. 25% und nach 24 Stunden von 40 bzw. 38% bewirken. '

Gleichermaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg N-[4-(/S-<2- Methoxy - 5 - chlor - thiobenzamido > äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff (trans) nach 3 Stunden den Blutzucker um 23%, nach 24 Stunden um 40% und sogar noch nach 48 Stunden um 27% senken, während der bekannte N - (4- Methyl - benzolsulfonyl) - N' - butyl - harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,15 mg/kg oder den N-[4-(/K2-Methoxy-5 -chlor- thiobenzamido) - äthyl)- benzolsulfonyl] - N'-(4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

B e i s ρ i e 1 1

N-[4-(/3<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

6,5 g 4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - thiobenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 191 bis 193°C; hergestellt durch Umsetzung von 2-Methoxy-5-chlorthiobenzoesäure - β - phenyläthylamid mit Chlorsulfonsäure bzw. Ammoniak) werden in 8,5 ml 2 n-Natronlauge und 40 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 2,3 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter SaIzsäure an. Nach Umkristallisation aus Methanol

schmilzt der so erhaltene N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlorthio - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff bei 171 bis 172° C. In analoger Weise erhält man

den N-[4-((3-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butylharnstoff vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C (aus Methanol),, den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 153 bis 154° C (aus Methanol) und

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)- harnstoff vom Schmelzpunkt 166 bis 168⁰C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem 4-(/K2-Methoxy-5-methylthiobenzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 182 bis 184° C),

den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - methyl - thiobenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C (aus Methanol) und

den N - [4 - (β - <2 - Methoxy - 5 - methyl - thiobenzäthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,4 - dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 181 bis 183⁰C (aus Methanol);

aus dem 4-(/i-<2-Äthoxy-5-chlor-thiobenzamido>äthyl) - benzol-sulfonamid (Schmelzpunkt 126 bis 128° C),

den N-[4-(/i-<2-Äthoxy-5-chlor-thiobenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 181 bis 183° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und

den N-[4-(/?-<2-Äthoxy-5-chlor-thiobenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 178 bis 180⁰C (aus Methanol/Dimethylformamid).

B e i s ρ i e 1 .2 .

N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

9,7 g N-[4-(y3-<2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (hergestellt durch Umsetzung von 4-(/?-<2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido >-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt bis 200⁰C) mit Chlorameisensäuremethylester) werden in 100 ml Dioxan mit 2 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhitzt 1,5 Stunden auf 110° C, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Nach Abkühlen wird mit wenig Wasser versetzt, der ausfallende N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido > - äthyl)- benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 166 bis 167° C.

In analoger Weise erhält man

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] -W- butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 124 bis 126° C (aus Methanol),

den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-hamstoff (trans) vom Schmelzpunkt 171 bis 173⁰C (aus Methanol),

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthyl - cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 188 bis 189° C (aus Methanol) und

den N-[4-(_JS-<2-Methoxy-5-brom-thiobenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethylcyclohexyl)- harnstoff vom Schmelzpunkt 193 bis 194° C (aus Methanol).

Beispiel 3

N-[4-(/9->2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

3,85 g 4-(/?-<2-Methoxy-5-chIor-thiobenzamido>äthyl)-benzolsulfonamid werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 0,54 g Natriummethylat (gelöst in 10 ml Methanol) versetzt. Man rührt 10 Minuten nach und gibt dann 2,94 g N,N - Diphenyl - N' - cyclohexyl - harnstoff zu. Nun erhitzt man 50 Minuten unter Rühren auf 100 bis 115° C, wobei man Methanol durch einen absteigenden Kühler abdestilliert. Nach dem Erkalten gießt man die Reaktionslösung in etwa 1 %igen wäßrigen Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, in etwa l%igem wäßrigem Ammoniak gelöst und durch Ansäuern erneut ausgefällt. Der so erhaltene N-[4-(/K2-Methoxy-5 - chlor - thiobenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 171 bis 172⁰C.

Beispiel 4

N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyrj-N'-cycIohexyl-harnstoff

2,15 g N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - thiobenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von N-(4-/3-<2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido >-äthyl)-benzol-sulfonamid mit KaIiumcyanat in wäßrigem Äthanol durch Kochen unter Rückfluß, Schmelzpunkt 168 bis 170° C [aus Methanol]) werden in 100 ml Dioxan und 100 ml Xylol gelöst. Man gibt 0,99 g Cyclohexylamin zu und erhitzt IV2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach Eingießen in Wasser erhält man durch Ansäuern einen Niederschlag, den man absaugt, in l%igem Ammoniak löst und wieder durch Ansäuern ausfällt. Der so erhaltene N-[4-(^-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 170 bis 172° C.

B e i s ρ i e 1 5

N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido>-äthylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

2,63 g N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - thio - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thioharnstoff (hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid durch Kochen mit Cyclohexylsenföl in Dioxan/ Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 169 bis 171°C) werden in 200 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei Temperaturen von 0 bis 5⁰C mit in wenig Wasser gelöstem Natriumnitrit versetzt. Man tropft nun 10 ml 5 η-Essigsäure zu und rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Hierauf wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag von N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 170 bis 172° C.

In analoger Weise erhält man aus dem

N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - thio - benzamido >äthyO-benzolsulfonyrj-N'-cyclooctyl-thio-harnstoff (Schmelzpunkt 177 bis 179° C aus Methanol) durch Behandeln mit salpetriger Säure,
den N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido>äthyO-benzolsulfonyrj-N'-cyclooctyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 153 bis 155° C schmilzt, und

aus dem N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (2,5 - endomethylen - cyclohexyl - methyl) - thioharnstoff vom Schmelzpunkt 176 bis 178° C,

den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido>äthyO-benzolsulfonyrj-N'-^S-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C (aus Methanol).

Beispiel 6

N-[4-(/?-<2-Methoxy-4-chlor-thio-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

2,3 g 4-(ß-<2-Methoxy-4-chlor-thio-benzamido>äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 152 bis 154⁰C) werden in 50 ml Aceton und 50 ml Dioxan gelöst. Man gibt 1,7 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt unter Rühren IV₂ Stunden auf 70⁰C. Nach Zugabe von 0,75 g Cyclohexylisocyanat wird unter Rühren weiterhin 5 Stunden auf 70° C erhitzt.

Man läßt erkalten, gießt in Wasser und säuert an. Der erhaltene Niederschlag wird in etwa l%igem wäßrigem Ammoniak aufgenommen. Durch Ansäuern der über Kohle filtrierten Lösung erhält man einen Niederschlag von N-[4-(/3-<2-Methoxy-4-chlorthio - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C (Zers.) aus verdünntem Methanol.

Beispiel 7

N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido>-äthylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

16,3 g N-[4-(ß-Amino-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff werden in 130 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 9 g Pyridin werden 11g 2-Methoxy-5-chlor-thiobenzoylchlorid, das man in 20 ml Chloroform gelöst hat, unter Rühren zugetropft. Man erhitzt unter Rühren 6 Stunden auf 40 bis 45° C, engt dann im Vakuum ein und behandelt den erhaltenen Rückstand mit etwa l%igem wäßrigem Ammoniak. Durch Ansäuern des Filtrates mit Salzsäure erhält man den N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorthio - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-hamstoff, der nach 2maligem Umkristallisieren aus Methanol bei 170 bis 172° C schmilzt.

B e i s ρ i e 1 8

N-[4-(/y-<2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

1,3 g N- [4 - {ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - thio - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thioharnstoff, hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid und Cyclohexylsenföl, Schmelzpunkt 169 bis 171° C (Zers.), werden in 20 ml Dioxan und 50 ml 1 η-Natronlauge gelöst. Man gibt 0,55 g Quecksilberoxid zu und rührt 4 Stunden bei 60° C. Nach dem Filtrieren säuert man die verdünnte Lösung mit Salzsäure an, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, löst in etwa 1 %igem Ammoniak und fällt erneut mit Säure aus. Der so erhaltene Niederschlag von N-[4-(/i- <2 - Methoxy - 5 - chlor - thiobenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther und verdünntem Methanol bei 170 bis 172° C (Zers.).