AT339915B - Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoathylbenzolsulfonylharnstoffen und von deren salzen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Acyla. minoäthylbenzolsulfonyl-   harnstoffen der allgemeinen Formel 
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 sowie von deren Salzen, die blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   In der Formel bedeuten
Z = H, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen,   Allyloxy,   Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy,
X = Halogen, vorzugsweise Chlor ; Methyl ; Trifluormethyl ; Methoxy oder, falls Z = Alkoxy oder Alkenoxy, auch Wasserstoff. 



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einen N-Aminoäthyl-benzolsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoff der Formel 
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 entweder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 
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 worin Z und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Gruppe 
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 direkt einführt oder mittels eines reaktionsfähigen Derivats einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel 
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 die Gruppe 
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 einführt und im erhaltenen Thiocarbonsäureamid den Schwefel gegen Sauerstoff austauscht und gewünschten- 

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 falls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz überführt. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen erhalten für den Bestandteil der allgemeinen Formel (I) z. B. folgende Reste : 
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Die Acylierung von   Aminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen   kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung   entsprechend substituierter Benzoesäurehalogenide   erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von   Aminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen   mit   2-Methoxybenzoylchlorid   und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamidogruppe genannt. 



   Der Ersatz der Schwefelatome in entsprechend substituierten   Thiobenzamidoalkylbenzolsulfonylharn-   stoffen durch Sauerstoffatome kann beispielsweise mit Hilfe von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder andere Peroxydverbindungen ausgeführt werden. 



   Die Ausführungsformen der Verfahren gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Die so erhaltenen   BenzolsuIfonyl-N'-cycloheptylhamstoffe   der Formel (I) zeichnen sich durch starke blutzuckersenkende Wirksamkeit aus. Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie In einer Dosierung von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte. 



   So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-{4-[ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-   N'-cycloheptylharnstoff   bzw.   10 mg/kg N- {4- [ss- (3-ohlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- (cycloheptyl)-   

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 harnstoff nach 3 h eine Blutzuckersenkung von 39 bzw.   34%,   und nach 24 h von 27 bzw. 31% bewirken, wäh-   rend der bekannte N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoffbeieiner   Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft. 



   Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylhamstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den   N- {4- [ss- (2-Methoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-   
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 eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. 



   Die   beschriebenenBenzolsulfonylharnstoffe   sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichba- ren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkaii-oder Erdalkalihy-   droxyde, -carbonate oder -bicarbonate   herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenser-   Zeugnissen die üblichen Hilf s-und   Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 



   Beispiel1 :N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cycloeptylharnstoff
2, 7 g N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cycloheptylharnstoff (Schmelzpunkt   1360C) - hergestellt   aus N-[-ss-(Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylharnstoff (Schmelzpunkt 1290C) und   2-Methoxy-5-chlorthiobenzolchlorid   in Chloroform unter Zugabe von Pyridin bei   400C - werden   in 15 ml 2n Natronlauge und 15 ml Dioxan gelöst. Man gibt nun einige Tropfen   30% igues   Wasserstoffperoxyd zu und erhitzt 15 min auf dem Dampfbad. Danach verdünnt man mit Wasser, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei   1400C.   



   Beispiel2 :N-{4-[ss-(2-Methy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cycloheptylharnstoff
16, 5 g N-[4-(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylharnstoff (Schmelzpunkt 1290C) werden in 130ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 9 g Pyridin wurden 10,3 g   2-Methoxy-5-chlorbenzoesäure-   chlorid eingetragen und unter Rühren 6 h auf   400C   erwärmt. Die entstandene Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit   l% igem   Ammoniak extrahiert. Nach Ansäuern der Lösung und Umkristallisation aus Methanol schmilzt der N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolfulfonyl}-N'-cycloheptyl-   harnstoff bei 1400C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Z Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyloxy, Methoxymethoxy oder Äthoxymethoxy bedeutet, X Halogen, vorzugsweise Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet oder, falls Z Alkoxy oder Allyloxybedeutet, auch für Wasserstoff stehen kann, und deren Salzen, dadurch gekenn zeich- net, dass man in einen N-Aminoäthylbenzolfulfonyl-N'-cycloheptylharustoff der Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> entweder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Z und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,

   die Gruppe EMI4.2 direkt einführt oder mittels eines reaktionsfähigen Derivates einer Thiocarbonsäure der allgemeinen Formel EMI4.3 die Gruppe EMI4.4 einführt und im erhaltenen Thiocarbonsäureamid den Schwefel gegen Sauerstoff austauscht und gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz überführt.