DE1568606A1

DE1568606A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1568606A1
Application number: DE19661568606
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Karl Muth; Dr Helmut Weber; Dr Rudi Weyer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1966-10-15
Filing date: 1966-10-15
Publication date: 1970-03-05
Also published as: ES360717A1; SU366604A3; NO122415B; YU198467A; DE1568606C3; ES360715A1; MY7100053A; IS752B6; ES360714A1; ES360716A1; ES360713A1; CU33282A; NL157896B; ES345990A1; LU54659A1; CH504418A; AT323193B; BE705156A; AT323754B; YU95073A

Description

PAEBVJERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: P 1568 606.5 - 3Tw 5200 .

Datum: . 21. Juli 1969 - Dr.Li/g'l

Benzölsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel ·

CS-MI-Y-^V- SO₂-NH-CO-NH-R¹

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuekerseiikende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. « .

In der Formel bedeuten .

Y -CHp-CHp-;' -CH(CH^)-CHp- oder -CHp-CH(CH.)-, -R niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl,

X Halogen, vorzugsweise Chlor, niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl oder niedermolekulares Alkoxy, vorzugsweise Kethoxy,

R¹ (a) Alkyl mit 3-6 C-Atomen

(b) Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen

(c) Cyclohezenyl

009810/1791

.„ iArt7»^J

BAO

(d) mit 1-2 Alkylen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Alkyle 1-2 G-Atome enthalten und vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen,

(e) Endomethylen-cyclohexyi, -cyclohexcnyl, -cyclohexylnothyl oder -cyclohexenylmethyl,

(f) Hortricyclyl

(g) Adamantyl

Der Substituent X befindet sich in 3,4- oder vorzugsweise 5-Stellung zur Thio-carbonamid-Gruppe.

In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht niedermolekulares Alkyl stets für ein solches mit 1-5 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl.

R kann beispielsweise bedeuten: Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl (vorzugsweise in trans-Form), 4-ilthyl cyclohexyl, 2,5-Endomethylencyclohexenyl-methyl, 2,5-Endomethylencyclohexylmethyl, Butyl, 2,5-Endomethylencyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 4-,4-Dimethyrcyclohexyl.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonyl-harnstoffe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

009810/1799 . ·

BAD ORJGINAL

a) mit der Gruppe

in p-Stellung

substituerto Bonzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester,-harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone nit H -substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt,

b) Bensolsulfonamide der Formel

CS-KH-Y

oder deren Salze mit R -substituierten Isocyanaten, Carbaminsüureestern, ThiolcaroaminsiVureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstofien umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffather, -parabansäuren oder -halogenameisensaureamidine hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoff en das Schwefelatom im Harnstoffrest durch ein Sauerstoffatom austauscht,

e) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert oder

009810/179$

BAO

f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

SO₂-NH-CO-NH-R¹
durch Acylierung den Rest

OR

gegebenenfalls stufenweise einführt

und .die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluss auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbamins&ureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Earnstoffmoleküls unsubstituiert

009810/17If

BAD ORiGiMAL

oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituerten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die gegebenenfalls an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der lormel R-WHp behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100° C, erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R¹-NH-CO-NH₂

oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit

■ CS-NH-Y-

-substituierten Benzolsulfonamxden umzusetzen.. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise infrage N-Cyclohexyl- oder IT-(^-Methyl-cyclohexyl)-harnstoff, die entsprechenden W-Acetyl-, N · -Nitro-, N' -Cyclohexyl-, N · -(^-Methyl-cyclo-

009810/1799

TSfOTOB

hexyl)-, N¹,N'-Diphenyl- (wobei die beiden Hienylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CHo-, -HH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein

C.

können ) , N' -Methyl-N' -phenyl-, N', IT · -Dicyclohexyl-harnstoffe sov/ie R -substituierte Carbamoyl-imidazole oder -triazole.

Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl-parabansäuren, -isoharnstoffather, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester, oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther, Isoharnstoffester und Halogenameisensäureamidine , können auch i,n einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.

Der Ersatz des Schwefelatome im Harnstoffteil der entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharastoffe durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Sehwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie salpetrige Säure ausgeführt werden.

Entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.

SO₂-NH-OO-MH-R¹

009810/17

BAD

können durch Hydrierung, ζ. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

Die Acylierung von Aminoüthyl-benzolsulfonyl-harnstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Thiobenzoesäurehalogenide erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen •weitgehend variiert werden und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmer temperatur odor bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonyl-harnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten,

009810/1789

BAD ORIGINAL

das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.

Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die in p-Stellung einen mit der Gruppe

<F\~ CS-NH-Y-

OR

substituierten Benzolrest enthalten.

Als Beispiele für den Bestandteil

CS-

dieser lOrmel

seien--insbesondere folgende genannt

CS-OCH,

H_xC

■—. ÜS-

(CH₃)₂CH

OS-OC₃H₇Cn)

CS-

009810/1799

OCH,

0Γ OGH

7,

CS-

OCH.

Cl

OC₂H₅

CS-

OG₅H₁₁

H₅CO,

"OC₂H₅ (CH₃)₂GH-

S-

OGH

^rv

/ Λ CS-

G₂H₅O

>ΛΓ

CS-

OC₂H₅

H₅CO

^NOG₅H₇(η)

Cl.

CS-

OC₂H₅

Br

OGH₇,

Vcs- H₅C₂O

Cl

CS-

CS-OG₅H₇(Ii)

OC₂H₅

009810/179·

Cl

Br.

CS-

OGH(GHj)₂

BAD OfHGINAl

οι -χΛ- QS- ci-~/~V- es- ei—/""V-cs

OCH OCH OC

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

Sov¹ wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-/"4-(ß-< 2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl.y'-N'-cyelJbihexyl-harnstoff bzw. 10 mg/kg Ν-/Γ4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamidö>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-butyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27 bzw. 25 # und nach 24 Stunden von 40 bzw. 38 # bewirken.

Gleichmaßen wurde ermittelt, daß 10 mg/kg N-/"4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl JJ-N¹-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) nach 3 Stunden den Blutzucker um 23 # , nach 24 Stunden um 40 ^c/i und sogar noch nach 48 Stunden um 27 # senken, während der bekannte N-(4-Hethyl-benzolsulfonyl)-K'-butyl-harnstoff bei einer* Dosierung von weniger als 23 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

009 810/179· ~— -

Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den Π-/~4-(ß-<2-I■Ίethoxy-5-chloΓ-thiQbenzamido> -äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,15 mg/kg oder den N-/" 4-(ß-<2-Hethoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulf onyl„/-H'-Of-methylcyelohexyl)-harnstoff (trans) in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.

Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen Vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zu Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in itorm ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Kit Gel v/ie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Ilagnesiumstearat en thai ben.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder

009810/1799 __

SAD OR5GINM.

ein Pulver.mit oder ohne die genannten Zusätze, ist ' zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. ' Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des, verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist, Zweckmäßig beträgt die Dosierung ^e Einheit etv/a 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

Beispiel 1

N-/" 4- (ß- <g-Hethoxy^-chlor-thiobenzamido) -äthyl) -benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff

6» 5 g 4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 191-?193° C; hergestellt durch Umsetzung von 2-IIethoxy-5-chlor-thiobenzoesäare-ß-phenyläthylamid mit Chlorsulfonsäure bzw. Ammoniak) werden in" 8,5 ml 2 normaler Natronlauge und 40 ml Aceton gelöst und bei 0 - 5° C tropfenweise mit 2,3 g Cyclohexylisocyanat versetzt· Man lässt 5 Stunden nachrühren, verdünnt mit V/asser, filtriert und säuert das FiItrat mit verdünnter Salzsäure an. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt

009810/1799

j . ·- 13 -

aer so erhaltene K-/*4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-thio--benzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl ./-N'-cyclohexyl-harnstoff bei 171 - 172° G.

In analoger VJeise erhält man

den N-/"4-(ß~<2-Methoxy~5-chlor-thiobenzamido>-athyl)-benzolsulfonyl J^-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 120 - 122° C (aus Methanol),

den N-/~4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulf onyl _7-N'-(4-methylGyc.lohexyl)-harnstoff ■ (trans) vom Schmelzpunkt 153 - 154-°. G (aus Methanol) und

den N-/T4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-bemzölsulfonyl_7~N'-(4-,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166 - 168° C (aus Methanol/ Dimethylftomamid);

aus dem 4-(ß-<2-Methoxy-5-methylthiobenzamido>-athyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 182 - 184° C)

den H-/^r4-(ß-(2-Methoxy-5-methyl-thiobenzamido>-äthyl)-' benzolsulfonyl J^-N'-(^-methylcyclohexyl)-harnstoff ■(trans) vom Schmelzpunkt 170 - 172° 'C(äus Methanol) und

den W-/~4-(ß-<2-Methoxy-5-niethyl-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl J-Έ' -(2,4-dimethyleyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt-181 - 183° G (aus Methanol);

0 0 9 810/1799 · *

aus dem 4~(ß- <2-iithoxy-5-chlor-thiobenzaniido >-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 126 - 128° C)

den W-/T4-(ß-<2-Ithoxy-5-chlor-thiobenzamido>-üthyl)-benzolsulfonylJMNf'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 181 - 183° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und

den N-/"4-(ß-<2-Äthoxy-5~chlor-thiobenzaraido>-&thyl)-benzolsulfonyljMi'-(4-iaethylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 178 - 180° C (aus Iiethanol/Dimetliylformamid).

Beispiel 2

N-/"4-(ß-<2-Hethoxy-5-brom-thiobenzarflido) -äth,yl)-benzolsulfonyl V-I?' -cr/clohexyl-harnstoff

9»7 S N-Z*4-(ß-<2-Hethoxy-5-brom-thiobenzaniido>-Ethylbenzol sulfonyl V'-roethylure than (hergestellt durch Umsetzung von 4-(ß-<2-Hethoxy-5-brom-thiobenzaniido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198 - 200° C) mit Chlorameisensäuremethylester) werden in 100 ml Dioxan mit 2 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhitzt 1,5 Stunden auf 110° C, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Nach Abkühlen wird mit wenig V/asser versetzt, der ausfallen-

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de ll-JTi— (ß-< 2-MethOxy-5-brom-thiobenzamido> -äthyl)-benzolsulfonyl J^-H'-cyclohexyl-harnstoff abgesaugt und aus Methanol urokristallisjüert j Schmelzpunkt 16S - 167° O.

Xn analoger V/eise erhält man

den ϊϊ-/~4-(ß-<2-Iiethoxy~5-brom-thiobenzamido>-äthyl)-benzolettlfonylJ7-N' -butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 124 126° C (aus !!ethanol), "

den H~Z"4- (ß-<2-Iietlioxy-5-brom-thiobenzamido> -äthyl)-benzolsulfonyl ^7-W·-(4—methyl-cyclohexyl)»harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 171 - 173° O (aus Iiethanol),

den H-Z*4-(B- <2-Methoxy-5-brom-thiobenzaiaido> -äthyl )-benz"olsulfonyl J^-H' -(4-äthyl-cyclohexyl)-hamstoff (trans) vom Schmelzpunkt 188 - 189° 0 (aus Iiethanol) und

den N-/"4-(ß-<2-Kethoxy-5-broin-thiobenzanido>-äthyl)-benzolsulfonyl J7-N^!-(2,4-diraethylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 193 - 194° C (aus !!ethanol).

Beispiel 3

H-Z"4-(ß-<2-Hetho;:y"5-chlor-thiobc.nzaEiido)-äthyl)-benzol- sulf onyl jF-ϊϊ ' -cyclohexyl-harnstof f

3,85 g 4~(ß-<2-Kethoxy-5-chlor-taiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid wei?den in 100 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 0,54 6 i^atriusainethylat (gelöst in 10 ml

009810/17SS ' .

BAD

Methanol) versetzt. Man rührt 10 Minuten nach und gibt

dann 2,94- g Ν,Ιΐ-Diphenyl-N'-cyclohexyl-harnstoff zu. Nun erhitzt man 50 Minuten unter Rühren auf 110 - 115° 0, wobei man Methanol, durch einen absteigenden Kühler abdestilliert. Nach dem Erkalten giesst man die Reaktionslösung in ca. 1 ^igen wässrigen Ammoniak, filtriert und säuert das üiltrat an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, in ca. 1 #igem wässrigem Ammoniak gelöst und durch Ansäuern erneut ausgefällt. Der so erhaltene H-/"4-(ß-<2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 171 - 172° C.

ι Beispiel 4-

N-/ 4— (ß-(2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl-7-N'-cyclohexyl-harnstoff

2,15 g lJ-/*4-(ß-(2-f"Iethoxy-5-chlor-thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-harnstoff(hergestellt durch Umsetzung von K-(4-ß-(2-Iiethoxy-5-chlor-thiobenzamido) -äthyl)-benzolsulfonamid mit Kaliumcyanät in wässrigem Äthanol durch Kochen unter Rückfluss, Schmelzpunkt 168 - 170° C (aus Methanol)) werden in 100 ml Dioxan und 100 ml Xylol gelöst. Man gibt 0,99 g Cyclohexylamin zu und erhitzt 1 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach Eingießen

009810/1799

in Wasser erhält man durch Ansäuern einen Niederschlag, den man absaugt, in 1 tigern Ammoniak löst und wieder durch Ansäuern ausfällt. Der .so erhaltene N-/"*4~(ß-{2-Ilethoxy-5~chlor-thiobenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 1?0 - 1?2° C.

Beispiel 5

- (ß-< 2-I-!iethOxy-5-chlor-thio-benzamido) -äthyl)-benzolsulf onyl ^?-N' -cyclohexr/l-harnstof f

2,65 g N-Z"4~(ß-<2-Hethoxy-5-chlor-thio-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonylJ£-N'-cyclohexyl-thio-harnstoff (hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid durch Kochen mit Cyclohexylsenföl in Dioxan/Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 169 - 171° C) werden in 200 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei Temperaturen von 0 - 5° C mit in wenig V/asser gelöstem Natriumnitrit versetzt. Man tropft nun 10 ml 5n Essigsäure zu und rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Hierauf wird das Aceton im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und angesäuert. Der so erhaltene. Niederschlag von N-/T4-(ß-<2-I-iethoxy-5-chlor-thio-benzamido >-äthyl)-benzolsulf onyl_7-N' cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 170 - 172° C.

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. . ■ BAD

In analoger Ueise erhält man aus dem N-/"4-(ß-<2-Iiethoxy-5-chlor-thio-benzamido)-äthyl)-benzolsulf onylJ7-N'-cyclooctyl-thio-harnstoff (Schmelzpunkt 177 - 179° C aus Methanol) durch Behandeln mit salpetriger Säure

den N-/~4-(ß-< 2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-K'-cyclooktyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Kethanol bei 153 ■■- 155° C schmilzt und

aus dem N-/~4-(ß-<2-föethoxy-5-chlor-thio-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 176 - 178° C den H-/~4-(ß-<2-i-Iethoxy-5-chlor-thio-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7_ΐΊ·_(2,5-endomethylen-cyclohexyl-raethyl)-härnstoff vom Schmelzpunkt 170 - 172° C, (aus Methanol).

Beispiel 6

- (ß-<2-I-lethoxy-4— chlor- thio-benzamido)-äthyl) -benzolsulf onyl J7-K'-cyclohexyl-harnstoff

2,3 g 4-(ß- <2-Methoxy-4-chlor-thio-bensa;r₁ido>-äthyl)-bönzolsulfonamid (Schmelzpunkt 152 - 15²I-⁰ C) werden in 50 ml'

Aceton und 50 ml Dioxan gelöst. i-Ian gibt 1,7 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt unter Rühren 1 1/2 Stunden auf 70°

009810/1799 BAD

Nach Zugabe von 0,75 S Cyclohexylisocyanat wird unter Rühren 'weiterhin 5 Stunden auf 70° C erhitzt.

Man lässt erkalten, giesst in Wasser und säuert an. Der erhaltene niederschlag v/ird in ca. 1 tigern wässrigem Ammoniak aufgenommen. Durch Ansäuern der über Kohle filtrierten Lösung erhält man einen Niederschlag von H-,/^4—(ß~<2-ftethoxy-4— chlor-thio-benzamido >-äthyl)-ben-zolsulf onyl_7-N' -cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 17^ - 176° C und Zers. aus verdünntem Methanol.

Beispiel 7

H-₁/^ιr'4-(ß-<2-I'iethoxy-3"^chl·or-thio-bGnzamido)-äthyl )-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff

"16,3 g Ii-/"4-(ß-Araino-äthyl)-benaolsulf onyl J7-U' -cyclohexylharnstoff werden in 1^0 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 9 E Pyridin v/erJen Ή g 2-Iiethoxy-5-chlor~thiobonzoylchlorid, das man in 20 ml Chloroform gelöst hat, unter Rühren zugetropft. lian erhitzt unter Rühren 6 Stunden auf 40 - 45° C, engt dann im Valcuuri ein und behandelt den erhaltenen Rückstand mit ca. 1 Eisern wässrigen Ammoniak. Durcb Ansäuern des Filtrates mit Salzsäure erhält man den i<-£"4- (ß- <2-kcthoxy-5-chlor-*Oenzamido >-äthyl) -benzol sulf o-, nylJMl'-cyclohexyl-harnstoff, der nach 2 maligem Umlcristallisieren aus !-!ethanol bei 1?0 - 172° C schmilzt. .

009810/1799

BAD

- 20 Beispiel 8

N-/74-(ß-<2-Iiethoxy-3-chlor-thio-benzamido>-äthyl)~benzol-sulfonyl _7-N'-cyclohexyl-harnstoff

1>3 g N-/*4-(ß-(2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido>-ätbyl)-benzölsulfonylJ7-N'-cyclohexyl-thio-harnstoff (hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid und Cyclohexyjsenföl,
Schmelzpunkt 169 - 171° C Zers.) werden in 20 ml Dioxan und 50 ml 1n Natronlauge gelöst. Han gibt 0,55 g Quecksilberoxyd zu und rührt 4 Stunden bei 60° C. Nach dem Filtrieren säuert man die verdünnte Lösung mit Salzsäure an, saugt
den erhaltenen Niederschlag ab, löst in ca. 1 #igem Ammoniak und fallt erneut mit Säure aus. Der so erhaltene Nieder- ' schlag von 1ί-/~4~(ß-<2-Kethoxy-5-chlor-thiobenzamido> -äthyl)-benzolsulfonylJT-Ii'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther und vedünntem Methanol bei 170 - 172° C Zers.

009810/1799

Claims

lODÖOUO

- 21.- '". .. Fw 3200 B

Patentansprüche

1.) Benzol sulfonylharnstoffe der Formel

SO^-NH-OO-NH-R

in welcher bedeuten:

Y -CH₂-GH₂-; -OH-(OH₃)-OH₂-;. -

R niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl,

X Halogen, -vorzugsweise Chlor, niedermolelculares Alkyl, vorzugsweise Methyl oder niedermolelculares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy* in 3-, 4- oder vorzugsweise in 5-Stellung zur Thiocarbonamidgruppe,

E¹ (a) Alkyl mit 3-6 C-Atomen

(b) Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen • (c) Cyclohexenyl

(d) mit 1-2 Alkylen substituiertes Cyclohexyl, wobei die Alkyle 1-2 C-Atome enthalten und vorzugsweise in 4-Stellung am Cyclohexylrest stehen,

(e) Endomethylen-cycloliexyl, -cyclohexenyl, -cyclohexylmethyl oder -cyclohexenylmethyl,

(f) Norticyclyl

(g) Adamantyl
•oder deren Salze.

008810/1781 - ■ ' - ---

BAD ORIGINAL

2.) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) mit der Gruppe

CS-IIH-Y-

in p-Stellun?" substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäur&ester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit

R -substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt, b) Benzolsulfonamide der Formel

oder deren Salze mit R -substituierten Isocyanate, • Carbaminsäure stern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) .entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffather, -isothioharnstofi'äther, -isoharnstoffester, -parab an säuren oder -halogenameisensäureaciidine hydrolysiert.

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⁸^ OHigi_Nal

d) in entsprechend substituierten Benzolsuli oiiyl-thioharnstofien das Schwefelatom im llarnstoffrest durch ein Sauerstoffatom austauscht.

e) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert oder

f) in Benzolsulfonylharnstoffe der formel

durch Acylierung den Rest

gegebenenfalls stufenv/eise einführt

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Oaizbildung mit alkalischen tlibteln behandelt.

J.) Verfaliren zur Herstellung von blutzuckersenkend v/irksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 und 2 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze, gegebenenfalls in Lischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, in eine pharmazeutisch geeignete, Verabrcichungsforn gebracht werden.

ÖÄD 0TOG1N8!,

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4.)Elutzuckersenkend v/iriisaine, zur oralen . ehandlung des Diabetes mellitus {jcei^nete phaTinazeutisclie Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einen im Anspruch 1 oder 2 definierten ..-senzolculfonylnamstoff oder dessen Salz.

Bad

009610/1799