DE2360355B2 - KCyanophenoxy)-2-hydroxy-3- [2-(5-1Htetrazolyl)-chromonyloxy] - propane - Google Patents

KCyanophenoxy)-2-hydroxy-3- [2-(5-1Htetrazolyl)-chromonyloxy] - propane

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Description

Die Erfindung betrifft I -(Lyanophenoxy)-2-hydroxy-3 - [2 - (5 - I H - tetrazolyl) - ehromonyloxy] - propane und deren pharmakologisch geeignete Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, besonders allergischem Asthma und Heufieber.
Die erfindungsgemäßen l-(Cyanophenoxyi-2-hydroxy -3-[2-(5- IH- tetrazoiyl) - chromonyloxy]-propane haben die allgemeine Formel
N-
N N
I, ^j-C)-CHv-CH(OH)-CH2-O
17!
Die l-(C.yanophenoxy)-2-hydfoxy-propanoxygruppe kann an den 2-(5-1 H-Tetrazo{yl)-chromonylksm in 5-, 6- oder 7-Stellung gebunden sein. Pharmakologisch geeignete Salze umfassen z. B. das Natrium-, Dimethylaminoäthanol-, tris-Hydroxymethylaminomethansalz oder andere Salze der 1 -(Cyanophenoxy)-2 - hydroxy - 3 - [2 - (5 - IH- tetrazoiyl) - chromonyloxy]-propane. Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind u. a.
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan;
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-tetra-7.olyl)-chromon-5-yloxy]-propan-dimethylamino- äthanol-salz;
l-(4-Cyanophcnoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-tctrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan-lris-hydroxy- methylaminomethan-salz;
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-I H-tclra- H) zolyl)-chromon-5-yloxy]-propan-natnumsalz;
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-letra-
?:o)yl)-chromoii-6-yloxy]-propiiii,·
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-lelra-
zolyl)-chromon-6-yloxy]-propan-nairiumsalz; _'-> l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-r2-(5-l H-lelra-
zolyl)-chromon-7-yloxy]-propan;
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-Ietra-
/olyl)-ehromon-7-yloxy]-propan-nalriumsalz.
so Die Verbindungen der Formel (I) werden nach dem folgenden. Verfahren hergestellt:
(I) Umsetzung eines l-(Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-earbalkoxychromonyloxy)-propans der Formel
RO1C
CN
0- CH2 CrUOH) CII, O <
in der R eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Chloroform oder einem Chloroform Äthanol-Gemisch, bevorzugt bei niedriger Temperatur (-5 bis + 5"C), wobei man das entsprechende Amid (III) erhall.
H,NOC-'
O - CII2 -CH(OH) CH2- O
// X
CN
(2) Dehydratisierung des Amids bei einer Temperatur von 65 bis 75"C mit einem Rcagensgemisch aus der Gruppe p-ToIuolsulfonylchlorid/Pyridin, p-Toluolsulfonylchlorid/Collidin oder p-Toluolsulfonylchlorid/Lutidin in Dimethylformamid, wobei man das entsprechende Nilril (I V) erhält, bei dem die Hydroxylgruppe formylierl ist.
O-CH, —CH-CH,-O
(3) Umsetzung des Nilrils mit Niilriumazid und Ammoniumchlorid oder Lithiumchlond in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Dimethylformamid. Dimclhylsulfoxid oder Dimelhylacelamid, wobei man das :nlsprechende SaJz eines Telrazolderivales (V) erhält.
N
N V
Il
N N
i C O
-J-C)-(CHj)-CH - CH,-O---f'
CN
"X
wobei X ein Natrium-, Lithium- oder Ammoniumion ist: und
(4) Behandlung des Telrazolderivats mit einer verdünnten Mineralsäure, um das Salz anzusäuern und die Formylgruppe des Tetrazolderivats hydrolytisch abzuspalten, wobei man eine Verbindung der Formel (1) erhält.
Die Ausgangssubslanzen der Formel (II) werden folgendermaßen hergestellt:
(I) Umsetzung eines Dihydroxyacetophenons der Formel (Vl)
(Vl)
mil einem (Cyanophenyl)-glycidyläther der Formel
CH, CH —CH,-O
CN
(VII)
in 2-Äthoxyälhanol in Gegenwart von Benzyltrimethylammoniumhydroxid. wobei man ein Bis-(cyanophenoxy)-propan der Formel (VIII) erhält:
CN
[I +-O —CH,-CH(OH)-CH,-O —
HO7X/ (VIII)
(2) Gewinnung des (Bis-phenoxy)-propans und Umsetzung mil Diäthyloxalat. wobei man ein Zwischenprodukt (IX) erhält.
H5C2O2C
CN
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
(3) Gewinnung des Zwischenproduktes und Umsetzung mit einem Cyclisierungsgemisch wie konz. Salzsäure und einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel (II) erhält.
Die Formeln (III) und (IV) stellen !-(Cyanophenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - (2 - amido - chromonyloxy) - propane und I-(Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyanoehromonyloxy)-propan-formiate dar, die wichtige ω Schlüsselverbindungen in der Synthese der entsprechenden l-(Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-telrazolyl)-chromonyloxy]-propane sind.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (III) sind u.a.: b5
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidoehromon-5-yloxy) propan;
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidochromon-6-yloxy)-propan und I-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidochromon-7-yloxy)-propan.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) sind u. a.:
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-
chromon-5-yIoxy)-propan-formiat;
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-
chromon-6-yloxy)-propan-formiat und
l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-
chromon-7-yloxy)-propan-formial.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante antiallergische Eigenschaften, die sie zur Behandlung von allergischen, asthmatischen und be-
stimmten entzündlichen Zuständen geeignet machen. Sie können auch zur Behandlung von autoimmunen Erkrankungen angewandt werden. Die antiallcrgische Wirkung wird in einem Versuchstier, das einer solchen Behandlung bedarf, erzeugt durch Verabreichling einer wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmakologischen Salzes davon. Die Verbindungen können durch Inhalieren, Injektion oder auf andere geeignete Weise verabreicht werden. Vorzugsweise wird zur Erzeugung einer anliallergischen Wirksamkeit l-(4-Cyanophcnoxy) - 2 - hydroxy -3-[2-(5-IH- tctrazolyl) - chromon-5-yloxy]-propan oder das Natriumsalz davon oder l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-tetrazolyl)-chiOmon-6-yloxy)-propan angewandt. Wirk- r> same Dosen liegen im Bereich von 0,075 bis 2,25 ;λΜοΙ kg. Einzelheilen der Verabreichung sind in Beispiel 4 angegeben.
Verbindungen der Formel (I) besitzen auch entzündungshemmende Eigenschaften bei topischcr Verabrcichung auf den entzündeten Bereich der Haut oder des Auges.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmakologisch gccignetes Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.
Zur Behandlung von Asthma können die Mittel in einer Form vorliegen, die zur Inhalation geeignet ist. w So können die Mittel eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in Wasser oder einem geeigneten Alkohol zur Verabreichung als Aerosol mit Hilfe üblicher Spruhvorrichlungcn umfassen. Wahlweise können die Mittel eine Suspension oder Lösung Ji des aktiven Bestandteils in einem üblichen verflüssigten Treibmittel umfassen, die als Aerosol aus einem Druckbehälter verabreicht wird. Die Mittel können auch den festen wirksamen Bestandteil in einem festen Verdünnungsmittel zur Verabreichung als Pulver in 4» einer Inhalationsvorrichlung umfassen. Andere Verabreichungsarten, z. B. Sublingual-, Oral- oder Buccal-Tablctlen, Suppositorien oder Lösungen oder Suspensionen zur intravenösen Injektion oder Infusion können ebenfalls angewandt werden.
Die Mittel können auch neben der Verbindung der allgemeinen Formel (I) andere aktive Bestandteile, z. B. Bronchodilatorcn. enthalten, z. B. solche von dem /i'-adrenergen Typ, wie iso- oder orci-Prcnalin oder Salbutamol oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon. Die Mittel können 0,1 bis 10 Gew."% an Verbindungen der allgemeinen Formel (1) enthalten. Wenn Salbutamol oder iso- oder orci-Prenalinsulfat angewandt werden, sind sie günstigerweise in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gcw.-% vorhanden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel I
a) l-(4-C'yanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidochiomon-5-yloxy !-propan
20,0 g l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbiilhoxychiOmon-5-yloxy)-propan in 200 cm1 Chloroform und 200 cm' Äthanol wurden auf OC abgekühlt t>ri und mit Ammoniak gesättigt. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltrierl. mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 18.5 g eines cremefarbenen Pulvers von l-(4-Cyanophcnoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidochromon-5-yloxy)-propan; Fp. 212—214'C.
Analyse für C2„HlhN2O„H2O:
Gefunden: C 59,91; H 4,41; N 7,00%; berechnet: C 60,03; H 4,56; N 7,03%.
b) I -(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formiat
2,1 g l-(4-C'yanophcnoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidochromon-5-yloxy)-propan und 9,5 g p-Toluolsulfonylchlorid in 20 cnr' Pyridin und 20 cnr' Dimethylformamid wurden 90 min unter Rückfluß und Rühren auf 70 C erhitzt, dann abgekühlt, in 200 cnr' Wasser gegossen und mit 2n-Salzsäurc angesäuert. Der entstehende braune Niederschlag wurde abfiltrierl und mit heißem Methanol gewaschen. Man erhielt 1,5 g eines rosa Feststoffes von i-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy - 3 - (2 - cyano - chromon - 5 - yloxy) - propanformiat; Fp. 150—152 C.
Analyse für C21H14N2O6 · H2O:
Gefunden: C 62,70; H 3,78; N 7,00%; berechnet: C 61,07; H 3,95; N 6,87%,.
c) l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-telrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan
0,67 g I -(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formial, 0,18 g Natriumazid, 0,15 g Ammoniumchlorid und 15 cnr' Dimethylformamid wurden 3 h unter Rühren auf 90" C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren des festen Materials wurde die Lösung in 200 cnr' Wasser gegossen und mit 50 cm' verdünnter (2n) Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und 1 h auf 80"C erhitzt. Die Suspension wurde filtriert, wobei man Ο,ίί g eines gelben Feststoffes erhielt, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol cremefarbige Prismen von 1-(4-Cyanophenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - [2 - (5 -1 H - tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan; Fp. 213—215°C ergab.
Analyse für C20H15N5O5 ■ H2O: Gefunden: C 57,38; H 3,77; N 16,35%; berechnet: C 56,08; H 4.05; N 16,54%.
d) Natrium-l-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-tctrazolyO-chromon-S-yloxyJ-propan
2,12 g 1 - (4 - Cyanophenoxy) - 2 - hydroxy - 3 - [2-(5-1 H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan wurden unter Erwärmen in einer Lösung von 0,42 g Nalriumhydrogencarbonat in 150 cm·' Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, wobei man einen blaß pfirsichfarbenen Feststoff erhielt. Dieser wurde in Äthanol gelöst und beim Stehen schied sich ein Feststoff ab. Dieser wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 1,3 g weißer Kristalle von Na-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-lctrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan: Fp. 318'C (Zcrs.).
Analyse für C20H14N5O5Na:
Gefunden: C 55,94; H 3,41; N 16,38%: berechnet: C 56,20; H 3,03; N 16.39%.
Beispiel 2
a) l-(4-Cyanophcnoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidochromon-6-yloxy !-propan
Eine Lösung von 7.5 g l-(4-("yanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbä I hoxycliromon-6-yloxy !-propan in
75 cm' Chloroform und 75 cm' Äthanol wurde auf OC abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,2 g eines weißlichen Feststoffes von l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3 - (2 - amido - chromon - 6 - yloxy) - propan: Fp. 275 bis 276' C.
Analyse für C20H10N2O,, · 1/4H2O:
Gefunden: C 62,48; H 4,70; N 7,13%: '»
berechnet: C 62,43; H 4,32; N 7,28%.
b) I -(4-Cyanophenoxy )-2-hydroxy-3-(2-cyanoehromon-6-yloxy)-propan-formiat
Eine Lösung von 4,2 g l-(4-Cyanophcnoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-6-yloxy)propan und 19,0 g p-Toluolsulfonylchlorid in einem Gemisch von 40 cm·' Pyridin und 40 cmJ Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf 70"C erhitzt. Sie wurde dann abgekühlt, in 1500 cm' Wasser gegossen und mit 200 cm1 2n-Salzsäurc angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man einen klebrigen Feststoff erhielt. Dieser wurde wieder in 40 cm·' Pyridin und 40 cm' Dimethylformamid gelöst und erneut durch Eingießen in Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltrierl, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4,1 g des Nilrils als rosa Feststoff erhielt; Fp. 58-60' C.
Analyse für C12H14N2O6- 1/4H2O: Gcfundcu: C 63,81; H 4,08; N 7,08%; berechnet: C 63,87; H 3,70; N 7,10%.
c) l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-!5-l H-lelrazolyl)-chromon-6-yloxy]-propan
Ein Gemisch von 4,0 g I-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy - 3 - (2 - cyano - chromon) - 6 - yloxy) - propanformiat, 1,08 g Natriumazid, 0,9 g Ammoniumchlorid und 90 cm' Dimethylformamid wurde 3 h unter Rühren auf 90"C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von I angesäuert. Die Suspension wurde filtriert, wobei man einen rosa Feststoff erhielt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol (Aktivkohle) erhielt man einen lockeren Feststoff von I - (4 - Cyanophcnoxy) - 2 - hydroxy-3 - [2 - (5 -1 H - tetrazolyl) - chromon - 6 - yloxy] - propan; Fp. 235—237" C. '·<>
Analyse für C20Hi5N5O5:
Gefunden: C 59,33; H 3,92; N 17,04%; berechnet: C 59,26; H 3,73; N 17,28%.
Beispiel 3
a) I -(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-iimidochromon-7-yloxy (-propan
Eine Lösung von 15,0 g l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy - 3 - (2 - carbäthoxychromon - 7 - yloxy) - propan in 150 cm·1 Chloroform und 150 cm1 Äthanol wurde auf 0 C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Der Niederschlag wurde abfillriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Mim erhielt 12,1 g eines weißen Feststoffes von l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy!-propan; Fp. 277 bis 279'C.
Analyse für C20H1nN2O,, · 1/2H2O:
Gerunden: C 62,02; H 4,77; N 7,09%;
berechnet: C 61,69; H 4,40; N 7,20%.
b)
-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyanoehromon-7-yloxy)-propan-lormiat
Eine Lösung von 10,5 g l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy - 3 - (2 - amido - chromon - 7 - yloxy) - propan und 49,5 g p-Toluolsulfonylchlorid in einem Gemisch
is von 100 cm1 Pyridin und 100 cm1 Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf 70' C erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt, in 2 1 Wasser gegossen und mit 400 cm' 2n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfillriert, mit heißem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 7,2 g eines rosa Feststoffes von I - (4 - Cyanophenoxy) - 2 - hydroxy-3 - (2 - cyano - chromon - 7 - yloxy) - propan - formial. Fp. 186—189" C, erhielt.
2-j Analyse für C21H14N2O,, · 1/2H2O:
Gefunden: C 63,54; H 4,02; N 7,34%;
berechnet: C 63,16; H 3,79; N 7,02%.
c) l-(4-Cyanophcnoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-l H-tetrazolyl)-ehromon-7-yloxy]-propan
Ein Gemisch von 3,6 g l-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy - 3 - (2 - cyano - chromon - 7 - yloxy) - propanformial, 0,98 g Natriumazid und 0.76 g Ammonium-
s> chlorid in 100 enr1 Dimethylformamid wurde 3 h unter Rühren auf 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfillrieren des Feststoffs wurde das Fillral in 100 cm1 Wasser gegossen und mit 25 enr' 2n-Salzsäure angesäuert und I h auf 80"C erhitzt. Die Suspen-
4» sion wurde filtriert, wobei man 3,3 g eines roten Feststoffes erhielt. Beim Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid (Aktivkohle) erhielt man 1,2 g eines lockeren Feststoffes von l-(4-Cyanophenoxy)-2 - hydroxy - 3 - [2 - (5 - I II - letrazolyl) - ehromon-
ίί 7-yloxyJ-propan; Fp. 209 21 Γ C.
Analyse für C20H15N5O5 ■ 3/2H2O:
Gefunden: C 55,44; H 4,17; N 15,50%:
berechnet: C 55,55: H 4,20; N 16,19%.
Beispiel 4
r, Anliallergische Aktivität
der erlindungsgemiißen Verbindungen
Typische erfindungsgcmälk Verbindungen wurden
wi auf ihre antiallergische Wirksamkeil an der Ratte untersucht mit Hilfe des passiven cutanen Anaphylaxis-Tcsts (im folgenden als PCA bezeichnet), wobei Eialbumin als Antigen angewandt wurde.
PCA ist eine experimentell verursachte allergische
μ Reaktion, die in der 1 laut von Versuchstieren nach der intravenösen Injektion eines Antigens entsteht. Die Intensität solcher F'CA-Reaktioncn wird bestimmt durch Messung des Durchmessers der Beulen, die sich
in der Haul der Tesltiere bilden. Einzelheiten dieses " " ' ' "
PCA-Tesls findet man in: Beispiel Nr. ID5,, LD51, Therapcu-
1. MoIa, Life Sciences, I: 465 (1963): und B. C) g i 1 ν i e. Immunology. 12: 113 (1967).
In der folgenden Tabelle bedeutet ID51, die Dosis, die den Durchmesser der Beule um 50% vermindert, wenn sie intravenös zusammen mit dem Antigen verabreicht wird. Die Vergleiehsverbindung war Dinatriumehromglykat (DSCG), eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung allergischen Asthmas und Heufiebers verwendet wird. Die untersuchten Verbindungen sind durch die Nummern der jeweiligen Beispiele angegeben.
(μΜοΙ kg) (μΜοΙ kg) Verhältnis
LD,„ID5„
Ic) 0.075 >II82 - 15 760
Id) 0.075 >185I ^ 24 680
< 2469 < 32 920
2 c) 0.54 -> 968 ■ I 825
I)SCCi 1.7 •1953 • I 149

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    N I 1I 4-O—CH-,-CH(OH)-CH,-O—/~X
    N N
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
    ■ _ . CN R02C40JV^°~CH2~CH(OH)~CH2~°~"0
    in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem Lösungsmittel mit Ammoniak umsetzt, das erhaltene Amid der Formel
    CN
    mit einem Reagens aus der Gruppe p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin, p-Toluolsulfonylehlorid. Lulidin und oder p-Toluolsulfonylchlorid/Collidin in Dimethylformamid dehydratisiert, das erhaltene Nitrit, bei dem die 2-Hydroxylgruppe durch eine Formy!gruppe geschützt ist. der Formel
    NC
    ()—CH2-CH-CH2-O--<'
    mit Natriumazid und Ammoniumchlorid oder Lithiumchlorid in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und/oder Dimethylaectamid umsetzt, das erhaltene Tetrazolsalz der Formel
    I c - ο
    N N
    \A.
    CN
    O —CH,— CH -CH1-O-
    in derX'" ein Natrium-, Lithium- oder Ammoniumion ist, ansäuert und die Formylgruppe mit einer verdünnten Mineralsäure hydrolytisch abspaltet.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch I, gegebenenfalls zusammen mil üblichen Trägern und/oder Zusätzen.
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