DE2525188A1

DE2525188A1 - Dioxamsaeure-derivate, verfahren zur herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2525188A1
Application number: DE19752525188
Authority: DE
Inventors: Charles Mack Hall; Anthony Arthur Sinkula; John Brenton Wright
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1975-06-06
Publication date: 1975-12-18
Also published as: FR2273539B2; JPS518277A; CA1059519A; US3980660A; GB1490666A; FR2273539A2

Description

' RtCHTSANWÄLTE <- C ι..·

D.I. J - ^. ' ■ r;. ^'-'¹TM. WALTER ^Dt* ^{Όι JUn!}

Di'. fi . . ... -. H-I. WOLFP

FSAi■·.·:.-■:=: Γ AM

Unsere Nr. 19 879 Ka/La

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Dioxamsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

COR:

Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate.

JB098S 1/1110

252518a

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der prophylaktischen Behandlung von Menschen und Tieren, welche gegenüber Allergien und allen anaphylaktisehen Reaktionen reagin oder nicht-reagin bewirkter Art empfindlich sind, nützlich sind. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Zwischenprodukte für die biologisch wirksamen Dioxamsäuren und deren Salze. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit pharmazeutischen Trägern für orale, parenterale oder rektale Verabreichung oder für Inhalation formuliert.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nachfolgend als Gruppe A bezeichnet werden,

O O R₁OC-C-N-U- -I N_C-c'0R_;

(I)

und die N-Oxide derselben, worin jeder Rest der Formel .HOO

inn
-N-C-C-OR

irgendwo am Kohlenstoffring angeordnet ist, wobei eine Gruppe nicht in ortho-Stellung zur anderen Gruppe angeordnet sein kann,

X und Y gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Ü Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen

509851/11 10

einen Nitrorest, einen Aminorest, einen Trifluormethylrest, ein Halogenatom, einen Cyanorest oder einen Rest der Formel

0
C-OD

darstellen, wobei D ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet,

R₁ und R_ gleich oder verschieden sind und ein.Wässerstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit Ί bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel

worin ρ eine ganze Zahl von 0 bis 4 und S ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aminorest, einen Nitrorest, einen Carboxyrest, einen Cyanorest oder einen Rest der Formel

bedeutet, worin R, und R₁^ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn ρ 0 ist, S kein Wasserstoff atom bedeutet, oder einen Rest der Formel

^R6

6098 51 /1110

ist bedeuten, worin b eine ganze Zahl von 2 bis ¹J /und R₁- und Rg gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rr und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen bilden, wobei weiterhin, wenn einer der Reste R₁ und R_ ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeutet, die andere Variable kein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation darstellt, und physiologisch akzeptable Säureadditionssalze derselben bereitgestellt.

Eine andere Gruppe von Verbindungen, die nachfolgend als Gruppe B bezeichnet werden, sind Verbindungen, bei denen X und Y gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, einen Nitrorest, einen Trifluormethylrest, ein Halogenatom, einen Cyanorest oder einen Rest der Formel

0
C-OD

bedeuten, während die Stellung der Reste der Formel HOO

t η ti

-N-C-C-OR

und die Bedeutung von R₁ und R₂ die für die Verbindungen in Gruppe A angegebenen sind.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die nachfolgend als Gruppe C bezeichnet werden, sind Verbindungen, bei denen die Reste der Formel

HOO

I It It

-N-C-C-OR

509851/1 1 10

in den 2- und 6-Stellungen oder den 3- und 5-Stellungen angeordnet sind und X und Y und FL und R_ die für die Verbindungen der Gruppe B angegebene Bedeutung besitzen.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die nachfolgend als Gruppe D bezeichnet werden, sind Verbindungen, bei denen die Stellung der Reste der Formel

HOO

I Il Il

-N-C-C-OR

die für die Gruppe C angegebene ist, X ein Wasserstoffatom, Y ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy rest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, einen Nitrorest, einen Trifluormethylrest, ein Halogenatom, einen Cyanorest oder einen Rest der Formel

ti

C-OD und

R₁ und Rp,die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

-(CH

bedeuten, wobei ρ eine ganze Zahl von 0 bis 4 und S ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Carboxyrest oder einen Cyanorest darstellen, wobei wenn ρ 0 ist, S kein Wasserstoffatom bedeutet.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die nachfolgend als Gruppe E bezeichnet werden, sind Verbindungen bei denen die Bedeutung von X, R₁, R_? und die Stellung der Reste der Formel

609851/1 110

HOO

t tt Il

-N-C-C-OR

die für die Gruppe D definierten sind, Y sich in ¹I-Stellung befindet und die gleiche Bedeutung wie für die Gruppe D angegeben besitzt.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die nachfolgend als Gruppe F bezeichnet werden, sind Verbindungen, bei denen R₁, R^, X und Y die für die Gruppe E angegebene Bedeutung besitzen und die Reste der Formel

HOO

t Tf fl

-N-C-C-OR sich in(2- und 6-Stellung befinden.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die nachfolgend als Gruppe G bezeichnet werden, sind Verbindungen, bei denen die Stellung der Reste der Formel

HOO

ι η η -N-C-C-OR

und die Bedeutung von X und Y der für die Gruppe F angegebenen entspricht, wobei das Halogenatom ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatora ist, /R.. und R„ gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

worin ρ 1' oder 2 ist und S ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, einen Cyanorest oder einen Carboxyrest bedeutet,darstellen.

509851/1110

•τ.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen von aufeinanderfolgenden 3ruppen D, E, F und G, wobei das N-Oxid ausgeschlossen ist und FL und Rp die für die Gruppe G angegebene Bedeutung besitzen.

Bevorzugte Reste R₁ und R_? sind die vorstehend angegebenen, wenn R₁ die gleiche Bedeutung besitzt wie Rp. Wenn R. und Rp die gleiche Bedeutung besitzen, kann weder R. noch R^ ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeuten.

Die besonders bevorzugten Gruppen sind die Dibenzyl- und Diphenyläthyldioxamate.

Der in der vorliegenden Beschreibung angewandte Ausdruck "Halogenatom", umfaßt Fluorr, Chlor-, Brom- und Jodatome. Der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" umfaßt Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste und die Isomeren derselben. Illustrative Beispiele für Isomere sind der Isopropylrest, tert.-Butylrest, Neopenty.lrest und 2,3-Dimethylbutylrest. Wenn der Alkylrest auf eine geringere Anzahl von Kohlenstoffatomen beschränkt ist, so liegt der gleiche Umfang auch innerhalb der Anzahl der Kohlenstoffatome vor. Der Ausdruck "Alkylrest mit 7 bis Kohlenstoffatomen" umfaßt den Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decy-, Undecyl- und Dodecylrest und die Isomeren derselben. Beispiele der Isomeren sind der Isoheptylrest, 2,2,*J-Trimethyloctylrest, 2-Propyl-ⁱl-methyl-pentylrest, Isodecylrest, tert.-Undecylrest und Isododecylrest.

Der Ausdruck "ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation" bedeutet das Metall oder Amin, welches in einer

509851 /1110

im wesentlichen nicht toxischen Art und Weise durch ein Säugetier akzeptiert wird. Beispiele für solche Metalle sind die Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium und die Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium. Andere Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen werden erfindungsgemäß ebenfalls eingesetzt. Beispiele für Amine sind jene, die von primären, sekundären oder tertiären Aminen abgeleitet sind. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, oC-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Xthylendiamin, Diäthylentriamin und dergleichen aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine, die bis zu etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, sowie heterozyklische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und nied.-Alkylderivate derselben, z.B. 1-Methylpiperidin, iJ-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, l,lJ-Dimethylpiperazin, 2-Methy!piperidin und dergleichen ebenso wie Amine, die wasserlöslich-machende oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris-(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-AmylphenyD-diäthanolamin, blactamin, N-Methyl-glucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Procain und dergleichen. Zu den erfindungsgemäß angewandten Aminen gehören auch quaternäre Amine, wie Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethy!ammonium, Phenyltriäthy!ammonium und dergleichen.

509851 /1110

Physiologisch akzeptable Säureadditionssalze beziehen sich auf die Salze, die am Stickstoffatom des Pyridinrings hergestellt werden können. Beispiele für diese Salze sind die von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Salicylsäure und dergleichen abgeleitetenSalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach in der Technik bekannten Methoden hergestellt werden. Zum Beispiel können die in der US-PS 3 639 2^9, Spalte 3, Zeile 38 bis Spalte 5, Zeile 18 beschriebenen Verfahren erfindungsgemäß vorteilhaft angewendet werden. Geeignet substituierte Diaminopyridine sind geeignete Ausgangsmaterialien. Diese Verbindungen werden mit einem R^-substituierten Oxalylhalogenid, wobei R₁ kein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation ist, in einem geeigneten Lösungsmittel und einer Base zur Bildung eines Dioxamates der Formel I umgesetzt. Der Ester kann anschließend mit bekannten Reagentien und/bekannten Bedingungen unter Bildung eines anderen Esters umgeestert werden. Werden bei der Umesterung weniger als stöchiometrische Mengen angewandt, so werden Ester, bei denen R^ und Rp verschieden sind, leicht hergestellt. Nach Bildung der Ester können weniger als stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer zur Herstellung des Halbmetall-, Halbsäure- oder Halbarainsalzes angewandt werden, während die andere Hälfte des Moleküls der Esterrest ist.

Wie bereits vorstehend angegeben, wird das geeignet substituierte Diaminopyridin mit einem R^Oxalylhalogenid, z.B. Butyloxalylchlorid zur Bildung des Dioxamates umgesetzt. Die Reaktion wird in Base und Lösungsmittel bei Standardbedingungen, wie in der Technik beschrieben, durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Di-

509851 /1110

methylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran. Geeignete Basen umfassen Triäthylamin, N-Methylmorpholin, Dimethyl- . piperazin und N-Methylpiperidin.

Alternativ kann ein Di-R.-oxalat angewandt werden. Das geeignet substituierte Diaminopyridin wird zusammen mit dem Oxalat oder einem zusätzlichen Lösungsmittel, wie Xylol oder Diphenylather, falls gewünscht, erhitzt, wobei das Dioxamat gebildet wird. Die Temperatur beträgt von etwa 25°C bis Rückflußtemperatur des Systems5 vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen etwa 100⁰C und der Rückflußtemperatur.

Das N-Oxid-Derivat des Pyr^idyldioxamates kann leicht durch Oxidation des Diesters mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. m-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt werden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete, geeignet substituierte Diaminopyridin wird durch konventionelle Maßnahmen, wie auf Seite 7, Absatz 3 bis Seite 11, erster Absatz der DT-OS 2 M5 002 beschrieben, hergestellt. Zusätzlich können alle der in der Tabelle I auf der Seite 8 bis 10 der DT-OS aufgeführten Verbindungen, welche Beispiele für Ausgangsmaterialien darstellen, erfindungsgemäß eingesetzt werden. Die in der DT-OS auf den Seiten 8 bis 10 dargestellte Tabelle wird als Tabelle I für die vorliegende Patentanmeldung betrachtet.

Tabelle II

Jedes der Ausgangsmaterialien der Tabelle I wird zu einem Dioxamat der Formel I, worin R^ und Rp die gleiche Bedeutung besitzen und beispielsweise die nachfolgenden Reste bedeuten, überführt:

509851/1 1 10

R₁ = R₂

g₁₇

2,^-Diäthylpentyl i.-Decyl
Dodecyl
Cyclobutyl
Cyclopentyl Cyclohexyl
Cycloheptyl Cyclooctyl
Phenyl
Benzyl
Phenäthyl

ctjoC-Dimethylbenzyl 1-(Phenyl)butyl dl,dL-Dimethylphenäthyl p-Chlorphenyl o-Isopropylbenzyl m-Pentylphenäthyl 3-(p-Isohexylphenyl)propyl m-Metho xyphe näthy1 p-Butoxyphenyl m-Phenylbenzyl 3-(o-Fluorpheny1)propy1 m-Bromphenäthyl p-(Trifluormethyl)phenyl m-Hydroxyphenäthyl o-Aminob enzy1 m-Nitrophenyl p-Carboxyphenäthyl m-Cyano-öL/6-dimethylbenzyl

509851 /1110

M-(o-Cyanophenyl)butyl

ο-(Methylamino)pheny1

m-(Diäthylamino)benzyl

p-(Dibutylamino)phenäthyl

ο-(Äthylmethy lamino)-flt,(t-dimethylbenzyl *J-/m-{Propyl amino )phenyl7butyl 2-Aminoäthyl

3-(Methylamino)ρropy 1

lj-(kthy lamino )butyl

2- (Methylpropylamino)äthyl

l-(Butyläthylamino)-l-methyläthyl 2-(l-Azetidinyl)äthyl

3-(1-Pyrrolidinyl)propy1

^-(Hexahydro-lH-azepin-l-yl)butyl M-(o-Isopropoxyphenyl)butyl

Tabelle III

Die Verbindungen der Tabelle II werden durch Standardmethoden in unsymmetrische Ester (R₁^ R_) umgewandelt.

Tabelle IV

Die Verbindungen der Tabellen II und III werden durch Standardmethoden in Halbester, worin entweder R₁ oder Rp ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeuten, umgewandelt.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate liegen zur Verabreichung an Menschen und Tiere in Form von Dosierungseinheiten,wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granula, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, Augentropfen, orale Lösungen oder Suspensionen und öl-in-. Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, die geeignete Mengen

509851 /1110

der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, vor. Das bevorzugte Verfahren der Verabreichung iet die Inhalation in die Lunge mittels einer Aerosol-Flüssigkeit oder-Pulvers zur Ein- oder Durchblasung (Insufflation).

Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosierungseinheiten hergestellt werden. Zur Herstellung fester Gemische, wie Tabletten,wird die Verbindung der Formel I mit üblichen Bestandteilen,wie Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutische Verdünnungsmittel und Träger gemischt. Kapseln werden durch Vermischen der Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemisches in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe hergestellt. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelles Umkapseln einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem akzeptablen Pflanzenöl, leichten Vaselinöl oder anderem inerten öl hergestellt.

Es lassen sich auch flüssige Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung wie Syrups, Elixiere und Suspensionen herstellen. Die wasserlöslichen Formen können in einem wässrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Syrups gelöst werden. Ein Elixier wird unter Verwendung eines hydroalkoholischen Vehikels (Äthanol) mit geeigneten Süßstoffen, wie Zucker und Saccharin, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen hergestellt.

Suspensionen können mit einem wässrigen Vehikel mit Hilfe eines Suspendierungsmittels, wie Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergleichen hergestellt werden.

509851/11 10

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheit sformen unter Verwendung der Verbindung und eines . sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Je nach verwendetem Vehikel und angewandter Konzentration kann die Verbindung entweder in dem Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung im Wasser für die Injektion gelöst und vor dem Einfüllen in eine geeignete Ampulle, bevor diese verschlossen wird, durch Filter sterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie ein Lokalanästhetikurn, Konservierungsmittel oder Puffer im Vehikel gelöst werden. Zur Verbesserung der Stabilität können die Präparate nach dem Einfüllen in die Ampulle gefroren werden und kann dann das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird anschließend in der Ampulle verschlossen und eine weitere Ampulle mit Wasser für die Injektion wird mitgeliefert, um die Flüssigkeit vor deren Verwendung zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Art und Weise hergestellt werden, mit der Ausnahme, daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert wird, anstelle gelöst zu werden, wobei außerdem die Sterilisierung nicht durch Filtration stattfinden kann. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhafterweise wird dem Gemisch zur Erleichterung der gleichmäßigen Verteilung der Verbindung ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel zugesetzt.

Weiterhin kann ein rektales Suppositorium zur Verabreichung des Wirkstoffes verwendet werden. Diese Dosierungseinheitsform ist von besonderem Interesse, wenn der Patient nicht ohne weiteres mit Hilfe von anderen Dosierungseinheitsformen, wie oralen Dosierungsformen oder Insufilationen, wie

509851/1110

im Fall von Kleinkindern oder behinderten Personen behandelt werden kann. Der Wirkstoff kann in irgendeine der bekannten Suppositorien-Grundstoffe nach bekannten Methoden eingearbeitet werden. Beispiele für solche Grundstoffe umfassen Kakaobutter, Polyäthylenglycole (Carbowachse), PoIyäthylensorbitanmonostearat und Gemische derselben mit anderen verträglichen Materialien, um den Schmelzpunkt oder die Lösungsgeschwindigkeit zu modifizieren. Diese rektalen Suppositorien können ein Gewicht von etwa 1 bis 2,5 g aufweisen.

Die bevorzugten Präparate sind diejenigen, die sich zur Inhalation in die Lunge eignen. Zur Behandlung von allergischen Zuständen der Nase, wie Rhinitis, werden die Präparate, die sich zum Kontakt mit dem Naseninneren eignen, bevorzugt.

Präparate zur Inhalation bestehen aus 3 Grundtypen:

em

(1) ein/ Pulvergemisch, vorzugsweise mikropulverisiert mit

einer Teilchengröße von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Mikron;

(2) einer wässrigen Lösung oder Suspension, die mit einer Vernebelungsvorrichtung zu versprühen ist, und

(3) einem Aerosol mit einem flüchtigen Treibmittel in einem unter Druck befindlichen Behälter.

Die Pulver werden sehr einfach durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer festen Base, die mit dem Lungengewebe verträglich ist, vorzugsweise Lactose, hergestellt. Die Pulver werden in eine Vorrichtung verpackt, die dazu geeignet ist, eine abgemessene Menge des Pulvers beim Inhalieren durch den Mund abzugeben.

509851 /1110

./Ho.

Wässrige Lösungen werden dadurch hergestellt, daß man die erfindungsgemäße Verbindung in Wasser löst, und zur Herstellung einer isotonischen Lösung Salz zusetzt und auf einen für die Inhalation verträglichen pH-Wert puffert. Die Lösungen werden in eine Sprühvorrichtung oder eine Vernebelungsvorrichtung gefüllt und während des Inhalierens in den Mund gesprüht.

Aerosole werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel I in Wasser oder Äthanol dispergiert, mit einem flüchtigen Treibmittel vermischt und in einen Druckbehälter, der ein Meßventil zur Freisetzung einer vorbestimmten Menge des Materials aufweist, bringt.

Als verflüssigter Treibstoff wird ein solcher angewandt, der bei Atmosphärendruck einen Siedepunkt von unter 18,3°C besitzt. Bei Verwendung in Präparaten, die dazu bestimmt sind, Aerosole zu medizinischen Zwecken herzustellen, sollte das verflüssigte Treibmittel nicht toxisch sein. Zu den geeigneten verflüssigten Treibmittel, welche angewandt werden können, gehören die niederen Alkane, die bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie Butan und Pentan oder ein nied.-Alkylchlorid, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchloride. Andere geeignete verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten oder fluorchlorierten nied.-Alkane_; wie "FREON" und "GENETRON". Gemische der vorstehend genannten Treibmittel können geeigneterweise verwendet werden. Beispiele für solche Treibmittel sind Dichlordifluormethan ("Freon 12"), Dichlortetrafluoräthan ("Freon 114"), Trichlormonofluormethan ("Freon 11"), Dichlormonofluormethan ("Freon 21"), Monochlordifluomethan ("Freon 22"), Tri-

5 0 9 8 5 1/1110

chlortrifluoräthan ("Freon 113"), Difluoräthan ("Genetron A") und Monochlortrifluormethan ("Freon 13").

Der Ausdruck "Dosierungseinheitsform", wie er im vorliegenden verwendet wird, betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für Menschen und Tiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel enthält. Spezifikationen für die erfindungsgemäßen Dosierungseinheitsformen werden durch die (a) jeweiligen Eigenschaften des Wirkstoffes und die jeweilig zu erzielende Wirkung und (b) die Begrenzungen, die der Technik der Formulierung solcher Wirkstoffe zur Verwendung bei Menschen und Tieren innewohnt, bestimmt, und sind von diesen Faktoren wie im einzelnen im vorliegenden beschrieben wird, abhängig.

Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Oblaten, Granulate, Kachets, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen ,Phiolen, Aerosole mit abgemessener Abgabe, getrennte Vielfache irgendeines der vorstehend genannten Formen und andere Formen, wie sie im vorliegenden beschrieben werden.

Bei der Behandlung wird eine wirksame, jedoch nicht toxische Menge der Verbindung angewandt. Die zur Behandlung angewandte Dosis der Verbindung hängt ab vom Weg der Verabreichung und der Wirksamkeit der besonderen Verbindung. Ein Dosierungsschema für Menschen von etwa 0,5 bis etwa 20 mg der Verbindung in einer Einzeldosis, die parenteral oder durch Inhalation verabreicht wird, in den erfindungsgemäßen

509851/1 110

Gemischen, ist zur Verhütung von allergischen Attacken wirksam. Vorzugsweise beträgt die Einzeldosis von etwa 0,2 bis etwa 20 mg der Verbindung. In einer Einzeldosis beträgt die orale und rektale Dosis von etwa 1,0 bis 300 mg. Insbesondere beträgt die Einzeldosis von etwa 10 bis etwa mg der Verbindung. Die zu verabreichende Dosis kann bis zu ¹Imal täglich wiederholt werden.

Die erfindungsgemäßen Präparate sind prophylaktische Mittel zur Behandlung von Menschen und Tieren, die gegenüber Allergie und allen anaphylaktischen Eeaktionen der durch Reagin oder Nicht-reagin hervorgerufenen Art empfindlich sind. Das heißt, daß diese Präparate, wenn sie einem empfindlichen Individuum verabreicht werden, bevor es mit Substanzen (Antigenen) in Berührung kommt, gegenüber denen es allergisch ist, die allergische Reaktion verhüten, die andernfalls auftreten würde.

Beispielsweise können die Präparate zur prophylaktischen Behandlung von chronischen Zuständen, wie Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie, Heuschnupfen, Urtikaria, autoimmunen Krankheiten, durch Bewegungen induziertes Asthma, durch Stress induziertes Asthma, systemischep Anaphylaxie und Vogelzüchterkrankheit angewendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

509851/1 110

Beispiel 1 Dibenzyl-N,N^t-(2,6--pyridindiyl)-dioxamat

10,9 g (0,10 Mol) 2,6-Diaminopyridin wurden in 150 ml
wasserfreiem Dimethylformamid, das 22 g (0,22 Mol) Triäthylamin enthielt, gelöst. Das unter Rühren befindliche
Reaktionsgemisch wurde in einem Eisabd gekühlt und tropfenweise mit ¹Il,6 g Benzyloxalylchlorid (0,21 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Liter Eiswasser gegossen. Das resultierende feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.

Benzyloxalylchlorid wurde in der gleichen Art und Weise wie

in der DT-PA P (unsere Nr. 19 873; US SN M77 8l6)

beschrieben hergestellt.

Beispiel 2

10.000 Tabletten, die jeweils 1 mg Dibenzyl-N,N¹-(2,6-pyridindiyD-dioxamat enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

Dibenzyl-N,N'-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat 10 g

Dicalciumphosphat 1.000 g

Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 60 g

Talk 150 g

Maisstärke 200 g

Magnesiumstearat 10 g

509851 /1110

Die Verbindung und das Dicalciumphosphat wurden gut gemischt, mit 7,5 Jiger Lösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 (No. 8 screen) getrieben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granula wurden durch ein Sieb Nr. 12 getrieben, sorgfältig mit Talk, Stärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt. Diese Tabletten eignen sich bei einer Dosis von einer Tablette alle 6 Stunden zur Verhütung von Heuschnupfen oder Asthmaanfällen.

Beispiel 3

1.000 Tabletten, die jeweils ¹I mg Dibenzyl-N,N^l-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat enthielten,wurden aus den folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

Dibenzyl-N,N'-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat ¹I g

Mikrokristalline Cellulose NP 410 g

Stärke 100 g

Magnesiumstearat-Pulver 3 g

Die Bestandteile wurden gesiebt und miteinander vermischt und zu Tabletten gepreßt.

Die so hergestellten Tabletten sind zum Schutz gegenüber Nahrungsmittelallergie bei einer Dosis von 1 Tablette vor den Mahlzeiten nützlich.

Beispiel 4

Ein steriles Präparat, das zur intramuskulären Injektion geeignet ist und 0,1 mg Dibenzyl-N,N'-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat pro ml enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

509851/1110

0	Λ g
200	ml
1	,5 g
0	,5 g
1.000	ml

Dibenzyl-N,N'-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat Benzylbenzoat Methylparaben Propylparaben

Baumwollsamenöl ad

1 ml dieses so hergestellten sterilen Präparates wurde zur prophylaktischen Behandlung von allergischer Rhinitis injiziert.

Beispiel 5

600 ml einer wässrigen Dispersion, die pro ml 3,0 mg Dibenzyl-N,N^f-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Dibenzyl-N,N'-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat, 1,8 g

mikrozerkleinert

Natriumchlorid 5 g

Wasser zur Injektion ad 600 ml

Die erfindungsgemäße Verbindung und Natriumchlorid wurden in ausreichend Wasser zur Herstellung von 600 ml dispergiert und sterilisiert.

Die Flüssigkeit wurde in eine Vernebelungsvorrichtung, die so gestaltet ist, daß sie pro Sprühvorgang 0,25 ml der Lösung abgab, gebracht.

Die Flüssigkeit wurde zur Verhütung von asthmatischen Anfällen alle ¹I bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

509851 /1110

Beispiel 6

Ein Pulvergemisch, dae aus 0,2 g Dibenzyl-N,N'-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat und einer ausreichenden Menge Lactose zur Herstellung von 5 g des Gemisches bestand, wurde mikrozerkleinert und in einen Pulverzerstäuber gebracht, der so gestaltet war, daß er 50 mg Pulver pro Dosis abgab.

Das Pulver wurde zur Verhütung von asthmatischen Anfällen alle

¹1 bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Zur Verhütung von Rhinitis wurde das Pulver alle ¹I Stunden intranasal inhaliert.

Beispiel 7

Ein Pulvergemisch, das 0,2 g Diphenäthyl-N,N'-(2,6-pyridindiyD-dioxamat und eine ausreichende Menge Lactose zur Herstellung von 5 g des Gemisches enthielt, wurde mikropulverisiert und in einen Pulverzerstäuber gebracht, der so gestaltet war, daß er 50 mg Pulver pro Dosis freigab.

Das Pulver wurde zur Verhütung von asthmatischen Anfällen alle Jj bis 6 Stunden in die Lungen inhaliert.

Zur Verhütung von Rhinitis wurde das Pulver alle M Stunden intranasal inhaliert.

Beispiel 8

12 g eine? Aerosolpräparates wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

509851/1110

Dibenzyl-N,N'-(2,6-pyridindiyl)-dioxamat, 0,100 g

mikrozerkleinert

Freon 12 1,110 g

Preon 111 2,l6O g

Wasser 7,700 g

Sorbitanmonoleat 0,600 g

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in Wasser dispergiert, auf -30⁰C gekühlt und den gekühlten.Preons zugesetzt. Die 12 g des Präparates wurden in eine 13 ml fassende, Plastik beschichtete\ und mit einem Meßventil verschlossen. Das Meßventil gab bei einem Sprühvorgang 80 mg des Präparates in einem Aerosol ab.

Das Aerosol wurde zur Verhütung von asthmatischen Anfällen alle 1 bis 6 Stunden inhaliert.

Beispiel 9

Unter Berücksichtigung der verschiedenen Löslichkeiten der Verbindungen und der Wirksamkeit der jeweiligen Verbindung, wie sie beispielsweise mit Hilfe des paaiven kutanen Anaphylaxie-in vivo-Tests bei Ratten gemessen wurde, wurde anstelle des Wirkstoffs der Präparate der Beispiele 2 bis 8 eine geeignete Menge von jeder der Verbindungen der Tabellen II bis IV und Beispiel 1 verwendet. Es wurden Ergebnisse erhalten, die die anti-allergische Wirksamkeit dieser Verbindungen zeigten

In allen Beispielen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate bezieht sich die Menge des angewandten Wirkstoffes auf das Säureäquivalent.

Die Diester der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise die Dibenzyl- und Diphenäthyl-Verbindungen,haben längere Wirkungsdauer.

+ ) Flasche gefüllt

509851/1110

Wenn wiederholte Verabreichung gewünscht ist, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche eine relativ kurze Wirkungsdauer haben, in einem Anfangsdosis-Aufrechterhaltungsdosis -Schema, wie es in der DT-OS 2k ^5 002 Seite 23 Zeilen 11 bis 30 beschrieben ist, verabreicht werden.

509851/11 10

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁O-C

und die N-Oxide derselben, worin jeweils der Rest der Formel HOO

1 ti ti

-N-C-C-OR

irgendwo am Kohlenstoffring angeordnet ist, wobei ein Rest der Formel nicht in ortho-Stellung zum anderen Rest angeordnet sein kann, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis Jj Kohlenstoffatomen, einen Nitrorest, einen Aminorest, einen Trifluormethylrest, ein Halogenatom, einen Cyanorest oder einen Rest der Formel
0

Il

C-OD bedeuten,

worin D ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein physiologisch akzeptables Metalloder Aminkation darstellt, R₁ und R_ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation, einen Alkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit *\ bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel

509851 /1110

worin ρ eine ganze Zahl von 0 bis ¹J und S ein Wasserstoffatom, ein/Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, einen Aminorest, einen Nitrorest, einen Carboxyre.st, einen Cyanorest oder einen Rest der Formel

bedeutet,

worin R, und R^ gleich oder verschieden sind und ein Wasser stoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei wenn ρ 0 ist, S kein Wasserstoffatom bedeutet,, oder einen Rest der Formel

^R6

bedeuten, worin¹ b eine ganze Zahl von 2 bis *l ist und R₁- und Rg gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R,- und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen bilden, wobei weiterhin, wenn einer der Reste R.. und R_? ein Wasserstoff atom oder ein physiologisch akzeptables Metall- oder Aminkation bedeuten, die andere Variable kein Wasserstoffatom oder Metall- oder Aminkation bedeuten, und physiologisch akzeptable Säureadditionssalze derselben.

509851/1110

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y der allgemeinen Formel gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen, einen Nitrorest, einen Trifluormethylrest, einen Cyanorest oder einen Rest der Formel q

It

C-OD

bedeuten.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich in der allgemeinen Formel der Rest der Formel

HOO

I Il ti

-N-C-C-OR₁

in der 2-oder 5-Stellung befindet und wenn er sich in der 2-Stellung befindet, der Rest der Formel

HOO

ι ti ti

-N-C-C-OR₂

sich in der 6-Stellung befindet, und wenn der Rest der Formel

HOO

I It Il

-N-C-C-OR₁ sich

in der 3-Stellung befindet, der Rest der Formel

HOO

inn -N-C-C-OR₂

sich in 5-Stellung befindet.

509851 /1110

Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom, Y ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyres.t mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, einen Nitrorest, einen Trifluormethylrest, ein Halogenatom oder einen Rest der Formel

0 C-OD

bedeuten, R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sind, einen Alkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

S -(CH.

2⁷p

bedeuten, worin ρ eine ganze Zahl von 0 bis 4 und S ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen, einen Alkoxy rest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, einen Carboxyrest oder einen Cyanorest darstellt, wobei, wenn ρ 0 ist, S kein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch ¹I, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Formel sich in ^-Stellung befindet.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Rest der Formel

HOO

ι tt rt

-N-C-C-OR₁

in 2-Stellung befindet und der Rest der Formel

HOO

ι η η -N-C-C-OR₂

sich in 6-Stellung befindet.

509851 /1110

7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, ^ wenn Y der Formel ein Halogenatom bedeutet, das Halogenatom ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, R^ und FL· der Formel gleich oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeuten, worin ρ 1 oder 2 ist und S ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen Cyanorest oder einen Carboxyrest bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 4-6, dadurch gekennzeichnet, daß die N-Oxide ausgeschlossen sind und R. und R_? die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen.

9. Verbindungen nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, daß die N-Oxide ausgeschlossen sind.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel die gleiche Bedeutung besitzt wie R_?.

11. Verbindungen nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß R. der Formel die gleiche Bedeutung besitzt wie Rp.

12. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R. der Formel die gleiche Bedeutung besitzt wie R_p.

13. Dibenzy1-N,N·-(2,6-pyridindiy1)-dioxamat.

5098S1 /1110

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein X- und Y-substituiertes Pyridyl-diamin der Formel

worin X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und NHp die gleichen Stellungen besitzen, wie sie in Anspruch 1 für die Oxamsäurereste angegeben sind, in einem Lösungsmittel und einer Base mit einem Alkyloxalylhalogenid der Formel

0 0
-Halo-C-COAlkyl ,

worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und Halo ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet, umsetzt oder ein X^rY-substituiertes Pyridyl-diamin der allgemeinen Formel

H₂N U -4_NH

worin X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und NHp sich in den gleichen Stellungen wie in Anspruch 1 für die Oxamsäurereste beschrieben be finden^ unverdünnt oder

509851/ 1110

mit einem zusätzlichen Lösungsmittel mit einem Dialkyloxalat der allgemeinen Formel

0 0
AlkylOC-COAlkyl

worin der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, umsetzt, das dabei erhaltene entsprechende Dioxamat der allgemeinen Formel

ν ° ο

N-C-C-ΟΗϊ kyl

gegebenenfalls unter Bildung von Verbindungen, bei denen R₁ und Rp gleich sind und irgendeine der Reste R₁ und Rp bedeuten, umestert und gegebenenfalls zu Diestern, bei denen R. und R verschieden sind, umestert und gegebenenfalls die Diester, bei denen R₁ die gleiche Bedeutung wie Rp hat oder R₁ von Rp verschieden ist, hydrolysiert und die dabei erhaltenen Halbsäuren, bei denen R. und R_? verschieden sind, aber einer der Reste R₁ und R^ Wasserstoff bedeutet, oder Diester gegebenenfalls zu einem Halbmetall- oder Halbaminsalz, wobei R₁ und R_? verschieden sind, aber einer der Reste R₁ und R- ein Metall- oder Aminkation bedeutet, überführt.

509851/1110

15. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, die N-Oxide derselben oder physiologisch akzeptable Säureadditionssalze derselben als Wirkstoff zusammen, mit einem pharmazeutischen Träger.

Für: The Upjohn Company

(Dr. H.J. Wolff) Rechtsanwalt

509851/1110