Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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in welcher bedeuten: R (a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, (b) Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men, (c) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoff atomen, (d) End oalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohe xenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder En doalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endo alkylen-Kohlenstoffatomen, (e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, (f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, Z, Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen, Y eine Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharn stoffe.
Die Alkylreste können dabei jeweils gerad- oder verzweigtkettig sein.
R kann beispielsweise bedeuten: Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl. Weiterhin kommen als R in Frage: Benzyl, s-Phenyläthyl, p-Phenyläthyl, cc-, P- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt:
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkylbzw.
Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, a- oder 8-Cyclohexyläthyl, Endomethylencyclohexyl (2,2,1 -Bicycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Bicyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethy], Endomethylency clohexenylm ethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.
X stellt einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 C-Atomen dar, welcher durch 2 Phenylreste substituiert ist, die ihrerseits Substituenten wie Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy tragen können. Die Phenylreste können sich am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen des Restes X befinden.
Die mit Y bezeichnete Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein.
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe erfolgt erfindungsgemäss, indem man den Substituenten
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tragende Benzolsulfonylchloride mit R-substituierten Harnstoffen oder deren Alkalisalzen umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Glieder X und R wird es sich in einzelnen Fällen bei der Durchführung des Verfahrens als notwendig erweisen, Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen zu treffen. Derartige, verhältnismässig selten auftretende Fälle, können vom Fachmann unschwer erkannt werden und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die entsprechenden Massnahmen zu treffen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
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substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
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dieser Formel kommen in Betracht:
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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-[4-(, 8- - < P,P-Diphenylpropionamido > -äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-n- -butyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 26% und der N-[4-(-Diphenylproionamido,- -äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff eine solche von 32% bewirkt. Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten, N-(4-Methyl-ben- zolsufonyl)-N'-butyl-harnstoff, so stellt man fest, dass bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr erfolgt. Erst bei Do sen von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N-[4-(P- < B,p-Diphenyl-propionamido > - - äthyl) - benzolsulfonyl] - - (4-methyl-cyclohexyl)-harn- stoff in einer Dosierung von 0,4 mg/kg am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne den genannten Zusätzen, ist zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa U,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel
N- Diphenyl-propionamido,-äthyl)- -benzalsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnrtoff
7,1 g Cyclohexylharnstoff werden in 250 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren 2,4 g einer 50% eigen Natriumhydridölsuspension zugegeben. Man lässt 21/2 Stunden bei 700C nachrühren und kühlt dann auf Zimmertemperatur ab. Nun gibt man unter gutem Rühren eine Suspension von 10,7 g N-4-(, +-Diphenyl-propion- amido-äthyl)-benzolsulfochlorid, in 150 ml abs. Benzol, langsam zu. Man rührt 4 Stunden bei 70-800C nach, kühlt ab und versetzt mit Wasser. Die wässrige, alkalische Lösung trennt man ab und zieht ie Benzollösung 2 X mit verdünntem wässrigem Ammoniak aus.
Die vereinigten alkalischen Lösungen werden angesäuert und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Nach dem Umfällen aus ln wässrigem Ammoniak kristallisiert man aus Methanol um und erhält so den N-[4-(p-p < Diphenyl-pro- pionamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 190-1920C.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
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in which mean: R (a) alkyl, alkenyl with 2 to 8 carbon atoms, (b) phenylalkyl with 1 to 4 alkyl carbon atoms, (c) cyclohexylalkyl with 1 to 4 alkyl carbon atoms, (d) end oalkylenecyclohexyl, endoalkylenecyclohexenyl, endoalkylenecyclohexylmethyl or En doalkylenecyclohexenylmethyl with 1 to 2 endoalkylene carbon atoms, (e) alkylcyclohexyl or alkoxycyclohexyl with 1 to 4 alkyl carbon atoms, (f) cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms, (g) cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl, Z, Z 'hydrogen, halogen, alkyl or Alkoxy with
1 to 4 carbon atoms,
X is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 2 carbon atoms, Y is an alkyl chain with 1 to 3 carbon atoms and salts of the benzenesulfonylureas mentioned.
The alkyl radicals can each be straight-chain or branched.
R can mean, for example: ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, straight-chain or branched amyl (pentyl), hexyl, heptyl or octyl; the radicals corresponding to the hydrocarbon radicals mentioned and having an ethylenic double bond, such as allyl or crotyl. Also possible as R are: benzyl, s-phenylethyl, p-phenylethyl, cc-, p- or y-phenylpropyl or phenylbutyl.
For the purposes of the invention, particular preference is given to those compounds which contain, as R, a cycloaliphatic hydrocarbon radical optionally substituted by alkyl or alkoxy or bonded to the nitrogen atom via alkylene. Examples of such residues are:
Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propyl and isopropylcyclohexyl, methoxycyclohexyl, ethoxycyclohexyl, propoxy and isopropoxycyclohexyl, where the alkyl or.
Alkoxy groups preferably in the 4-position, namely in both the cis and trans positions, cyclohexylmethyl, a- or 8-cyclohexylethyl, endomethylene cyclohexyl (2,2,1-bicycloheptyl), endoethylene cyclohexyl (2,2,2- Bicyclooctyl), endomethylenecyclohexenyl, endoäthylenecyclohexenyl, endomethylenecyclohexylmethyl, endoäthylenecyclohexylmethy], endomethylenecyclohexenylmethyl or endoäthylenecyclohexenylmethyl.
X represents a saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 2 carbon atoms, which is substituted by 2 phenyl radicals, which in turn can carry substituents such as fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl or lower alkoxy. The phenyl radicals can be on the same carbon atom or on different carbon atoms of the X radical.
The alkyl chain denoted by Y can be straight-chain or branched.
The benzenesulfonylureas mentioned are prepared according to the invention by adding the substituents
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carrying benzenesulfonyl chlorides is reacted with R-substituted ureas or their alkali metal salts and the process products are optionally treated with alkaline agents to form salts.
Depending on the nature of members X and R, it will be necessary in individual cases to take precautions to protect active groups when carrying out the procedure. Such cases, which occur relatively rarely, can easily be recognized by a person skilled in the art and there are no difficulties in taking the appropriate measures in such cases.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions.
For example, the reactions can be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.
The starting materials used are on the one hand those compounds which one with the group
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contain substituted benzene radical. As examples of the component
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this formula can be considered:
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The benzenesulfonylurea derivatives obtainable by the method according to the invention are valuable drugs which are characterized by a strong and, above all, long-lasting blood sugar-lowering effect. Their blood sugar lowering effect could be B. can be determined in rabbits by feeding the process products in doses of 10 mg / kg and determining the blood sugar value over a longer period of time using the known Hagedorn-Jensen method.
For example, it was found that the N- [4- (, 8- - <P, P-diphenylpropionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-n- -butylurea after 3 hours a blood sugar reduction of 26% and the N- [4 - (- Diphenylproionamido, - -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea causes such a rate of 32%. If one compares this with the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-butylurea, known as an oral antidiabetic, it is found that at the specified dose of 10 mg / kg in rabbits there is no longer any lowering of blood sugar. A blood sugar reaction can only be observed at doses of 25 mg / kg and more.
The strong effectiveness of the products of the process becomes particularly clear when the dose is reduced. Administer the N- [4- (P- <B, p-diphenyl-propionamido> - - ethyl) - benzenesulfonyl] - - (4-methyl-cyclohexyl) -urea in a dosage of 0.4 mg / kg in rabbits, a clear drop in blood sugar can still be seen.
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For example, the following can be used for salt formation:
Alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates, but also organic bases, especially tertiary nitrogen bases, provided that they are physiologically compatible.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation containing the described benzenesulfonylureas as active ingredient, e.g. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitable dosed form.
The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units that are considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
example
N-diphenyl-propionamido, -ethyl) - -benzalsulfonyl] -N '-cyclohexyl uranium
7.1 g of cyclohexylurea are dissolved in 250 ml of absolute benzene and 2.4 g of a 50% sodium hydride oil suspension are added with stirring. The mixture is left to stir for 21/2 hours at 70 ° C. and then cooled to room temperature. A suspension of 10.7 g of N-4- (, + -diphenyl-propion-amido-ethyl) -benzenesulfochloride in 150 ml of abs is then added with thorough stirring. Benzene, slowly too. The mixture is stirred for 4 hours at 70-80 ° C., cooled, and water is added. The aqueous, alkaline solution is separated off and the benzene solution is extracted twice with dilute aqueous ammonia.
The combined alkaline solutions are acidified and the precipitated crystals are filtered off with suction. After reprecipitation from aqueous ammonia, the product is recrystallized from methanol and thus N- [4- (pp <diphenylpropionamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - N'-cyclohexylurea with a melting point of 190-1920C .