CH478774A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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 in welcher bedeuten: R (a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,  (b) Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men,  (c) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoff atomen,  (d)   End oalkylencyclohexyl,    Endoalkylencyclohe xenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder En doalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endo alkylen-Kohlenstoffatomen,  (e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen,  (f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,  (g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, Z,   Z' Wasserstoff,    Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen, Y eine Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharn stoffe.



   Die Alkylreste können dabei jeweils gerad- oder verzweigtkettig sein.



   R kann beispielsweise bedeuten: Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl. Weiterhin kommen als R in Frage: Benzyl,   s-Phenyläthyl,    p-Phenyläthyl,   cc-, P- oder y-Phenylpropyl    oder Phenylbutyle.



   Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt:
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkylbzw.

   Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, a- oder   8-Cyclohexyläthyl,    Endomethylencyclohexyl (2,2,1 -Bicycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Bicyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl,   Endoäthylencyclohexylmethy],    Endomethylency  clohexenylm ethyl    oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.



   X stellt einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 C-Atomen dar, welcher durch 2 Phenylreste substituiert ist, die ihrerseits Substituenten wie Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy tragen können. Die Phenylreste können sich am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen des Restes X befinden.



   Die mit Y bezeichnete Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein.



   Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe erfolgt erfindungsgemäss, indem man den Substituenten
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 tragende Benzolsulfonylchloride mit R-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.



   Je nach der Natur der Glieder X und R wird es sich in einzelnen Fällen bei der Durchführung des Verfahrens als notwendig erweisen, Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen zu treffen. Derartige, verhältnismässig selten auftretende Fälle, können vom Fachmann unschwer erkannt werden und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die entsprechenden Massnahmen zu treffen.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.



   Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
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 substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
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 dieser Formel kommen in Betracht:
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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er  hältlichen    Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte   z. B.    am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   So wurde beispielsweise ermittelt, dass der   N-[4-(, 8-      -  < P,P-Diphenylpropionamido > -äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-n-    -butyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 26% und der   N-[4-(-Diphenylproionamido,-      -äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff    eine solche von 32% bewirkt. Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten,   N-(4-Methyl-ben-      zolsufonyl)-N'-butyl-harnstoff,    so stellt man fest, dass bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr erfolgt. Erst bei Do sen von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.



   Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den   N-[4-(P-       < B,p-Diphenyl-propionamido >        -      - äthyl) - benzolsulfonyl] - - (4-methyl-cyclohexyl)-harn-    stoff in einer Dosierung von 0,4 mg/kg am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.



   Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel wie   Alkali- oder    Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs- und    Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne den genannten Zusätzen, ist zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa   U,5    bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel
N-   Diphenyl-propionamido,-äthyl)-       -benzalsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnrtoff   
7,1 g Cyclohexylharnstoff werden in 250 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren 2,4 g einer   50% eigen    Natriumhydridölsuspension zugegeben. Man lässt   21/2    Stunden bei 700C nachrühren und kühlt dann auf Zimmertemperatur ab. Nun gibt man unter gutem Rühren eine Suspension von 10,7 g   N-4-(, +-Diphenyl-propion-    amido-äthyl)-benzolsulfochlorid, in 150 ml abs. Benzol, langsam zu. Man rührt 4 Stunden bei 70-800C nach, kühlt ab und versetzt mit Wasser. Die wässrige, alkalische Lösung trennt man ab und   zieht ie    Benzollösung 2 X mit verdünntem wässrigem Ammoniak aus.

   Die vereinigten alkalischen Lösungen werden angesäuert und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach dem Umfällen aus ln wässrigem Ammoniak kristallisiert man aus Methanol um und erhält so den   N-[4-(p-p < Diphenyl-pro-      pionamido >  - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl-harn-    stoff vom Schmelzpunkt 190-1920C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI3.1 in welcher bedeuten: R (a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, (b) Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men, (c) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoff atomen, (d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohe xenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder En- doalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endo alkylen-Kohlenstoffatomen, (e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexql mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, (f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, Z, Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen, Y eine Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und von deren Salzen,

   dadurch gekennzeichnet, dass man den Substituenten EMI3.2 tragende Benzolsulfonylchloride mit R-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.