DE2360355A1 - 1-(substituierte phenoxy)-2-hydroxy-3eckige klammer auf 2-(5-1h-tetrazolyl)chromonyloxy eckige klammer zu -propane - Google Patents
1-(substituierte phenoxy)-2-hydroxy-3eckige klammer auf 2-(5-1h-tetrazolyl)chromonyloxy eckige klammer zu -propaneInfo
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Description
-(substituierte Phenoxy)-2-hydroxy-5-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromonyloxy] -propane.
.
Die Erfindung betrifft bestimmte 1-(substituierte Phenoxy)-2-hydroxy-5-C2-(5-/1H-tetrazolyl)-chromonyloxyJ-propane
und deren pharmakologisch geeignete Salae sowie ein Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen, bei diesem Verfahren auftretende Zwischenprodukte und pharmazeutische Mittel, enthaltend
diese Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungei
sind geeignet zur Behandlung von allergischen und entzündlichen
Zuständen, besonders allergischem Asthma und Heufieber.
Die 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-t2-(5-ΊΗ-tetrazolyl)-chromonyloxy3-propane
haben die allgemeine Formel
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
409825/1174
cn-.
- 2 - 4-4- ΛΛ3
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatoin,
eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkoxygruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
4- Kohlenstoffatomen bedeutet. Die 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-propanoxygruppe kann an. den 2-(5-1H-Tetrazolyl)-chromonylkern in 5-, 6- oder 7-Stellung gebunden sein. R
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
4- Kohlenstoffatomen bedeutet. Die 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-propanoxygruppe kann an. den 2-(5-1H-Tetrazolyl)-chromonylkern in 5-, 6- oder 7-Stellung gebunden sein. R
und R können gleiche oder verschiedene Substituenten sein. Pharmakologisch geeignete Salze umfassen z.B. das Natrium-,
Dimethylamineäthanol-, tris-Hydroxymethylaminomethan- salz
oder andere Salze der 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromonyloxy]-propane. Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind u.a.: 1-(4~Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3~r2-( 5-1H-tetrazolyl) -chromon-5-yloxy] propan;
oder andere Salze der 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromonyloxy]-propane. Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind u.a.: 1-(4~Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3~r2-( 5-1H-tetrazolyl) -chromon-5-yloxy] propan;
1_(4_Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyJ-propan-natriuaisalz;
1_(4_Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyj-propan-dimethylaminoäthanol-salz;
1_(4_Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyJ
-propan-tris-hydroxymethylaminomethan-salz;
1-(4—Cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-[ 2-( 5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-,yl oxy]-propan;
1-(4—Cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-[ 2-( 5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-,yl oxy]-propan;
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-£2-( 5-1H-tetrazolyl) -chromon-5-yloxy]
-propan-dimethyiaminoäthanol-salz;
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]
-propan-tris^hydroxymethylaminomethan-salz;
1_(4_Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-
1_(4_Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-
5-yloxy]-propan-natriumsalz;
I-C^-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan;
1 _(/{._Nitrophenoxy)-2-hydr oxy-3-C2-( 5-1 H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-prop
an-natriums alz ;
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-^2-(5-1H-tetrazolyl)-
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-^2-(5-1H-tetrazolyl)-
chromon-5-yloxy]-propan;
- 3 409825/1174
- 3 - 44 113
236035b "
1 -( 2-n-Propylphenoxy)^-2-h.ydroxy-3-C2- ( .5-1 H-t etrazolyl) chromon-5-yloxy]-propan-natriumsalz;
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-6-yloxy]-propan;
.
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3rC2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-6-yloxy]-propan-natriumsalz;
1 - (4-CyarLoplieiioxy) -2—hydrj3.xy-3-[ 2- ( 5-IH-t etrazolyl) -chromon-7-yloxyl-propan;
1-(4-Cyanoph.enoxy)-2-h.ydroxy-3-L2-(5-1H-t etrazolyl )-chromon-7-yloxy]-propan-natritunsalz;
1 -( 2-n-Propylaminoplienoxy) -2-hydroxy-3-[ 2-( 5-1 H-t etrazolyl )-chromon-7-yloxyl-propan;
. .
1 -( 2,6-Diinethylphenoxy ) -2-hydroxy-3-[ 2- ( 5-1 H-t etrazolyl) cnromon-5-yloxy]-propan;
1-(2,5-Dimetnylphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-t etrazolyl)-chromon-5-yloxy3-propan;
. - ■
1-(2,4—Dichlorphenoxy)-2-nydroxy-3-L 2-(5-1H-t etrazolyl)-cnromon-T-5-yloxy]
-propan;
.1-(3-Trif luorphenoxy)-2-tLydroxy-3-C 3-( 5-1 H-t etrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan;
.
1-(3-Methoxy-4—cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5^1H-t etraz olyl) ■
1-(3-Methoxy-4—cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5^1H-t etraz olyl) ■
chromon-5-yloxy]-propan.
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrai2olyl)-chromon-7-yloxy3-propan.
Die Vertiindungen der Formel (I) werden nach dem folgenden
Verfahren hergestellt:' .
(1) Umsetzung eines entsprechenden 1-(substituierten)-2-Üydroxy-3-(2-carbalkoxychromonyloxy)-propans
der Formel
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
4098 2 5/117Λ
23603bb
44 113
in der R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
1 P
bedeutet und E und R die oben bei Formel (I) angegebene
Bedeutung haben, mit Ammoniak in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Chloroform oder einem Chloroform/Äthanol-Gemisch
bei niedriger Temperatur (-5 bis +5°C)» wobei man das entsprechende
Amid (III) erhält.
RJ
0-CH9-CH(OH)-CH7-
(in);
(2) Datydicfcigrierung des Amids bei einer Temperatur von
65 bis 75°C mit einem Reagensgemisch wie p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin,
p-Toiuolsulfonylchlorid/Collidin oder p-Toluolsulfonylchlorid/Lutidin
in Dimethylformamid, wobei man das entsprechende Nitril (IV) erhält, bei dem die Hydroxylgruppe
formyliert ist
0-OU-CH-CH0-O
(IV);
(3) Umsetzung des Nitrile mit Natriumazid und Ammoniumchlorid oder Lithiumchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid,
wobei man das entsprechende Salz eines Tetrazol-
L 0 9825/117/. -5-
derivates (V) erhält
-(CH2J-CH-CH2-O
CV),
wobei X ein 'Natrium-, Lithium- oder .Ammoniumion ist; und
(4) Behandlung des Tetrazolderivats mit einer verdünnten
Mineralsäure, um das Salz anzusäuern und die Formylgruppe des Tetrazolderivats hydrolytisch abzuspalten, wobei man
eine Verbindung der Formel (I) erhält.
Die Ausgangssubstanzen der Formel (II) werden folgendermaßen
hergestellt: ,
(1) Umsetzung eines Dihydroxyacetophenons der Formel
(VI) · ■ '
(VI) ,
mit einem (substituierten Phenyl)glycidyläther der Formel (VII)
„1
H-C-CH-CH0-O
2V 2
(VII),
4.0 9 8-2 5/11 7 4
44 113
12
in der R und R die oben bei Formel (I) angegebene Bedeutung
haben, in 2-Äthoxyäthanol in Gegenwart von Benzyltrimethylammoniumhydroxid,
wobei man ein bis-(substituiertes Phenoxy)propan der Formel (VIII) erhält
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
RJ
(VIII),
(2) Gewinnung des (bis -Phenoxy) prop ans und Umsetzung
mit Diäthyloxalat, wobei man ein Zwischenprodukt (IX) erhält
H5C2O2C
0-CH7-CH(OH)-CH2-O- (IX);
(3) Gewinnung des Zwischenproduktes und Umsetzung mit
einem Cyclisierungsgemisch wie konz. Salzsäure und einem niederen Alkohol mit 1 bis A Kohlenstoffatomen, wobei man
die entsprechende Verbindung der Formel (II) erhält.
Die Formeln (III) und (IV) stellen 1-(substituierte Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromonyloxy) propane und 1-(substituierte
Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromonyloxy)-propan-formiate
dar, die wichtige Schlüsselverbindungen in
409 82 5/ 1 1Ik
" 7
- 7 -■■■■■'■ .44 113
der Synthese der entsprechenden 1-(. substituiert en Phenoxy)- '
2-hydroxy-3-[2-(5-IH-tetrazolyl)-chromonyloxy] propane sind.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (III)
sind u.a.:
1 -(4-Chlorphenoxy) -2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy) -propan ; · 1 - (4-Cyanophenoxy) -Z-hydroxy-S- ( 2-amido-chromon-5-ylöxy)-propan;
1-(4r-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-( 2-BmIdO-ChTOmOn-^-J1-IoXy)-propan;
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan;
1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan; 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-6-yloxy)-propan;
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan;
und 1-(2-nr-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan.
* :
Spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel (IV)
sind u.a.:
1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy) -propan-f ormiat
; 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat;
1--(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3^(2-cyano-propan-formiat;
1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat;
1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat;
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chr.omon-5-yloxy)-propan-f
ormiat; 1 -(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( 2-cyano-chromon-6-yloxy)-propanformiat;
1-(4-Cyanophenöxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)
-propan-f ormiat; und 1 - (2-n-Propylphenoxy) ^-hydroxy^-
(2-cyano-cnromon-7-yloxy)-propan-formiat. -
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante
antiallergische Eigenschaften, die sie zur Behandlung von
allergischen,asthmatischen und bestimmten entzündlichen
;.■'■_ . '■ . ■■'."■■■-■"■' '- 8 4
0 9 8 2 5/1174
Zuständen geeignet machen. Sie können auch zur Behandlung von autoimmunen Erkrankungen angewandt werden. Die antiallergische
Wirkung wird in einem Versuchstier, das einer solchen Behandlung bedarf, erzeugt durch Verabreichung einer
wirksamen Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines
pharmakologischen Salzes davon. Die Verbindungen können durch Inhalieren, Injektion oder auf andere geeignete Weise
verabreicht werden. Vorzugsweise wird zur Erzeugung einer antiallergischen Wirksamkeit 1-(4'-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-5-
£2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy] -propan oder das Natriumsalz
davon,
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydro3cy-3-[2-( 5-1H-t etrazolyl)-chromon-6-yloxy)-propan
oder 1-(4-Nitro)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy)-propan
angewandt. Wirksame Dosen liegen im Bereich von 0,075 bis 2,25 /uMol/kg. Einzelheiten
der Verabreichung sind in Beispiel 28 angegeben.
Verbindungen der Formel (I) besitzen auch entzündungshemmende
Eigenschaften bei topischer Verabreichung auf den entzündeten Bereich der Haut oder des Auges.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ,
ein pharmakologisch geeignetes Salz davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder
Verdünnungsmittel.
Zur Behandlung von Asthma können die Mittel in einer Form vorliegen, die zur Inhalation geeignet ist. So können die
Mittel eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in Wasser oder einem geeigneten Alkohol zur Verabreichung
als Aerosol mit Hilfe üblicher Sprühvorrichtungen umfassen. Wahlweise können die Mittel eine Suspension oder Lösung des
aktiven Bestandteils in einem üblichen verflüssigten Treib-
- 9 409825/1174
mittel umfassen, die als Aerosol aus einem Druckbehälter
verabreicht wird. Die Mittel können auch den festen wirksamen Bestandteil in einem festen Verdünnungsmittel zur
Verabreichung als Pulver in einer Inhalations vorrichtung
umfassen. Andere Verabreichungsarten, z.B. SuJbIingual-, Oraloder
Buccal Tabletten, Suppositorien oder Lösungen oder Suspensionen zur intravenösen Injektion oder Infusion können
ebenfalls angewandt werden.
Die Mittel können auch neben der Verbindung der allgemeinen
Formel (I) andere aktive Bestandteile,z.B. Bronchodilatoren,
enthalten, z.B. solche von dem ß-adrenergen Typ, wie iso- oder orci-Prenalin oder'Salbutamol oder ein pharmazeutisch
geeignetes Salz davon. Die Mittel können 0,1 bis 10 Gew.-% an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten.
Wenn Salbutamol oder iso-.oder orci-Prenalinsulfat angewandt werden, sind sie günstigerweise in einer Konzentration
von 0,1 bis 5 Gew.-% vorhanden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher
erläutert.
Beispiel 1
1_(4—Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yl oxy) -propan
1_(4—Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yl oxy) -propan
5iO g 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxy-chromon-5-yloxy)-propan
in 40 cnr Äthanol wurde auf O0C gekühlt und
mit trockenem Ammoniak gesättigt. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,9 g eines cremeartigen Pulvers, von 1-(4~
Chlorphenoxy)-2-hydrox^-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan
Fp. 180-1820C. /
- 10 409825/1174
- 10 - 44 113
| Analyse: | C | 19H- | Cl | H | 4 | ,26; | N | 3, | 58; | Cl | 9 | ,38 |
| gefunden: | C | 58, | H | 4 | ,14; | N | 3, | 59; | Cl | 9 | ,10 | |
| berechnet: | σ | 58, | ||||||||||
| 16N06 | ||||||||||||
| ,17; | ||||||||||||
| ,54; |
1 -(4-BromjDhenoxy) -2-hydroxy-3-( 2-amido-chromon-5-yloxy) propan,
1-(4- Jodphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)
-propan, 1 - (4-Fluorphenoxy) -2-hydroxy-3-( 2-amido-chromon-5-yloxy)-propan,
1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amidochromon-5-yloxy)-propan
und 1-(2,4-Difluorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan
werden auf ähnliche Weise aus den entsprechenden 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxy-chromon-5-yloxy)-propanen
hergestellt.
1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy) -
propan-f oriniat.
2,2 g 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan
und 9,5 g £-Toluolsulfonylchlorid in 20 cm^
Pyridin und 20 cnr Dimethylformamid wurden 90 min unter Rühren
auf 70°C erhitzt und dann in 200 cm-^ Wasser gegossen und
angesäuert. Der ausfallende klebrig-braune Feststoff wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol
umkristallisiert. Man erhielt 1,0 g beige Nadeln von 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-
formiat; Pp. 138-1400C.
Analyse: .
gefunden: C 55,73; H 3,33; N 3,38; Cl 8,44 %
berechnet: C 55,02; H 4,17i N 3,22; Cl 8,15 %
1-(4-Brom^phenoxy-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy ) propan-f
oriniat, 1 -(4-Jodphenoxy)-2-hydroxy-3i-(2-cyano-chromon-
409 82 5/ 1 MU
5-yl oxy)-propan-f ormiat, 1-(4-Fluorphenoxy)-2-hydroxy-3-
^-cyano-chromon^-yloxy)-propan-f ormiat, 1-(2,4~DichlOrphenoxy)-2-hydroxy-3-( 2-cyanQ-chromon-5-yloxy) -propan-f ormiat und 1-(3-Trifluormethylphehoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formiat werden aus den entsprechenden 1 -(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propanen, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt
worden sind, erhalten.
^-cyano-chromon^-yloxy)-propan-f ormiat, 1-(2,4~DichlOrphenoxy)-2-hydroxy-3-( 2-cyanQ-chromon-5-yloxy) -propan-f ormiat und 1-(3-Trifluormethylphehoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formiat werden aus den entsprechenden 1 -(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propanen, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt
worden sind, erhalten.
1_(4._Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-'1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy}-propan.
0,6 g 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-
yloxy)-propan-formiat, 0,18g Natriumazid, 0,15 g Ammonium-
^ -·"".'■
chlorid und 15 cnr Dimethylformamid wurden 3 h unter Rühren auf 900G erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren zur Entfernung des Feststoffes wurde die Lösung in 200 cnr Wasser
gegossen und mit -verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der Niederschlag' wurde abfiltriert, 1 h mit
50 cm-' 2n-Salzsäure auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Fiaxi erhielt 0,5 g eines weißen "Pulvers von 1-(4-Chlorphenoxy) -2-hydroxy-3-C 2-( 5-1H-t etrazolyl) -chromon-5-yloxy]-propan; Fp. 211-213°C
chlorid und 15 cnr Dimethylformamid wurden 3 h unter Rühren auf 900G erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren zur Entfernung des Feststoffes wurde die Lösung in 200 cnr Wasser
gegossen und mit -verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Der Niederschlag' wurde abfiltriert, 1 h mit
50 cm-' 2n-Salzsäure auf 800C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Fiaxi erhielt 0,5 g eines weißen "Pulvers von 1-(4-Chlorphenoxy) -2-hydroxy-3-C 2-( 5-1H-t etrazolyl) -chromon-5-yloxy]-propan; Fp. 211-213°C
Analyse: . C1QH15N4O5Cl-H2O
gefunden: G 52,59;. H 3,78; N 12,78; Gl 8,35 %
berechnet: C 52,07; H 3,96; N 12,93; '018,38%
berechnet: C 52,07; H 3,96; N 12,93; '018,38%
1- (4-Bromjphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)—
chromon-5-yl oxy)-propan,
chromon-5-yl oxy)-propan,
• - 12
409825/11 7A
1 -(4-Jodphenoxy)-2-hydroxy-3-[2- ( 5-1 H-tetrazolyl) -chromon-5-yl
oxy)-propan, 1-(4-]?luorphenoxy)-3-t 2-(5-1 H-t etrazolyl )-ehromon-5-yloxy]-propan,
1-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-propan
und 1-(3-Trifluormethyl)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetra2jolyl)#-chromon-5-yloxy3-propan
wurden auf ähnliche Weise aus den entsprechenden 1-(substituierten
Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propanen
des Beispiels 2 hergestellt.
1 -(4-CyarLophenoxy) -2-hydroxy-3-( 2-amido-chromon-5-yloxy) -propan.
20,0 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxycliromon- ·
5-yloxy)-propan in 200 cnr Chloroform und 200 cnr Äthanol
wurden auf 0°C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Der
ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 18,5 S eines cremefarbenen
Pulvers von 1-(4—Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan;
Fp. 212-214-0C.
Analyse:-
gefunden: C 59,91; H 4,41; N 7,00 %
berechnet: C 60,03; H 4,56; N 7,03 %
1 - (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxy—3- ( 2-cyano-chromon-5-yloxy ) -
propan-formiat.
2»1 g 1-(4- Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-aniiao-chromon-5-yloxy)-propan
und 9,5 6 P.-Toluolsulfonylchlorid in 20 cm^
Pyridin und 20 cmv Dimethylformamid wurden 90 min unter Sück-
- 13 409825/1174
fluß und Rühren auf 7O°C erhitzt, dann abgekühlt, in 200 cm5
Wasser gegossen und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Der entstehende braune Niederschlag wurde abfiltriert und mit heißem
Methanol gewaschen. Man erhielt 1,5 g eines rosa Feststoffes
von 1-(4-Gyanophenoxy)v-2-hydro3q5r-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat;
Fp. 150-1520C. " .
Analyse:
gefunden: C 62,70; H 3,78; N 7,00 %
berechnet: C 61,07; H 3,95; N 6,87 %
Beispiel 6 . . .
1 - ( 4-Cyanophehoxy ) ^-hydroxy^- C2- ( 5-1 H-1 etrazolyl) -ehr omon-
5-yloxy]-pr op an. - -
0,67 g 1 -(4-^Cyanophenoxy)^-hydroxy^-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formiat,.
0,18 g Natriumazid, 0,15 g Ammoniumchlorid und 15 cm^ Dimethylformamid wurden 3 h unter Rühren
auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren de,s
festen Materials wurde die Lösung in 200 cm·^ Wasser gegossen
und mit 50 crn^ verdünnter (2n) Salzsäure auf einen pH-Wert
von 1 angesäuert land 1 h auf 8O0C erhitzt. Die Suspension
wurde filtriert, wobei man 0,6 g eines gelben Feststoffes erhielt, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol cremefarbige
Prismen von 1-(4-Cyanophenoxy)—2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyJ-propan;
Fp. 213-215°C ergab.
Analyse: C20H15N5°5*H2°
gefunden: 0 57,38; H 3,77; N 16,35%
berechnet: . C 56,08; H 4,055 N 16,54 %
- 14 409825/1174
" 14 ' 23603bb
Natrium-1 -(4-cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-C2-( 5-1H-te.trazolyl) -
chromon-5-yl oxy]-propan.
2,12 g 1-(4-Gyanophenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxyJ-propan
wurden unter Erwärmen in einer Lösung von 0,42 g Natriumhydrogencarbonat in 150 cm? Wasser gelöst.
Die entstehende Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet,
wobei man einen blaß pfirsichfarbenen Feststoff erhielt. Dieser
wurde in Äthanol gelöst und beim Stehen schied sich ein Peststoff ab. Dieser wurde abfiltriert und getrocknet. Man
erhielt 1,3 g weißer KristaQß\on Na-1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy3-propan;
Fp. 318°C (Zers.).
| Analyse: | C | 20Η14Ν5°ί | 94·; | -Na | 3 | ,41; | N | 16 | ,38 |
| Gefunden: | C | 55, | 20; | H | 3 | ,03; | N | 16 | ,39 |
| Berechnet: | C | 56, | H | ||||||
| Beispiel 8 | |||||||||
1-(4_Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy)-propan-di
methylaminoathanols alz.
Eine Lösung von 0,3 g 1-(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy)-propan
in 25 cnP trockenem Dimethylformamid wurde mit 2 cm* Dimethylaminoätlianol vermischt.
Die entstehende Lösung wurde filtriert und mit 100 cnr Äther verdünnt, wobei 0,1 g des Dimethylaminoäthanolsalzes als
weiße Kristalle Fp. 238-240°C ausfielen.
- 15 409825/1174
- 15 - -44 113
1~(4-Chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy)~propan-tris-hydroxymethylaminomethahsälz·
Eine lösung von 0,21 g 1--(4-Chlörphenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-teträzolyl)_-chromon-5-yloxy]
-propan in .12,5 cm trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,06 g tris~Hydroxymethylaminomethan
vermischt. Nach dem Erhitzen wurde die entstehende lösung filtriert und mit 50 -cmr Äther verdünnt, wobei
man 0,25 g des tris^HydroXymethylaminomethansalZes als weiße
Kristalle erhielt; Fp. 138-1400CJ
Analyse: . Cg-H^gNcOgCi^HgQ-■ ■ ·
Gefunden: C 50,19; H 4,96; N 12,70; Cl 6,27 %
Berechnet: C 49,87; H 5,10; N 12,64; Cl 6,40 %
Beis-piel 10
1_ (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxy- 3- ( 2-amido-chr omon-6-ylo3cy) -
propan.
Eine lösung von 7,5 g 1-(4-Gyanophenöxy)-2-hydro3cy-3-(2-carbäthoxychromon-ö-yloxyOpropan
in 75 cm Chloroform und
75 cnr Äthanol wurde auf O-'C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt. Der; Niederschlag: wurde abfiltriert, mit etwas Ätha
nol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,2 g eines weißlichen
Feststoffes von 1~(4-Cyanophenbxy)-2v.hydrQxy-3-(2-amido-chrbmon-6-ylOxy)propan;r
Fp. 275-276GC;
| Analyse: | C | C | >oH | - * Ί / |
i XI
i |
,70; | Ii | 7 | ,13 | % |
| Gefunden: | e | 62 | H | 4 | ,32; | 7 | ,28 | % | ||
| Berechnet: | 62 | H | 4 | |||||||
| lAft | ||||||||||
| ,*8; | ||||||||||
| ,^3; |
4Q9B2 5/1 17
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-6-yloxy)-propan-formiat.
·
Eine Lösung von 4,2 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2~ amido-chromon-6-yloxy)propan und 19,0 g p_-Toluolsulfonylchlorid
in einem Gemisch von 40 cnr Pyridin und 40 cnr Dimethylformamid
wurde 90 min unter Rühren auf 70°C erhitzt. Sie wurde dann abgekühlt, in 15OO cnr Wasser gegossen und
mit 200 cnr 2n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde
abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man einen klebrigen
Feststoff erhielt. Dieser wurde wieder in 40 crrr Pyridin und 40 cnr Dimethylformamid gelöst und erneut durch
Eingießen in Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man
4,1 g des Nitrils als rosa Feststoff erhielt; Fp. 58-60°C.
Analyse:
Gefunden: C 63,81; H 4,08; N 7,08 % Berechnet: C 63,87; H 3,70; N 7,10 %
1 -(4-Cyanophenoxy) -2-hydroxy-3-[2-( 5-IH-tetrazolyl) -chromon-
6-yl oxy] propan.
Ein Gemisch von 4,0 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon)-6-yloxy)propan-formiat,
1,08 g Natriumazid, 0,9 g Ammoiy-ujnchlorid und 90 cnr Dimethylformamid wurde 3 h
unter jRühren erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde
die Lösung in Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die Suspension wurde filtriert.,
wobei man einen rosa Feststoff erhielt. Beim Um-
- 17 409825/1174
kristallisieren aus Äthanol (Aktivkohle) erhielt man einen lockeren Feststoff von 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)chromon-6-yloxy]-propan;
Fp. 235-237°C.
Analyse: C2OH15N5°5 "
Gefunden: C 59,33; H 3,92; N 17,04 %
Berechnet: O 59,26; H 3,73; N 17,28 %
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-( ^-ainido-chromon-^-yloxy)-
propan.
Eine Lösung von 15,0 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-7-yloxy)propan
in 150 cnr Chloroform und 150 cm^ Äthanol wurde auf O0C abgekühlt und mit Ammoniak gesättigt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 12,1 g eines
weißen Feststoffes von 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)propan;
Fp. 277-279°C.
Analyse: C20H16N2°6*1/2Η2Ο
Gefunden: C 62,02;^ H 4,77; N 7,09 %
Berechnet: 0 61,69;* H 4,40; K 7,20 %
1 - ( 4-Oyanpphenoxy) -2-hy·droxy-3- ( 2-cyano-chromön-7-yl oxy) -
propan-formiat.
Eine Lösung von 10,5 g 1-(4-Cyan.ophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)propan
und 49,5 g p_-Toluolsulfo-
-40 9 8 25/1174
-18- oocnorr
nylchlorid. in einem Gemisch von 100 cm^ Pyridin und 100
Dimethylformamid wurde 90 min unter Rühren auf 7O0C erhitzt.
Die Lösung wurde dann abgekühlt, in 2 1 Wasser gegossen und mit 400 cnr 2n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde
abfiltriert, mit heißen Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 7,2 g eines rosa Feststoffes von 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)propan-formiat,
Fp. 186-1890O, erhielt.
Analyse: G21H14N3O6-1/2H2O
Gefunden: C 63,54; H 4,02; N 7,34 %
Berechnet: C 63,16; H 3,79; N 7,02 %
1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-7-yloxy]-propan.
Ein Gemisch von 3,6 g 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)propan-formiat,
0,98 g Natriumazid und 0,76 g Ammoniumchlorid in 100 cur Dimethylformamid wurde 3 &
unter Rühren auf 90°G erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren des Feststoffs wurde das Filtrat in 100 cm* Wasser
gegossen und mit 25 cm-^ 2n-Salzsäure angesäuert und 1 h auf
800C erhitzt. Die Suspension, wurde filtriert, wobei man 3,3 S
eines roten Feststoffes erhielt. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid (Aktivkohle) erhielt man 1,2 g eines
lockeren Feststoffes von 1-(4-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-3- £2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-7-yloxyJpropan; Fp. 209-211°.
Analyse:
Gefunden: C 55,44; H 4,17; N 15,50 %
Berechnet: C 55,55; H 4,20; N 16,19 %
409825/1174 -19-
1 - ( 2-n-Propylphenoxy ) ^-
propan.
-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-
Eine Lösung von 17,0 g 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxyOhromön-7-yloxy)-propan
in einem Gemisch aus 300 cm^ Chloroform und 350 cnr Äthanol -wurde auf 00C abgekühlt
und mit Ammoniak gesättigt. Die lösung wurde eingeengt, der ausfallende Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen
und getrocknet. Man erhielt 11,5 g eines weiEen
Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-aiiiidochromon-7-yloxy)-propan;
Fp. 198-200°.
| Analys e: | C | 22H | 23N06 | H | 5, | 85; | IT | 3 | ,67 |
| Gefunden: | C | 66 | ,25; | H | 5, | 83; | N | 3 | ,52 |
| Berechnet: | C | 66 | ,49; | ||||||
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan
und 1-(3-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan
wurden auf ähnliche Weise aus entsprechenden 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-7-yloxy)-propanen
hergestellt.
1 - ( 2-n-Pr opylphenoxy ) -2-hydr oxy- 3 - ( 2- cyano - ehr omon-7-yl oxy ) -
propan-formiat. . .
Ein Gemisch von 10,J? g 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-7-yloxy)-propan,
47,5 g p_-Toluolsulfonylchlorid,
100 cnr Pyridin und 100 cm^ Dimethylformamid wurde
90 min unter Rühren auf 65-700C erhitzt. Die Lösung wurde
abgekühlt und unter Rühren in I5OO cm^ Wasser gegossen. Die
4 0 9 8 2 5/1174
- 20 -
- 20 - 44 113
entstehende Suspension wurde auf einen pH-Wert von 1 mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert,
nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 8,0 g eines lila Feststoffes
von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)-propan-formiat;
Fp. 125-126°.
Analyse: Co5-H-
| Gefunden: | C | 67 | ,53; | H | 5, | 37; | N | 3 | ,60 |
| Berechnet: | C | 67 | ,80; | H | 5, | 20; | N | 3 | ,44 |
1 - ( 2,6-Dimethylphenoxy ) -2-hydroxy-3- (^-cyano-chromon-?-
yloxy)-propan-formiat und 1-(3-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)'-propan-formiat
wurden aus den entsprechenden Zwischenprodukten nach Beispiel 16 hergestellt.
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-L2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-7-yloxy]-propan.
Ein Gemisch von 6,8 g -1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-7-yloxy)-propan-formiat,
1,8 g Natriumazid und 1,5 g Ammoniumchlorid in 150 cnr trockenem Dimethylformamid
wurde 3 h unter Rühren auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren zur Entfernung anorganischer Feststoffe wurde
die Lösung in 2 1 Wasser gegossen. Die entstehende weinrote Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert,
wobei man einen rosa Niederschlag erhielt. Dieser wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und mit 5OO cur verdünnter
Salzsäure 1 h auf 800C erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Um-
- 21 40982.5/1174
kristallisieren aus Äthanol erhielt man 5*2 g eines blaßrosa
•Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-7-yloxy]-propan;
Fp. 146-148°.
Analyse:
Gefunden: G 62,19; H 5,46; N 1JrO2 %
Berechnet: C 62,55; H 5,25; N 13,26 %
Beispiel 19 .
1 - ( 2-n-Propylphenoxy) -2-hydroxy-3- ( 2-amido-chromon-5-yloxy) -
propan. .
Eine Lösung von 3,0 g 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-5-yloxy)propan
in einem Gemisch von 50 cnr Chloroform und 125 ciir Äthanol wurde auf O0C abgekühlt und
mit Ammoniak gesättigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,4 g
eines weißlichen Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan;
Fp. 212-214°.
Analyse: C22^23N06-* 1/2H2°
Gefunden: 0 65,33; H 5,88 % Berechnet: C 65,01; H 5,95 %
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hyd.roxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)propan
und 1-(3-Methoxy-4-cyanophenoxy)-2-hydroxy-(^-
amido-chromon-5-yloxy)-propan wurden nach diesem Verfahren
aus den entsprechenden 1-(substituierten)-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-5-yloxy)-propanen
hergestellt.
- 22 -
5/1174 :". -
1-(2-n-Propylphenoxy)~2-hydroxy~3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat.
Eine Lösung von 2,2 g '1-(2-n-Propylphenoxy,)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-pr6pan
und 9,5 g p_-Toluolsulfonylchlorid in einem Gemisch von 20 cm·^ Pyridin und 20 cm^ Dimethylformamid
wurde 90 min unter Rühren auf 7O°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, in 200 cm* Wasser gegossen und
mit 100 cm^ 2n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4-,O g eines weißlichen Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yl
oxy)-propan-f ormiat;
| 51P. 55-57°. | C | 23H21N06 | -H2O | 5 | ,60 | N | 3 | ,62 |
| Analyse: | C | 64. | H | 5 | Λ5 5 | N | 3 | ,29 |
| Gefunden: | C | 64: | H | |||||
| Berechnet: | ,61; | |||||||
| ,92; | ||||||||
1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat
und 1-(3-Methoxy-4--cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon~5-yloxy)-propan-formiat
wurden nach dem oben angegebenen Verfahren aus den entsprechenden 1-(substituierten Phenoxy)-2-hydroxy~3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propanen
des Beispiels 19 hergestellt.
1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-£2~( 5-1H-tetrazolyl) -chro-
mon-5-yloxy)-propan.
Ein Gemisch von 3,4 g 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-(2~cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat,
0,9 g Natriumazid und 0,75 E Ammoniumchlorid in 75 cnr Dimethylformamid wurde
4 09 825/117 4 . -23
23 -. ■"■-■·■ 44 113
3 h "Unter Rühren .auf 9O0G erhitzt. Nach dem Abkühlen und
Abfiltrieren des festen Rückstandes wurde die Lösung in
100 cm* Wasser gegossen, mit 2n-Salzsäure angesäuert und 1 h auf 800C erhitzt. Die Suspension wurde filtriert, wobei
man einen braunen Feststoff erhielt. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Dimethylformamid erhielt man 1,0 g eines
lockeren Feststoffes von 1-(2-n-Propylphenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-ylpxy3-propan;
Fp. 90,5 bis 93°. ■'."■'■■■"·;
1 -( 2,6-Dimethyl) -2-hydroxy-3 [2- ( 5-1H-1 etrazolyl) -chromon-5-yloxy3
-propan und 1 -( J-Methoxy-^-cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-[2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy3-propan
wurden nach diesem Verfahren aus den entsprechenden 1-( substituierten)--2-Hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan—formiaten
hergestellt.
1 -Phenoxy-2-hydroxy—3-(2-amido-chromon-5-yloxy) -propan.
Eine- Lösung von 14,0 g 1-Phenoxy^2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon-5-yloxy)propan
in 225 cm^ Äthanol, die
auf 0°C abgekühlt worden war, wurde mit trockenem Ammoniak gesättigt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert,
mit wenig Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 10,33 g eines weißlichen Feststoffes von 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)propan;
Fp. 182-186°.
Analyse: C19H
| Gefunden: | C | 62 | ,88; | H | 5 | ,23; | N | 4 | ,05 |
| Berechnet: | C | 62 | ,63; | H | 4 | ,9B; | N | 3 | ,85 |
409825/
1 -Phenoxy^-hydroxy^- (2-cyano-chromon-5-yloxy) -propan-
formiat. .
Eine Lösung von 8,4- g 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-amido-
chromon-5-yloxy)propan und 39,6 g p-Toluolsulfonylchlorid
■χ τ.
in einem Gemisch aus 80 cur Pyridin und 80 cur Dimethylformamid
wurde 90 min unter Rühren auf VO0C erhitzt. Die
Lösung wurde abgekühlt und in 1500 cnr Eiswasser gegossen.
Nach dem Ansäuern dieser Lösung.mit 100 cur verdünnter
(2,0 n) Salzsäure wurde der Niederschlag abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und mit eiskaltem Äthanol verrieben. Man erhielt 3,9 g eines blaßbraunen Pulvers von 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propan-formiat;
Fp. bis 100°.
Analyse:
Gefunden: C 65,77; H 4,26; N 3,83 % Berechnet: C 65,75; H 4,14; N 3,83 %
Beispiel 24 · ■
1-Phenoxy-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yloxy]-
propan.
Ein Gemisch von 3,1 g 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-(2-cyanochromon-5-yloxy)-propan-formiat,
0,90 g Natriumazid und 0,75 6 Ammoniumchlorid in 75 cnr trockenem Dimethylformamid
wurde 3 h unter Eühren auf 900C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch
wurde zur Entfernung anorganischer Substanzen filtriert und das Filtrat in Wasser gegossen. Diese Lösung
wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und erneut in 100 cnr ver-
409825/117 4
- 25 - 44 113
dünnter Salzsäure suspendiert. Die Suspension wurde 1h
auf 800C erhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man einen beigen
Feststoff erhielt. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhielt man 2,5 g des Tetrazoleals cremefarbenen
Feststoff; Fp. 85-87°C- ■ ; ■
Analyse:
Gefunden: C 59,15; Ή 4,30; N 14,28:%
Berechnet: C 59,29; H 4,19;- N 14,56 %
Beispiel 25 ' . ■
1 -(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)- .
propan. ·
Eine Lösung von 5,0 g 1<-(4-Nitrophenoxy-2-hydroxy-3-(2-carbäthoxychromon—5-yloxy)-propan
in 100 cm ^ Chloroform und 100 cnr Äthanol von O0C wurde mit Ammoniak gesättigt, wobei
die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Der entstehende flockige Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol und
dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt ,2,3 g
eines weißlichen Feststoffes von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-i?-yloxy)-propan;
Fp. 218-220°.
Analyse: C19H16N2O8*1/2H2O
Gefunden: C 55,41; H 4,22; N 7v10 %
Berechnet: C 55,75; H 4,18; N 6,84 %
1-(4-Nitrophenoxy)-2—hydroxy-J-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-
propan-formiat. - ·
- 26 409825/1174 "'
- 26 - 44 113
Eine Lösung von 2,2 g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-amido-chromon-5-yloxy)-propan
und 9,5 g pj-Toluolsulfonylchlorid
in einem Gemisch von 20 cm^ Pyridin und 20 cnr Dimethylformamid
wurde 90 min unter Rühren auf 65-70°C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde dann in 200 cm* Eiswasser
gegossen. Die Suspension wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, gut mit
Wasser und dann mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,6 g eines beigen Feststoffes von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-chromon-5-yloxy)-propanformiat;
Pp. 166-168,5°·
| Analyse: | C | 20H | 14N2°8 | -H2O | 00; | N | 6 | ,63 |
| Gefunden: | C | 56 | ,41; | H 4, | 77; | N | 6 | ,54 |
| Berechnet: | C | 56 | ,10; | H 3, | ||||
1-(4_Hitrophenoxy)-2-hydroxy-3-([2-(5-1H-tetrazolyl)-chromon-5-yl
oxy] -propan.
Ein Gemisch von 1,4 g 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-(2-cyano-ehromon-5-yloxy)-propan-formiat,
0,36 g Natriumazid
und 0,3 g Ammoniumchlorid in 30 cm-^ trockenem Dimethylformamid
wurde 3 a unter Rühren auf 900C erhitzt. Das Gemisch
wurde dann abgekühlt und der.anorganische Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde in 400 cm^ Wasser gegossen
und die Lösung mit 2n-Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Suspension wurde 1 h auf 800C erhitzt und der Niederschlag
abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,3 g eines beigen Feststoffes von 1-(4-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-C2-(5-1H-t
etrazolyl)-chromon-^-yloxyl-propan;
Fp. 225-227°.
409825/1174
Analyse:
Gefunden: C 52,72; H 3,96; N 15,62 %
Berechnet: C 52,535- H 3,71; N 16,12 %
Beispiel 28 - " ·
Antiallergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen wurden auf ihre
antiallergische Wirksamkeit an der Ratte untersucht mit Hilfe des passiven cutanen Anaphylaxis-Tests (im folgenden
als PGA bezeichnet), wobei Eialbumin als Antigen angewandt
wurde. ""-' ■ - ' -
PCA ist eine experimentell verursachte allergische Reaktion, die in der Haut von Versuchstieren nach der intra- ■
venösen Injektion eines Antigens entsteht. Die Intensität solcher PCA-Reaktionen wird bestimmt durch Messung des Durchmessers
der Beulen,- die sich in der Haut der Testtiere bilden.
Einzelheiten dieses PCA-Tests findet, man in: I. Mot a, Life Sciences, 1_: 4-65 (1963) ; und B. Ogilvie,
Immunology,/12.: 113 (1967).
In der folgenden- Tabelle bedeutet IDt0 die Dosis, die den
Durchmesser der Beule um 5Θ °/° vermindert, wenn sie intravenös
zusammen mit dem Antigen verabreicht wird. Die Vergleichsverbindung war Dinatriumehrömglyk.at (DSCG), eine
bekannte Verbindung, die zur Behandlung allergischen Asthmas
und Heufiebers verwendet wird. Die untersuchten Verbindungen
sind durch die Nummern der jeweiligen Beispiele angegeben.
"..'■ Tabelle 409825/ 1 174 u '
| 62XXV | Beispiel Nr. |
ID50 (/uMol/kg) |
LD50 (,uMol/kg) |
Therapeutisches Verhältnis LD50 / ID50 |
| 6 | 0,075 | >1182 | >15 760 | |
| 7 | 0,075 | > 1851 <2469 |
> 24680 < 32920 |
|
| 12 | 0,54 | > 968 | > 1825 | |
| DSCG | 1,7 | >1953 | > 1149 |
H-(D
CD O CO
tu M
Claims (5)
1. ■ T-(Substituierte Phenoxy)-a-hydroxy-?- Z~2-( 5-1 H-tetrazolyl)chromon-5-yloxy
/-propane der allgemeinen Formel
RJ
ο-Λ
-CH 7- CH(OH) - CH7 - O "V jy
R'
1
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder eine iTitro-, Cyano- oder Alkylgfuppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkoxygruppe mit 1 his 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren pharmakologisch geeignete Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung
der Formel
O-CH2-CHCOH)-CH2-O
0 9825/1174
so
*- 23603bb
1A-44 113
in der 1B? eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und R1 und R die oben angegebene Bedeutung"haben, umsetzt
mit Ammoniak mit einem Lösungsmittel wie Äthanol, Chloroform} Methanol und/oder einem Chloroform/Methanol-Gemisch. Das
erhaltene Amid der Formel .
H2NOC
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
-34-
mit einem Reagenz wie p-Toluolsulfonylchlorid/Pyridin,
p-Toluolsulfonylchlorid/Lutidin und/oder p-Toluolsulfonylchlorid-Collidin
in Dimethylformamid dehydratisiert, das erhaltene Nitril,
bei dem die 2-Hydroxylgruppe durch eine Formylgruppe geschützt ist, der allgemeinen Formel
-O
0-CH2-CH-CH2-O
RJ
umsetzt mit Natriumazid und Ammoniumchlorid oder Lithiumchlorid
in Gegenwart.eines 2. Lösungsmittels wie Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und/oder Dimethylacetamid, das erhaltene
Tetrazolsalz der Formel
409825/1174
23603b-b
.lA-44
c-o
ί)
0-CH-CH-CH2-O
RJ
in der X ein Natrium-, Lithium- ο der Ammoniumion ist, ansäuert und
die Formylgruppe mit einer"verdünnten Mineralsäure hydrolytisch
abspaltet. "
3. Zwischen-Produkte zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1,g e k e η η ζ eich net durch die allgemeine
Formel
0-CH2-CH(OH)-CH2-O
1 2
in der R und B jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom ,oder eine Kitro-,C^a>- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkhxygruppe mit 1 bis'4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
in der R und B jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom ,oder eine Kitro-,C^a>- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkhxygruppe mit 1 bis'4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
4. Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1, ge Ii e η η ζ e i. c h net durch die allgemeine
Formel
40982 5/ 1 17 4
sz
-Jt-
1A- 44 113
RJ
12 '
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
eine Nitro-, Cyano- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung
von Arzneimitteln.
409825/1174
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