AT333298B - Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen und deren salzen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Acylaminoalkylbenzolsulfonyl-   harnstoffen der allgemeinen Formel 
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 die in Substanz oder   in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzenund sich   durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   In der Formel bedeuten X entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel 
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 in welcher Z für Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy, niedermolekulares Acyl, Benzoyl, Trifluormethyl oder Hydroxy und   zr fìir   Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxy, - CN oder -NO2 steht, oder einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, 
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 und R'beide WasserstoffMethyl-cyclopentyl, 3, 3-Dimethyl-cyclopentyl, 3-Äthyl-cyclopentyl,   3-tert.

   Butyl-cyclopentyl,    2-Chlor-cyclopentyl, 2-Cyclopentenyl-methyl, 

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1, 1] pentyl- (2) I" ",sulfonylharnstoff der allgemeinen Formel 
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 worin R, R1 und R1 wie oben definiert sind entweder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 
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 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, die Gruppe X-CO- direkt einführt oder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel 
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 worin X wie oben definiert ist, die Gruppe   X-CS-einftihrt,   den erhaltenen   Thioacylaminoalkyl-benzol-   sulfonylharnstoff entschwefelt und gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz überführt. 



   In den vorstehenden und den folgenden Definitionen   steht"niedermolekulares Alkyl"stets für ein   solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette. "Niedermolekulares Acyl"bedeutet eine Acylrest mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge. 



   Als Glied X in der obigen Formel infragekommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende : 

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Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien insbesondere des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen andern der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. 



   DieAcylierung vonAminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen kann entweder in einem Schritt,   z. B.   durch Umsetzung entsprechend substituierter Säurehalogenide erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen mit 2-Methoxybenzoylchlorid und die nachträgliche   Einfdh-   rung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt. Die Oxydation entsprechender   Benzolsulfinyl- oder -sulfenylharnstoffe   lässt sich besonders vorteilhaft mit Permanganat durchführen. 



   Der Ersatz der Schwefelatome in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen oder -thioharnstoffen durch Sauerstoffatome kann beispielsweise mit Hilfe von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder andere Peroxydverbindungen ausgeführt werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Die   blutzuckersenkendeWirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate   konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie,   z. B.   in Form des Natriumsalzes, in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte. 
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 Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft. 



   Ferner wurde ermittelt, dass   10mgN- {4-) ss- (2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- (4,   7-   endomethylen-perhydroindanyl-5) -harnstoff   nach 3 h eine Blutzuckersenkung von 40% bewirken. 



   Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausserordentlich guten Verträglichkeit. 



   Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung fuhren, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, - carbonate oder-bicarbonate herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die   üblichenHilfs- und   Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. 



   Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält,   z. B.   eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 

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   B e i s p i e l 1; N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl]-N'- (4,   7-methaoo-per-     hydro- indanyl- 5) - harnstoff      8,   2 g N-[4-(ss-Acetamldoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-methano-perhydro-indanyl-5)-harnastoff werden mit einer Lösung von 1, 6 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser 2 h unter Rückfluss erhitzt Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen, versetzt mit 20 ml   Aceton und 1, 3   g Eisessig und gibt portionsweise 4, 1 g   2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid   zu. Nach zweistündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur wird abgesaugt, der Niederschlag mit Bicarbonatlösung behandelt und anschliessend aus   verdünnter Ammoniak/Salz-   
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 196 bis   198 C.   



   Beispiel2 :N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl[-benzosulfonyl}-N'-(3-methylcyclopentyl) - harnstoff
1, 95 g N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-(3-methylcyclopentyl)harnstoff werden mit 50 ml Methanol, 5 ml Dioxan und 2, 5 ml Methyljodid 2 h zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend destilliert man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in verdünnter Natronlauge. Man erwärmt kurz auf dem Dampfbad, filtriert und säuert an.

   Der ausgefällte N-   cob -   (2-Methoxy-5-chlor-benzamino)-äthyl]-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 156 bis   1580C.   
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   3 : N- {4-f[ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- (3-methylcyclo-pentyl) - harnstoff 2, 5gN- {4- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- (3-methylcyclopentyl)-harn-    stoff werden in 15 ml 2n Natronlauge und 20 ml Dioxan gelöst, die Lösung wird mit einigen Tropfen 30 proz. 



  Wasserstoffperoxyd versetzt und 15 min auf dem Dampfbad erhitzt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der abgeschiedeneN-   {4- [ss- (2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-     NI - (3-methylcyclopentyl) -harnstoff   hat einen Schmelzpunkt von 156 bis 1580C (aus Methanol). 



   Beispiel4 :N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-bezamino)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-(3-methylcyclo-   pentyl)-harnstoff   
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 form suspendiert und mit   1,, 8   g Pyridin versetzt. Anschliessend trägt man unter Rühren 2, 1 g   2-Methoxy-5-   chlor-benzoylchlorid ein und erhitzt 6 h auf   400C.   Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mehrfach mit 1 proz. Ammoniak behandelt, die ammoniakalische Lösung angesäuert und der abgesaugte Niederschlag aus Methanol umkristallisiert.

   Der erhaltene   N- {4-[ss- (2-Methoxy-   
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 (3-methyleyelopentyl)-harnstoffReaktionsgemisch unter Rühren und Eiskührlung langsam zu einer Lösung von 3,25 g N-[4-(ss-aminoäthyl)benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff (hergestellt durch Verseifen   vonN- [4- (ss-Acetamldo-   äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff mit 10 % Natronlauge und   anschliessender Ab-   stumpfung des NaOH-Überschusses mit Eisessig), die mit der gleichen Volumenmenge Aceton versetzt wur- 
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   Man rührt noch 1 h bei Raumtemperatur nach, versetzt mit Wasser, saugt ab und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Methanol um. Der erhaltene N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzol- 
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 -N' - (3-methylcyclopentyl) -harnstoffharnstoff vom Schmp. 170 bis 1720C (aus Methanol)
N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamindo)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom 3chmp. 142 bis 1440C (aus Methanol)

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI7.1 worin X entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel EMI7.2 in welcher Z Sir Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy, niedermolekulares Acyl, Benzoyl, Trifluormethyl oder Hydroxy und Z'iiir Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Hydroxy, - CN oder - N02 steht, bedeutet oder einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein-oder zweifach durch niedermolekulares Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 :Methyl-cyclopentyl, 3, 3-Dimethyl-cyclopentyl, 3-Äthyl-cyclopentyl, 3-tert.

   Butyl-cyclopentyl, 2-Chlor-cyclopentyl, #2-Cyclopentenyl-methyl, <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 l, l]-pentyl j harnstoff der allgemeinen Formel EMI8.3 worin R, R'und wie oben definiert sind, entweder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI8.4 worin X die oben angegebene Bedeutung hat, die Gruppe X-CO- direkt einführt oder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Thiocarbonsäure der allgemeiner Formel EMI8.5 worin X wie oben definiert ist, die Gruppe X-CS-einführt, den erhaltenen Thioacylaminoalkytbenzo1- sulfonylharnstoff entschwefelt und gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz überführt