DE69104723T2

DE69104723T2 - Hustenstillendes und schleimregulierendes mittel, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69104723T2
Application number: DE69104723T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Quadro
Original assignee: Mediolanum Farmaceutici SpA
Current assignee: Mediolanum Farmaceutici SpA
Priority date: 1990-06-06
Filing date: 1991-06-03
Publication date: 1995-02-23
Anticipated expiration: 2011-06-04
Also published as: IT1248702B; EP0532644B1; JPH05506450A; DE69104723D1; IT9020562A1; WO1991018865A1; ES2061252T3; ATE113029T1; US5352703A; EP0532644A1; CA2083597A1; IT9020562A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Benzoylamino-3,5-dibrom-N-(4-hydroxycyclohexyl) benzylamin der Formel (I)
und Salze davon mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz, das für die pharmakologischen Tests verwendet wurde und nachstehend mit YS 912 bezeichnet wird.
2-Amino-3,5-dibrom-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzylamin ist ein bekanntes Medikament, das lange Zeit in der Humantherapie verwendet wurde. Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein Benzoylderivat von Ambroxol mit verbesserten pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften im Vergleich zu der Stammverbindung.
Verbindung (I) oder ein Salz davon (z.B. YS 912) werden für die angestrebten therapeutischen Anwendungen als hustenstillendes und/oder schleimregulierendes Mittel geeigneterweise nach herkömmlichen Techniken und mit herkömmlichen Exzipienten zu pharmazeutischen Präparaten für orale, parenterale oder rektale Verabreichungen formuliert, wie Kapseln, Tabletten, Sirupe, Granulate, Phiolen oder Ampullen, Suppositorien. Die Menge an aktivem Inhaltsstoff hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, wie Gewicht und Alter des Patienten und Schwere der zu behandelnden Krankheit, aber generell liegt sie im Bereich von 5 bis 100 mg pro Tag in einer oder mehreren Verabreichungen. Die Präparate der vorliegenden Erfindung sind besonders für die Behandlung von Bronchitis, Luftröhren- bzw. Bronchialkatarrh, Emphysem, Sinusitis, Otitis und sowohl akute wie chronische Lungenentzündung geeignet.
Die N-(2-Thienoyl)- und N-Cinnamoyl-Derivate von Ambroxol sind bekannte schleimlösende Mittel (ES 554,638 und Chem. Abstr. 107, 236248r, (1987)).
Verbindung (I) wird hergestellt, indem man ein reaktives Benzoesäurederivat (Chlorid, gemischtes Anhydrid, Imidazolid, etc.) mit Ambroxol in geeigneten Lösungsmitteln und unter Verwendung geeigneter Reaktionsbedingungen umsetzt.
Tatsächlich findet die Acylierung auch an der sekundären Aminogruppe statt, die basischer ist: das resultierende acylierte Produkt kann jedoch durch Behandlung mit HCl-Gas unter Erwärmen zu Verbindung (I) umlagern. Das Chlorid ist als reaktives Benzoesäurederivat besonders bevorzugt: in diesem Fall wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart von Pyridin ausgeführt.
Die erhaltene Verbindung wird dann mit HCl-Gas bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 70ºC in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder Aceton, behandelt.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung näher.

Beispiel

Benzoylchlorid (9,2 ml, 0,079 Mol) wird zu einer Lösung von 3,5-Dibrom-N-(4'-cyclohexanol)benzylamin (30 g, 0,079 Mol) in Toluol (150 ml) gegeben. Pyridin (6,5 ml, 0,079 Mol) wird zugetropft, wobei die Temperatur unter 20ºC gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen, dann wird sie mit 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, dann eingedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der aus Ethanol kristallisiert wird, dann in Aceton gelöst und mit HCl gesättigtem Aceton bis zu einem sauren pH versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen, dann wird der resultierende Feststoff abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Schmelzpunkt: 278-280ºC\
NMR (90 MHz; DMSO-D&sub2;O) :δ 1,7, 1,8, 2,7, 3,8, 4,5, 7,1, 7,5
Pharmakologische Tests

Hustenstillende Aktivität

1. Durch Zitronensäure induzierter Husten bei Meerschweinchen

Das von R.A. Turner in "Screening methods in pharmacology- Antitussive agents" - Academic Press. New York - Kap. 23 - S. 219, 1965 beschriebene Verfahren mit den von S. Malandrino et al. (Arzneim. Forsch. Drug. Res. 38, 1141, 1988) angegebenen Veränderungen wurde verwendet, um YS 912 mit Ambroxol zu vergleichen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben, durch die eine bemerkenswerte hustenstillende Aktivität für YS 912 belegt wird, wobei diese Aktivität bei den verschiedenen verwendeten Dosen höher ist als die von Ambroxol.
Hustenstillende Aktivität - Zitronensäure-Husten bei Meerschweinchen Mittelwerte ± S.A. der Hustenanfälle vor und nach Behandlung (n = 10) Behandlung Dosis mg/kg ip. Körpergewicht (g) Hustenanfälle Basis nach behandlung % Inhibierung vs. Basis Kontrolle Ambroxol
Die wirksame Dosis 50 ("effective dose" ED&sub5;&sub0;) belegt die höhere Wirksamkeit von YS 912, die 14mal größer ist als die von Ambroxol:
ED&sub5;&sub0;: Ambroxol = 57,18 mg/kg
YS 912 = 4,81 mg/kg

2. NH&sub3;-induzierter Husten bei Meerschweinchen

Das Verfahren, beschrieben von R.A. Turner in "Screening methods in pharmacology-Antitussive agents" - Academic Press. New York - Kap. 23 - S. 219, 1965, mit den vom S. Malandrino et al. (Arzneim. Forsch. Drug. Res, 38, 1141, 1988) beschriebenen Veränderungen wurde verwendet, um YS 912, Ambroxol und zwei Standardarzneimittel zur Kontrolle, Fominoben und Codeinphosphat, zu vergleichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Verbindungen % Inhibierung vs. Kontrollen statistische Signifikanz vs. Kontrollen (Dunnet-Test) Ambroxol Fominoben Codeinphosphat
Die obigen Daten belegen die hohe Aktivität von YS 912 im Vergleich mit anderen gut bekannten hustenstillenden Mitteln. Andererseits stellt sich heraus, daß Ambroxol schlecht wirksam ist, es fehlt jegliche statistische Signifikanz, selbst bei doppelt so hohen Dosen wie die bei YS 912 verwendeten.

3. Husten induziert durch mechanische Stimulierunq bei Hunden

Das Verfahren, beschrieben von J.G. Widdicombe in 'Evaluation of drug activities; pharmacometrics" - Academic Press - New York 1964 - Bd. 2, Kap. 24, S. 523, wurde verwendet, um YS 912 mit Ambroxol, Fominoben und Codeinphosphat zu vergleichen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 nachfolgend dargestellt. Verbindungen % Inhibierung vs. Kontrollen statistische Signifikanz vs. Kontrollen (Dunnet-Test) Ambroxol Fominoben Codeinphosphat
Auch in diesem Test wird die hustenstillende Wirkung von YS 912 bestätigt, die sich als vergleichbar zu denen der beiden Kontrollverbindungen herausstellt, die als pharmakologische Standarddosen verwendet wurden. Ambroxol zeigte bei doppelt so hohen Dosen, wie die von YS 912, im wesentlichen keine Wirksamkeit entsprechend ohne statistische Signifikanz.

Bronchosekretolytische Aktivität

Das Verfahren, beschrieben von H. Mawatari (Kagoshima Daigaku Igaku Zasshi 27, 561; 1976), modifiziert von G. Graziani und P. Cazzulani -(Il Farmaco Ed. Pr. 36, 167; 1981) wurde verwendet, um YS 912 mit Ambroxol bei denselben Gewichtsdosen zu vergleichen.
Die erhaltenen Resultate sind in der folgenden Tabelle 4 dargestellt. Die Werte sind Mittelwerte von 12 Tieren. Verbindungen Dosis mg/kg p.o. Fluoresceinmenge in der Bronchialflüssigkeit % vs. Kontrollen statistische Signifikanz (Dunnet-Test) Kontrollen Ambroxol
Die berechneten wirksamen Dosen 50 waren wie folgt:
ED&sub5;&sub0;: Ambroxol = 95,19 mg/kg
YS 912 = 60,04 mg/kg
Bei diesem Test erwiesen sich beide Substanzen als hochwirksam, wobei jedoch YS 912 günstiger war.

Pharmakokinetik

Untersuchung der akuten Phasen ("Akute" Untersuchung) bei Tieren

Eine Untersuchung wurde an Ratten durchgeführt, wobei die kinetischen Profile von YS 912 und Ambroxol nach einzelner Verabreichung equimolekularer Dosen verglichen wurden.
Die Analyse der Ergebnisse von den zwei unterschiedlichen Gruppen zeigte, daß
- bei den mit Ambroxol behandelten Tieren der Spitzenwert der Plasmakonzentration etwa bei der zweiten Stunde auftritt, dann nimmt sie nach und nach ab und sie kann selbst in der zwölften Stunde nachgewiesen werden;
- bei den mit YS 912 behandelten Tieren die Aufnahme der Substanz schnell und hoch ist, wobei der Spitzenwert bei 30 Minuten aufgezeichnet wurde; unverändertes YS 912 wird in der sechsten Stunde noch in nennenswerten Konzentrationen gefunden, während es dann nach einer langsameren Kinetik metabolisiert wird, wobei der Hauptmetabolit Ambroxol ist;
- die Plasmahalbwertszeit von YS 912 um 30% höher ist, als die von Ambroxol, wobei dieser höhere Wert auch im Fall der Fläche unter der Kurve (AUC) belegt wird.

Langzeituntersuchung bei Tieren

Nachdem Ratten während 6 Tagen equimolekulare Dosen von YS 912 und Ambroxol verabreicht worden waren, war es möglich, durch Berechnung der pharmakokinetischen Konstanten zu extrapolieren, daß bei der klinischen Behandlung von Menschen zwei Verabreichungen von YS 912 pro Tag es erlauben, die Plasmakonzentrationen (und darum therapeutische Wirkung) zu erreichen, die mit denen vergleichbar sind, die nach dreimaliger Verabreichung von Ambroxol pro Tag erhalten wurden.

Claims

1. 2-Benzoylamino-3,5-dibrom-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzylamin der Formel (I):

und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.

2. 2-Benzoylamino-3,5-dibrom-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzylaminhydrochlorid.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktives Benzoesäurederivat mit 3,5-Dibrom-N-(4-hydroxycyclohexyl)benzylamin umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Derivat das Säurechlorid ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsprodukt mit HCl-Gas unter Erwärmen behandelt wird.

6. Pharmazeutisches Präparat mit hustenstillender und schleimregulierender Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als aktiven Bestandteil enthält.

7. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 für die Herstellung eines Arzneimittels mit hustenstillender und schleimregulierender Aktivität.