Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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in welcher bedeuten: R a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, b) Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, c) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoff atomen, d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclo- hexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoff- atomen, e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, Z, Z' Wasserstoff, Halogen,
Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoffrest mit 2 Kohlenstoffatomen, Y eine Alkylkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.
Die Alkylreste können dabei jeweils gerad- oder ver- zweigtkettig sein.
R kann beispielsweise bedeuten: Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung, wie Allyl oder Crotyl. Weiterhin kommen als R in Frage: Benzyl, a-Phenyläthyl, B-Phenyläthyl, a-, B- αder g-Phenyl- propyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Iso- propylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen kön nen, Cyclohexylmethyl, α
- oder B-Cyclohexyläthyl, Endo- methylencyclohexyl (2,2,1-Bicycloheptyl), Endoäthylen- cyclohexyl (2,2,2-Bicyclooctyl), Endomethylencyclohexe- nyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexyl- methyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylen- cyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenyl- methyl.
X stellt einen gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffrest mit 2 C-Atomen dar, welcher durch zwei Phenylreste substituiert ist, die ihrerseits Substi- tuenten, wie Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy tragen können. Die Phenylreste kön- nen sich am gleichen Kohlenstoffatom oder an verschie denen Kohlenstoffatomen des Restes X befinden.
Die mit Y bezeichnete Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein. Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharn- stoffe erfolgt erfindungsgemäss, indem man Benzolsul- fonylisoharnstoffäther der Formel 11
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worin R, Niederalkyl bedeutet, oder einen Benzolsulfonylisothioharnstoffäther der Formel 111
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oder Benzolsulfonylparabansäuren der Formel IV
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hydrolysiert und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Glieder X und R wird es sich in einzelnen Fällen bei der Durchführung des Verfahrens als notwendig erweisen, Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen zu treffen. Derartige, verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann un schwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierig keiten, in solchen Fällen die entsprechenden Massnahmen zu treffen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielswaise können die Umsetzungen unter Ver wendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Beispiele für den Bestandteil der Verbindungen der Formeln 11 bis IV X-C O- kommen in Betracht.
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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er- hältliichen Benzolsulfonylharnstoffderivate stellen wert volle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung aus zeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer be stimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 26 und der N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff eine solche von 32 5.," bewirkt. Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten N-(4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff, so stellt man fest, dass bei der angegebenen Dosierung von 10 mg, kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr erfolgt.
Erst bei Dosen von 25 mg; kg und mehr ist eine Blutzucker- reaktion zu beobachten.
Die starke \'Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Ver abreicht man den N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff in einer Dosierung von 0,4 mg/kg am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung fest zustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert wer den. Zur Salzbildung können beispielsweise herange zogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkali- hydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug- nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonyl- harnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne den genannten Zusätzen, ist zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirk samkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig be trägt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vor zugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver wendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw.
zu vervielfachen sind. <I>Beispiel</I> N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl- methyl)-harnstoff 2,9 g N-[4-(3-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen- cyclohexyl-methyl)-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 4-[B-(B,B-Diphenyl- propionamido)-äthyl]-benzolsulfonamid und 2,5-Endo- methylen-cyclohexylsenföl, Schmelzpunkt l62-164' C) werden in 100 ml Methanol suspendiert.
Man fügt 0,1 g Kaliumcarbonat und 1,1g Quecksilberoxyd zu und rührt 4 Stunden bei 40 C.
Nach Abfiltrieren engt man ein. Der als zähes Harz erhaltene Rückstand von N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl- methyl)-isoharnstoffmethyläther wird mit 250 ml konzentriertem HCl 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der gebildete kristalline Nieder schlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält in guter Ausbeute den N-[4-(B-{B,B-Diphenylpropionanido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl- methyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bis 192 C.