DE2445002A1

DE2445002A1 - Pyridin-diyl-dioxamsaeuren und deren pharmazeutisch vertraegliche saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2445002A1
Application number: DE19742445002
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; Herbert Gardner Johnson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-10-04
Filing date: 1974-09-20
Publication date: 1975-04-10
Also published as: GB1436304A; FR2247237B1; JPS603060B2; BE820723A; ZA745754B; NL179110B; DE2445002C2; NL7413053A; CA1041100A; NL179110C; JPS5062979A; FR2247237A1; CH605767A5

Description

19. Sep. 1974

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DR. JUS. DIt L-GHEM. WALTER BE*

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DR. KR DkLOSOA H-J. WOLFP * H t Q U U *

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Unsere Nr. 19 450 Pr/br

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Pyridin-diyl-dioxamsäuren und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft Pyridin-diyl-dioxamsäuren. der allgemeinen Formel

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2445U02

und

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HOO

t Il It

worin jede der -N-C-C-OR-Gruppen sich an irgendeiner Stelle des Kohlenstoffringes befinden kann, jedoch die beiden Gruppen nicht in ortho-Stellung zueinander stehen können, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen Phenylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation und X und Y gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Nitro-, Amino-,

Trifluormethyl-, Halogen-, Cyano- oder 0

C-OD-Rest bedeuten, worin D ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation bedeutet, wobei, wenn R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Metalloder Aminkation bedeutet, D die gleiche Bedeutung wie R hat und wenn R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder

ΚΠ981Κ/12Α9

einen Phenylrest bedeutet, D ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Phenylrest oder ein Wasserstoffatom ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die vorstehenden Verbindungen der Formeln (I) werden im Nachstehenden als Gruppe A bezeichnet.

Es wurde gefunden, daß sich die neuen Verbindungen der Formeln (I) als prophylaktische Mittel für Menschen und Tiere eignen, die gegenüber Allergien und allen anaphylaktischen Reaktionen der durch Reagin oder Nicht-Reagin hervorgerufenen Art empfindlich sind.

Die Verbindungen werden mit pharmazeutischen Trägern zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung oder zur Verabreichung mittels Inhalieren formuliert.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die nachstehend als Gruppe B bezeichnet wird, ist diejenige, worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkatiön ist und X und Y gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen,

einen Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Cyano- oder O

C-OD-Rest bedeuten, worin D die gleiche Bedeutung wie in Gruppe A hat, wobei, wenn D einen Alkylrest bedeutet, die obere Begrenzung der Anzahl an C-Atomen 4 ist.

Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen, nachstehend als Gruppe C bezeichnet, sind Verbindungen, worin die

HOO

I Il It

-N-C-C-OR-Gruppen sich in den 2- und 6-Stellungen oder in den 3- und 5-Stellungen befinden, R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation bedeutet und X und Y die in Gruppe B angegebene Bedeutung haben.

Eine noch bevorzugtere Gruppe von Verbindungen, nachstehend

als Gruppe D bezeichnet, sind Verbindungen, worin die Stellung HOO I Il Il

von -N-C-C-OR und die Bedeutung von R die gleichen sind wie in Gruppe C, X ein Wasserstoffatom und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Cyano- oder _c'„oD-Rest bedeuten, worin D die gleiche Bedeutung wie in Gruppe B hat.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, nachstehend als Gruppe E bezeichnet, sind Verbindungen, worin die Stellung von HOQ ι Ii ti

-N-C-C-OR und die Bedeutung von R, X und Y die gleiche sind wie in Gruppe D, wobei Y sich in 4-Stellung befindet.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, nachstehend als Gruppe F bezeichnet, sind Verbindungen, worin R, X und Y

die in Gruppe E angegebene Bedeutung haben und die HOO I Il Il

-N-C-C-OR-Gruppen sich in der 2- und 6-Position befinden.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, nachstehend als Gruppe G bezeichnet, sind Verbindungen, worin die Stellung der

^H °, °, und die Bedeutung von -N-C-C-OR-GruppeTni, X und Y die gleichen sind wie in Gruppe F, wobei es sich beim Halogen um Fluor, Chlor oder Brom handelt.

Eine noch weitere Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der aufeinanderfolgenden Gruppen D, E, F und G, wobei der

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·· CZ _

HOO

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Kern mit dem die -N-C-C-OR- und die X- und Y-Gruppen verknüft sind ein Jj j ist und deren pharmazeutisch verträgliche

Säureadditionssalze.

Der im vorliegenden verwendete Ausdruck "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. Der Ausdruck "Alkyl" schließt Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl ein, wenn er auf 3-C-Atome begrenzt ist, η-Butyl und dessen Isomeren, wenn er auf 4 C-Atome begrenzt ist, n-Pentyl und n-Hexyl und deren Isomeren, wenn er auf 6 C-Atome begrenzt ist. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Metalle" schließt Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium,sowie Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium, und andere verträgliche Metalle, wie Aluminium, ein. Der Ausdruck "Aminkation" schließt alle pharmazeutisch verträglichen Kationen von Aminen, wie Ammoniak, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (THAM), D-threo-2-amino-l-p-nitrophenyl-l,3-propandiol, N,N-bis(hydroxyäthyl)-piperazin, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 2-Amino-2-methyll,3-propandiol,und 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrolotriäthanol und weitere Amine ein, wozu HpNR¹, HNR'ρ und NR¹, gehören, worin R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen -CHpCHpOH-Rest bedeutet.

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind Salze, die am Stickstoff des Pyridinrings hergestellt werden können. Beispiele für solche Salze sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat, Oxalat, Cyclohexansulfamat oder Salicylat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch bekannte Methoden herstellen. Die entsprechend substituierten Diaminopyridine (II) sind geeignete Ausgangsmaterialien. Diese

509815/12^9

Verbindungen werden mit einem Alkyloxalylhalogenid, vorzugsweise Athyloxalylchlorid (lila) in einem geeigneten Lösungsmittel und einer Base unter Bildung des Dioxamats (IV) umgesetzt. Eine alternative Methode zur Herstellung des
Dioxamats besteht darin, daß man (II) mit einem Dialkyloxalat, vorzugsweise Diäthyloxalat (HIb) in reiner Lösung
oder falls erforderlich mit einem zusätzlichen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis zur Rückflußtemperatur des Systems umsetzt:

H₂N

0 0 Cl-C-C-OC₂H₅ (lila)

or

(π)

0 0 H₅C₂OC-COC₂H₅ (MIb)

0 0 H

Il II i

H₅C₂OC-C-N

4ς^ HOO

N-C-C-OC₂H₅

(IV) Β098ΤΒ/12Λ9

An diesem Punkt der Synthese kann das Oxamat zu anderen Estern umgeestert und/oder durch Hydrolyse in die Disäure und daraus nach üblichen Methoden in das Metall- oder Aminsalz umgewandelt werden.

Das N-Oxidderivat · des Pyridylyldioxamsäureesters oder -salzes läßt sich leicht durch Oxidation des Diesters mit einem Oxidationsmittel, wie n-Chlorperoxybenzoesäure herstellen.

Die geeigneten X- und Y-substituierten Diaminopyridinausgangsmaterialien werden durch übliche in der Technik bekannte Substitutionsmethoden hergestellt. Diese Methoden hängen bis zum gewissen Grad vom Substituenten selbst, von der Anordnung des Substituenten und von der Anordnung der Oxamsäuregruppe ab.

Il

Die jeweiligen C-OD-Substituenten lassen sich durch Umwandlung der entsprechenden Diamino- oder Dinitropyridincarbonsäure beispielsweise in den Ester, das Amid usw. nach üblichen Methoden herstellen. Dies kann vor der Herstellung des Dioxamats aus dem substituierten Diaminoausgangsmaterial geschehen.

Beispiele für Ausgangsmaterialien der Formel II werden in nachstehender Zusammenstellung (Tabelle) I wiedergegeben:

H₂N

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Ein weiterer Weg zur Herstellung der Ausgangsmaterialien (II) besteht beispielsweise darin, daß man ein substituiertes Dihalopyridin, beispielsweise Dichlorpyridin (V), mit Ammoniak unter Druck und erhöhter Temperatur unter Bildung des substituierten Diaminopyridin-ausgangsmaterials umsetzt

NHc s

Δ Druck

(V) · _Ν (M)

Nachdem das Ausgangsmaterial II hergestellt worden ist, wird es mit einem Alkyloxalylhalogenid oder Dialkyloxalat umgesetzt. Bei der Verwendung eines Alkyloxalylhalogenids wird die Reaktion in einer Base und einem Lösungsmittel unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMP), Dioxan und Tetrahydrofuran. Zu den geeigneten Basen gehören Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethylpiperazin und N-Methylpiperidin. Bei der Verwendung des Dialkyloxalats wird das Ausgangsmaterial II oder dessen substituiertes Analoges zusammen mit dem Dialkyloxalat und gegebenenfalls einem zusätzlichen Lösungsmittel, wie einem Xylol oder Diphenylather, unter Bildung des Dioxamats erhitzt. Die Temperatur beträgt von etwa 25 C bis Rückflußtemperatur des Systems, vorzugsweise zwischen etwa 100⁰C und Rückflußtemperatur des Systems.

Das Dioxamat läßt sich dann leicht in die Dioxamsäure unter Verwendung von verdünnter Base, wie Natriumhydroxid,

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Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen von etwa 25 bis etwa 100 C und anschließender Zugabe von Säure umwandeln. Die Alkalimetallsalze des Oxamats können in wäßrigem Medium löslich oder relativ unlöslich sein. Wenn sie in wäßrigem Medium löslich sind, wird der pH-Wert mit Säure eingestellt und der dabei sich bildende Niederschlag gesammelt. Wenn das Alkalimetallsalz in wäßrigem Medium unlöslich ist, kann der Niederschlag als solcher gesammelt und in wäßriger Säure auf eine geeignete Temperatur erhitzt werden, das Gemisch kann gesammelt werden und die gewünschte Disäure isoliert werden. Die Säure kann dann leicht in das Metall- oder Aminsalz umgewandelt werden, indem man die Disäure mit 2 Äquivalenten des gewünschten Amins oder Metallhydroxids in Kontakt bringt und in einer für die Solubilisierung ausreichenden Menge Wasser erhitzt. Die kristallinen Salze können durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, ausgefällt werden.

Zusammenstellung II

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die aus den Ausgangsmaterialien der Tabelle I nach anmeldungsgemäßen Verfahren hergestellten Dioxamsäuren, die nachstehend als Zusammenstellung II bezeichnet werden.

Zusammenstellung III

Die Dioxamsäuren der Zusammenstellung II werden in pharmazeutisch verträgliche Salze, beispielsweise Metall- und Aminkationen und insbesondere die Tris(hydroxymethyl)methylammoniumsalze, nach üblichen Methoden umgewandelt.

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Zusammenstellung IV

Die Dioxamsäuren der Zusammenstellung II werden nach üblichen Methoden in Verbindungen umgewandelt, worin R einen Alkylrest von 1 bis 6 C-Atomen oder Phenyl bedeutet.

Zusammenstellung V

Die Verbindungen der Zusammenstellung IV werden nach üblichen Methoden in die Pyridyl-N-oxidoxamate umgewandelt.

Zusammenstellung VI

Die Verbindungen der Zusammenstellung V werden nach üblichen Methoden in die Pyridyl~N-oxid-dioxamsäuren umgewandelt.

Zusammenstellung VII

Die Dioxamsäuren der Zusammenstellung VI werden nach üblichen Methoden in die pharmazeutisch verträglichen Salze, beispielsweise Metall- oder Aminkationen und insbesondere die Tris-(hydroxymethyl)methy!ammoniumsalze, umgewandelt.

Die Zusammenstellungen II bis VIII sind der Kürze wegen nicht in Tabellenform wie Tabelle I wiedergegeben, sollen, jedoch den gleichen Umfang besitzen.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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244500?

Beispiel 1 Pyridin-2,6-diyldioxamsäure

a) Diäthyl-N,N'-2,6-pyridindiyldioxamat

13,6 g 2,6-Diaminopyridin wurden in 100 ml wasserhaltigem DMP, das 21 g Triäthylamin enthielt, gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf Eisbadtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 30 g Athyloxalylchlorid behandelt. Das Rühren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann das Reaktionsgemisch in 1 1 Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60°C getrocknet. Umkristallisatxon aus Aceton ergab einen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 179-18O°C (15,0 g).

b) Produkt

13,0 g des Diäthylesters wurden bei Raumtemperatur in 250 ml IM Natriumhydroxid 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde mit 3M HCl angesäuert und ergab die gewünschte Säure als einen weißen Feststoff. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck bei 60°C getrocknet. (7,3 g), Schmelzpunkt >310°C. IR (Nujol): 3190, 1720, I65O, I625, 1575, 735.

Beispiel 2 Pyridin-2,5-diyldioxamsäure

a) 2₁5-Diaminopyridin

Ein Gemisch aus 10 g (0,071 Mol) 2-Amino-5-nitropyridin,

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2U5Q02

1,0 g 5#igem Palladium-auf-Kohle und 200 ml Methanol wurde mit Wasserstoff (2,8l kp/cm ) an einem Parr-Hydriergerät so lange behandelt, bis keine Wasserstoffaufnähme mehr stattfand. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein dünkelrotes Öl, das beim Stehen auskristallisierte, zurückblieb.

b) Diäthy 1-N ,N'-2,5-pydridindiyldioxamat

Ein Gemisch aus vorstehend hergestelltem Diamin, 1*1 g (0,14 Mol) Triäthylamin und 125 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde langsam mit 18,¹I g (0,lM Mol) Äthyloxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der dabei entstehende Feststoff wurde gesammelt, mit Darco behandelt und aus Methanol|umkristallisiert, wobei man einen hellroten Peststoff erhielt (5,68 g, 26 %, Schmelzpunkt 178-l80^oC). Eine kleine Probe wurde umkristallisiert.

c) Produkt

1,0 g (0,0032 Mol) Diäthyl-N,N»-2,5-pyridindiyldioxamat wurden in 1,ON Natriumhydroxid (25 ml) bei 70-85⁰C solange gerührt,bis sie vollständig aufgelöst waren. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das gewünschte Produkt wurde abfiltriert (0,35 g, 43 %, Schmelzpunkt 290-295^oC Zers.).

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Analyse:

NMR (D_0 mit THAM): 5,95 δ (d, IH, 3-Proton, J_x _ä- 8 Cps.);

2 j

6,95 δ (m, IH, 4-Proton, J₁₁ ,= 8 Cps.;

'

7,35 δ (d, IH, 6-Proton, Jg\- 2 Cps.)

IR (Nujol) 3500, 3130, 2650 (breit), 1700,

1610, 1580, 1200 und weitere.

Beispiel 3

Dinatrium-2,6-dimethoxy-3,5-pyridindiyldioxamat

a) Diäthyl-N,N'-(2,6-dimethoxy-3,5-pyridindiyl)-dioxamat

5,71 g (O,O4l8 Mol) Äthyloxalylchlorid wurden langsam unter Rühren bei 0°C einer Lösung von 5,0 g (0,027 Mol) 3,5-Diamino-2,6-dimethoxypyridindihydrochlorid in 50 ml DMP und 8,3 g (0,0828 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 500 ml Wasser erhielt man ein dunkles Produkt, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.(3,8 g, Schmelzpunkt 170-173⁰C). Nach Umkristallisation aus Äthanol und Behandlung mit Darco erhielt man ein hellgrünes Produkt. (1,9 g, Schmelzpunkt 5⁰C, 252ige Ausbeute).

Analyse: Berechnet für

C 48,78, H 5,19, N 11,38 Gefunden: C 49,06, H 5,18, N 11,36,

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UV (AtOH) >» max (£): 222 (10 300), 3l6 (14 6OO) IR (Nujol):

Mass.Spek.:

b) Produkt

NH 3390, = CH 3120, C=O 1730,- 1710 C=C/C=N/Amid II l6l0, 1535, 1515, CH/C-O/C-N/Äther 1475, 1405, 1365, C=0/C-N/Äther 1290, 1230, 1175, 1115, 1020, 1000.

Mol.Ion 338

1,75 g (0,0048 Mol) wurden bei Raumtemperatur in 1,ON NaOH (25 ml) gerührt. Das Natriumsalz fiel als eine schmutzigweiße Masse aus und wurde filtriert und in 400 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 3N HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf 200 ml eingeengt, worauf das disaure Dinatriumsalz als ein weißer Peststoff ausfiel; (0,75 g, Schmelzpunkt >310°C).

Analyse:Berechnet für C„ .H_oN,0,.Na_o:

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C 36,99, H 2,54, N 11,76, Na 12,88 Gefunden: C 37,53, H 2,54, N 12,05, Na 11,95.

UV (H₂O) λ max (£ ):
IR (Rujöl):

210 Sch (11 600), 304 (9 400) NH/OH 3480, 3400, 3350, C=O/CO₂/-C=N/C=C 1685, 1610, 1530 CH/C-O/C-N 1395, 1345, 1220, IOI5.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich an Menschen und Tiere in Form von Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate. , sterile.' parenterale Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, orale: Lösungen oder Suspensionen oder öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, die geeignete Mengen der Verbindung der Formel I enthalten, verabreichen. Die bevorzugte Verabreichungsmethode ist auf dem Weg über die Inhalation in die Lunge mit Hilfe einer Aerosolflüssigkeit oder eines Rilvers zur Insufflation.

Für die orale Verabreichung kann entweder eine feste oder

,ein

flüssige Dosierungsheitsform hergestellt werden. Zur Herstellung von festen Präparaten, wie Tabletten, wird die Verbindung der Formel I mit üblichen Bestandteilen wie Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen Materialien, wie pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, vermischt. Kapseln werden dadurch Hergestellt, daß man die Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe füllt. Weichgelatinekapseln werden dadurch hergestellt, daß man eine Aufschlämmung der Verbindung mit einem geeigneten Pflanzenöl, leichtem Vaselinöl oder anderem inerten öl maschinell verkapselt.

Es lassen sich auch flüssige Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen herstellen. Die wasserlöslichen Formen können in einem wäßrigen Veikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups

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gelöst werden. Ein Elixier wird unter Verwendung eines hydroalkoholischen Vehikels (Äthanol) mit geeigneten Süßmitteln, wie Zucker und Saccharin, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff hergestellt.

Suspensionen lassen sich mit wäßrigen Vehikeln mit Hilfe eines Suspensionsmittels, wie Akaziengummi, Traganth, Methylcellulose und ähnlichem, herstellen.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach verwendetem Vehikel und angewandter Konzentration können die Verbindungen entweder suspendiert oder im Vehikel gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für die Injektion gelöst und vorm Einfüllen in eine geeignete Ampulle, bevor diese verschlossen wird, filtersterilisiert werden. Vorzugsweise können Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel oder Puffermittel, im Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu verbessern, können die Präparate nach dem Einfüllen in die Ampulle gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockne lyophilisierte Pulver wird dann in der Ampulle verschlossen und eine weitere Ampulle mit Wasser für- die Injektion wird mitgeliefert, um die Flüssigkeit vor deren Verwendung herzustellen. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer daß die Verbindung im Vehikel suspendiert wird anstelle gelöst zu sein, wobei außerdem die Sterilisierung nicht durch Filtration stattfinden kann. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor dem Suspendieren im sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorzugsweise wird ein oberflächenaktives oder Netzmittel in das Präparat eingearbeitet, um eine gleichmäßige Verteilung. der Verbindung zu erleichtern.

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Außerdem kann ein rektales Suppositorium zur Verabreichung des Wirkstoffs verwendet werden. Diese Dosierungsform ist von besonderem Interesse, wenn der Patient nicht ohne
weiteres mit Hilfe von anderen Dosierungsformen, wie oralen oder Insufflationen, wie im Fall von kleinen Kindern oder behinderten Personen, behandelt werden kann. Die wirksame Verbindung läßt sich in irgendeinen der Suppositorien-Grundstoffe nach bekannten Methoden einarbeiten. Zu den Beispielen für derartige Grundstoffe gehören Kakaobutter,
Polyäthylenglykole (Carbowaxe), Polyäthylensorbitanmonostearat und Gemische derselben mit anderen verträglichen
Stoffen zur Modifizierung des Schmelzpunktes und der Auflösegeschwindigkeit. Diese rektalen Suppositorien können von
etwa 1 bis etwa 2,5 g wiegen.

Die bevorzugten Präparate sind diejenigen, die sich zur
Inhalierung in die Lunge eignen und eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, die wasserlöslich ist. Zur Behandlung von allergischen Zuständen der Nase, wie Rhinitis, werden Präparate, die sich zum Kontakt mit dem Naseninneren eignen, bevorzugt.

Präparate zur Inhalierung bestehen aus drei Grundtypen:
1) einem Pulvergemisch, vorzugsweise mikropulverisiert mit einer Teilchengröße vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 5
Micron; 2) einer wäßrigen Lösung, die mit einem Vernebler zu versprühen ist und 3) einem Aerosol mit einem flüchtigen Treibmittel in einem sich unter Druck befindenden Behälter.

Die Pulver werden ziemlich einfach durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem festen Grundstoff, der mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise
Lactose, hergestellt. Die Pulver werden in eine Vorrichtung

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verpackt, die dazu geeignet ist, eine abgemessene Menge des Pulvers beim Inhalieren durch den Mund abzugeben.

Wäßrige Lösungen werden dadurch hergestellt, daß man die Verbindung der Formel I in Wasser löst, um eine isotonische Lösung zu erhalten Salz zusetzt und auf einen für die Inhalierung verträglichen pH-Wert puffert. Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder einen Vernebler gefüllt und während des Inhalierens in den Mund gesprüht.

Aerosols werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol löst, mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt und in einen Druckbehälter, der ein Meßventil zur Freisetzung einer vorbestimmten Menge des Materials aufweist, füllt.

Als verflüssigter Treibstoff wird ein solcher verwendet, der bei Atmosphärendruck einen Siedepunkt unter 18,3°C besitzt. Bei der Verwendung in Präparaten, die dazu bestimmt sind, Aerosols für medizinische Zwecke herzustellen, sollte das verflüssigte Treibmittel nicht toxisch sein. Zu den geeigneten verflüssigten Treibmitteln, die verwendet werden können, gehören die niederen Alkane, die bis zu 5 C-Atome enthalten, wie Butan und Pentan, oder ein Niederalkylchlorid, wie Methyl-, Äthyl-oder Propylchlorid. Weitere geeignete verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten Niederalkane wie "Freon" und "Genetron". Gemische der vorstehend genannten Treibmittel können geeigneterweise verwendet werden. Beispiele für solche Treibmittel sind Dichlordifluormethan ("Freon 12"), Dxchlortetrafluoräthan ("Freon 114"), Trichlormonofluormethan ("Freon 11"), Dichlormonofluormethan ("Freon 21"), Monochlordifluormethan ("Freon 22"), Trichlortrifluoräthan ("Freon 113"), Difluor-

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äthan ("Genetron 142-A") und Monochlortrifluormethan ("Preon 13").

Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform", wie er im vorliegenden verwendet wird, betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für Menschen und Tiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel erzielt wird. Die Zubereitungen für die erfindungsgemäßen Dosierungseinheitsformen werden bestimmt durch die und sind abhängig von den (a) jeweiligen Eigenschaften des Wirkstoffs und der jeweilig zu erzielenden Wirkung und (b) den Begrenzungen, die der Technik der Formulierung solcher Wirkstoffe zur Verwendung bei Menschen und Tieren innewohnt, wie es im einzelnen im vorliegenden beschrieben wird.

Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Oblaten, Granulate, Kachets, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfen, Ampullen, Aerosole mit abgemessener Abgabe, getrennte Vielfache irgendeines der vorstehenden Formen und andere Formen, wie sie im vorliegenden beschrieben werden.

Die im vorliegenden beschriebenen Verbindungen betreffen die Gruppen der Verbindungen A bis G und solche Gruppen, in denen die Struktur Pyridin ist und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, sowie die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

Es werden wirksame, jedoch nicht toxische Mengen der Verbindungen verabreicht. Die Dosierung der zu verabreichenden

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Verbindung hängt vom Weg der Verabreichung und von der Potenz der jeweiligen Verbindung ab. Ein Dosierungsschema für Menschen von etwa 0,05 bis etwa 20 mg der Verbindung in einer Einzeldosis,parenteral verabreicht oder durch Inhalieren^in den erfindungsgemäßen Präparaten, ist zur Verhütung von allergischen Attacken wirksam. Vorzugsweise beträgt die Einzeldosis etwa 0,2 bis etwa 20 mg der Verbindung. Die orale und rectale Dosis beträgt etwa 1 bis etwa 60 mg in einer Einzeldosis. Vorzugsweise beträgt die Einzeldosis etwa 3 bis etwa 30 mg der Verbindung. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu 4 mal täglich wiederholt werden. Wenn es jedoch erforderlich ist, die Behandlung zu wiederholen, wird in einem bevorzugten Dosierungsschema die zweite Dosis auf etwa 0,5 bis etwa 20 % der vorstehenden Dosierungen reduziert, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 10 % der vorstehenden Dosierungen. Auf diese V/eise kann ein Zustand von Allergieprophylaxis aufrechterhalten werden. Diese reduzierte Dosis wird beibehalten, bis diese Dosis keinen wirksamen Schutz mehr bietet. Zu diesem Zeitpunkt wird die höhere Dosis wiederholt, mit anschließender reduzierter Dosis. Ein Beispiel eines solchen Dosierungsschemas ist folgendes: Ein Asthmatiker bläst 0,5 mg des Tris(hydroxymethyl)-aminomethansalzes der Pyridin-2,6-diyl-dioxansäure ein. Vier Stunden später bläst derjenige 0,005 mg der gleichen Verbindung ein, und alle vier bis sechs Stunden setzt er diese reduzierte Dosis fort, bis keine wirksame Allergieprophylaxe mehr geboten wird. An diesem Punkt werden 0,5 mg der Verbindung eingenommen mit anschließender reduzierter Dosis alle vier bis sechs Stunden. Das Dosierungsschema wird auf diese Weise fortgesetzt.

Die erfindungsgemäßen Präparate sind prophylaktische Mittel für Menschen und Tiere, die gegenüber Allergien und allen

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2A45002

anaphylaktischen Reaktionen der durch Reagin oder Nicht-Reagin hervorgerufenen Art empfindlich sind. D.h., daß diese Präparate, wenn sie einem empfindlichen Individuum verabreicht werden, bevor es in Kontakt mit Substanzen (Antigenen) kommt, gegenüber denen es allergisch ist, die allergische Reaktion verhüten, die anderenfalls auftreten würde.

Beispielsweise können die Präparate zur Prophylaxe von chronischen Zuständen, wie Bronchialasthma, allergische Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Heuschnupfen, Nesselfieber, autoimmune Krankheiten, durch Leibesübungen induziertes Asthma, durch Stress induziertes Asthma, systemische Anaphylaxis und Bird Fancier's Krankheit, angewendet werden.

In denjenigen der nachstehenden Beispiele, in denen die Salzform verwendet wird, bezieht sich das Gewicht der Verbindungen nur auf die Verbindung in ihrer Säureform.

Beispiel 4

10 000 Tabletten, von denen jede 1 mg Pyridin-2,6-diyldioxamsäure enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

Pyridin-2,6-diyldioxamsäure 10 g

Dicalciumphosphat 1000 g

Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 60 g

Talk 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 5 g

Die Verbindung und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5 5&-igen Methylcellulose-Lösung in Wasser granu-

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liert, durch ein Sieb Nr. 8 gegeben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb Nr. 12 gegeben, sorgfältig mit Talk, Stärke und Magnesiumr stearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten eignen sich zur Verhütung von Heuschnupfenanfällen, bei einer Dosis von 1 Tablette alle vier bis sechs Stunden.

Beispiel 5

Eintausend zweiteilige Hartgelatinekapseln, wobei jede 20 mg Pyridin-2,5-diyldioxaöisäure enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

Pyridin-2,5-diyldioxamsäure 20 g

Lactose 400 g

Talk 15 g

Magnesiumstearat 1 g

Die Bestandteile wurden gut vermischt und in Kapseln der geeigneten Größe gefüllt.

Die so hergestellten Kapseln eigneten sich zur Verhütung von Bronchialasthmaanfällen, bei einer Dosis von 1 Kapsel alle vier bis sechs Stunden.

Beispiel 6

Eintausend Tabletten, von denen jede k mg 2,6-Dimethoxypyridin-3,5-diyldioxamsäure enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

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2U5002

2,6-Dimethoxypyridin-3,5-diy1-

dioxamsäure 4 g

Mikrokristalline Cellulose NP 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearatpulver 2 g

Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt und zu 516 mg-Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eigneten sich.zum Schutz gegen Nahrungsmittelallergie bei einer Dosis von 1 Tablette vor den Mahlzeiten.

Beispiel 7

Ein steriles Präparat, das sich zur intramuskulären Injektion eignete und 0,1 mg Pyridin-2,6-diyldioxamsäure je ml enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

Pyridin-2,6-diyldioxamsäure 0,1 g

Benzylbenzoat 200 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g

Baumwollsamenöl q.s. 1 000 ml

1 ml dieses sterilen Präparates wurde zur Prophylaxe gegen allergische Rhinitis injiziert.

Beispiel 8

600 ml einer wäßrigen Lösung, die 3 mg des Tris(hydroxymethyl)aminomethan(THAM)-Salzes von Pyridin-2,6-diyldioxamsäure je ml enthielt, wurde wie folgt hergestellt:

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Tris(hydroxymethy Daminomethan-

(THAM)-salz von Pyridin-2,6-diyl-

dioxaminsäure 1,8 g

Natriumchlorid 5 g

Wasser zur Injektion q.s. 6θΟ ml

Das THAM-SaIz und das Natriumchlorid wurden in soviel Wasser gelöst, daß man 600 ml erhielt und steril filtriert.

Die .Lösung wurde in einen Vernebler gegeben, der so gestaltet war, daß er 0,2 ml der Lösung je Sprühvorgang abgab.

Die Lösung wurde zur Verhütung von asthmatischen Anfällen alle 4 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Beispiel 9

Ein Pulvergemisch, das aus 0,2 g des Tris(hydroxymethyl)-aminomethansalzes von Pyridin-2,6-diyldioxamsäure und einer ausreichenden Menge Lactose zur Herstellung von 5 g des Gemischs bestand, wurde mikropulverisiert und in einen Pulververstäuber gegeben, der so gestaltet war, daß er 5 mg Pulver je Dosis abgab.

Das Pulver wurde zur Verhütung von asthmatischen Anfällen alle k bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Zur Verhütung von Rhinitis wurde das Pulver alle ¹J Stunden intranasal inhaliert.

Beispiel 10 ,

12 g eines Aerosolpräparates wurden aus nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

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Tris(hydroxymethyl)aminomethan-

salz von Pyridin-2,6-diyl-

dioxamsäure (THAM) 0,10 g

Preon 12 1,400 g

Preon 114 2,160 g

Wasser 7,700 g

Sorbitanmonooleat 0,600 g

Das THAM-Salz wurde in Wasser gelöst, auf -30⁰C abgekühlt und den abgekühlten Freons zugesetzt. Die 12 g des Präparates wurden in eine 13 cm mit Plastik beschichtete Flasche getan und mit einem Meßventil verschlossen. Das Meßventil gab bei einem Sprühvorgang 80 mg des Präparates ab. Das Aerosol wurde zur Verhütung von asthmatischen Anfällen alle 4 bis 6 Stunden inhaliert.

Beispiel 11

Bei Individuen, bei denen eine kontinuierliche Behandlung gemäß dem Beispiel 4 bis 10 erforderlich ist, wird anfangs die Dosis des Beispiels verabreicht,und jede nachfolgende Verabreichung des Arzneimittels beträgt I/50 der Anfangsdosis. Diese Aufrechterhaltungsdosis wird solange fortgesetzt, bis keine wirksame Allergievorbeugung mehr erzielt wird. Es wird dann wieder mit der Ahfangsdosis der Beispiele 4 bis 10 begonnen, worauf sich die Aufrechterhaltungsdosen anschließen.

Beispiel 12

Unter Berücksichtigung der verschiedenen Löslichkeiten der Verbindungen und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung, wie sie beispielsweise mit Hilfe des passiven kutanen Anaphylaxis-in vivo-Tests bei Ratten gemessen wurde, wurde anstelle des Wirkstoffs der Präparate der Beispiele 4 bis 10 eine geeignete Menge von jeder der Verbindungen der Zusammenstellungen II bis VIII und Beispielen 1 bis 3

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verwendet. Ergebnisse, die die anti-allergische'Wirksamkeit zeigten, wurden erhalten.

Beispiel 13

Der passive kutane Anaphylaxis-Test bei Ratten wurde folgendermaßen durchgeführt:

250 g schwere weibliche Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Rattenantiovalbumin-homocytotropentrAntikörper, der hitzelabil war und einen passiven kutanen Anaphylaxistiter von 1:128 aufwies, hautempfindlich gemacht. Nach einer 72stündigen Latenzperiode wurden die Tiere in vivo mit 4 mg Ovalbumin (OA) + 5 mg Evans blauem Farbstoff und der Testverbindung auf ihre Immunität getestet. 30 Minuten später war die extravaskuläre Blaufärbung, die von der Antigen-Antikörper-Kombination auf der Haut herrührte, rot. Es wurden Antikörperverdünnungen verwendet, der Art, daß in Kontrolltieren ein 4 mm Fleck der geringste nachweisbare Fleck war und 4 oder 5 niedrigere Verdünnungen wurden angewendet, um einen Bereich von Antikörpern in jedem Tier zu schaffen. Für jede Variable in diesem Experiment wurden 4 bis 5 Tiere verwendet. Die prozentuale Hemmung der PCA-Probe wurde dadurch berechnet, daß man die Fleckbewertung von behandelten Ratten mit der FIeckbeWertung von Kontrollratten verglich. Die Fleckbewertung ist die Gesamtanzahl an nachweisbaren Flecken geteilt durch die Anzahl der Tiere.

Das Tris(hydroxymethyDaminomethansalz von Pyridin-2,6-diyldioxamsäure wurde durch Lösen der Dicarbonsäure in einem äquivalenten Gewicht von wäßrigem Tris(hydroxymethyl)-aminomethan hergestellt und wurde auf vorstehende Weise im passiven kutanen Anaphylaxis-Test an Ratten getestet.

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Die Hemmdosis_I-Q<^r für das Tris(hydroxymethyl)aminomethansalz von Pyridin-2,6-diyldioxamsäure betrug 0,01 mg/kg.

Zusammenstellung VIII

Die Verbindungen der Zusammenstellungen II und IV wurden nach üblichen Methoden in die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt.

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Claims

Pat entansprüche:

worin jede der -N-C-C-OR-Gruppen sich an irgendeiner Stelle des Kohlenstoffringes befinden kann, jedoch die beiden Gruppen nicht in ortho-Stellung zueinander stehen können, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen Phenylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkationund X und.Y gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen,, einen Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Halogen-, Cyano-

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it
oder C-OD-Rest bedeuten, worin D ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation bedeutet, wobei, wenn R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation bedeutet, D die gleiche Bedeutung wie R hat und wenn R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeutet, D ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Phenylrest oder ein Wasserstoffatom ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Verbindungen nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation und X und Y gleich oder verschieden sein können und ein Wasserst off atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen

Nitro-, Trifluormethyl-, Halogen-, Cyano- oder O

C-OD -Rest bedeuten, worin, wenn D einen Alkylrest bedeutet, die obere Begrenzung der C-Atome 4 beträgt.

HOO I It Il

Verbindungen nach Anspruch 2, worin die -N-C-C-OR-Gruppen sich in 2- und 6-Stellung oder in 3- und 5-Stellung befinden und R ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation bedeutet.

Verbindungen nach Anspruch 3, worin X ein Wasserstoffatom und Y ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einen Nitro-, Trifluormethyl-, Halo%n-, Cyano- oder 0

C-OD-Rest bedeuten, worin D die gleiche Bedeutung wie R hat.

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-33- 2U5002

5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin Y sich in 4-Stellung befindet.

HOO

I Il Il

6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin die -N-C-C-OR-Gruppen sich in 2- und 6-Stellung befinden.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin Halogen Fluor, Chlor oder Brom bedeutet.

HOO

I Il Il

8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die -N-C-C-OR-Gruppen sich in 2- und 6-Stellung des Pyridinrings befinden, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis C-Atomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Metalloder Aminkation und X und Y ein Wasserstoffatom bedeuten.

HOO

I II Il

9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die -N-C-C-OR-Gruppen sich in 2- und 5-Stellung des Pyridinrings befinden, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation und X und Y ein Wasserstoffatom bedeuten.

HOO

I It It

10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die -N-C-C-OR-Gruppen sich in 3- und 5-Stellung des Pyridinrings befinden, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein pharmazeutisch verträgliches Metall- oder Aminkation, X einen 2-Methoxyrest und Y einen 6-Methoxyrest bedeuten.

11. Verbindungen nach Anspruch 8,9 oder 10, worin R ein Wasserstoffatom oder Tris-(hydröxymethyl)methylammoriium bedeutet.

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12. Verbindungen nach Anspruch 4 mit nachstehender Struktur

- i- ic- N—Ij— -j— N-C-C-

¹N^

OR

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

13. Verbindungen nach Anspruch 5 mit nachstehender Struktur

0 0 H

Ii Il !

RO-C-C-N

HOO t If Il N-C-C-OR

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

14. Verbindungen nach Anspruch 6 oder 7 mit nachstehender Struktur

ι!

₁ O H Ii Il RO-C-C-

I HOO

\u^\n-c-c-

OR

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze

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15. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein X- und Y-substituiertes Pyridyldiamin der allgemeinen Formel

H₂N

worin X und Y vorstehende Bedeutung haben und NHp sich in der gleichen Stellung befLndet, wie vorstehend für die Oxamsäuregruppen angegeben wurde, mit einem Alkyloxalylhalogenid der Formel

O O
Halo-C-COalkyl

worin der Alkylrest 1 bis 3 C-Atome aufweist und Halo, Fluor, Chlor ₍ Brom oder Jod bedeutet, in einem Lösungsmittel und einer Base umsetzt oder das Pyridyldiamin mit einem Dialkyloxalat der Formel

O O
AlkylOC - COalkyl

worin der Alkylrest 1 bis 3 C-Atome aufweist, in reiner Form oder mit einem zusätzlichen Lösungsmittel umsetzt und das dabei sich bildende Dioxamat der Formel

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f ? P ^ t °

alkylO-C-C-N j- -I—N- C- C- Oa 1 ky 1

gegebenenfalls zu einem Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen umestert und gegebenenfalls zu den Diöxamsäuren hydrolysiert und gegebenenfalls in das Metall- oder Aminsalz umwandelt und jeden der vorstehenden Ester oder Säuren gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.

16. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche 1 bis I^ und übliche Trägerstoffe.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dr.H.Chr.Beil Rechtsanwalt

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