DE1802777C3

DE1802777C3 - Aminoalkylester der 2-Anilinonicotinsäure

Info

Publication number: DE1802777C3
Application number: DE19681802777
Authority: DE
Inventors: Charles Enghien-Les-Bains Val-De-Oise Hoffmann (Frankreich)
Original assignee: Hexachimie S.A., Gennevilliers, Hauts-De-Seine (Frankreich)
Priority date: 1967-10-23
Filing date: 1968-10-12
Publication date: 1976-07-01

Description

CO—CI

NH

(II)

\— -

40

in der R³ und R⁴ die obige Bedeutung aufweisen, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III

HO—A-N

(III)

und einen
Formel V

Aminoalkylchlorid der allgemeinen

I. Aminoalkylcstcr der 2-Anilmonicotinsiiure der allgemeinen Formel I Cl-A-N

(V)

10 in der A R¹ und R² die obige Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von wasserfreiem Isopropan«! unter Rückflußbedingungen umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt entweder in ein nichttoxisches Säureadditionssalz oder in die freie Base überführt, .

3, Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylester der 2-AniIinonicotinsäure der allgemeinen Formel I

30

35

50

in der A, R¹ und R² die obige Bedeutung aufweisen, umsetzt, oder

b) ein im wesentlichen äquimolekulares Gemisch aus einer 2-Anil'inonicotinsäure der allgemeinen Formel IV

in der A einen niedermolekularen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R¹ und R² jeweils einen Methyl- oder Äthylrest oder zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-4-Phenylpiperazino- oder einen Morpholinorest, R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Methyl-, Äthoxy- oder Triflüormethylrest bedeuten und gleich oder verschieden sein können, sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze sind Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere Dihydrochloride.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein 2-Anilinonicotinsäurechlorid der allgemeinen Formel Il

COOH

60 N^

co—ci

(IV)

R⁴

R³

(II)

in der R³ und R* die obige Bedeutung aufweisen, in der R³ und R⁴ die obige Bedeutung aufweisen, mit

einem Aminualkobol der allgemeinen Formel [(I

/S

ΗΟ--Λ-Ν ] (Hl)

in der A, R¹ und R² die obige Bedeutung aufweisen, umsetzt, oder

b) ein im wesentlichen iiquimolarcs Gemisch aus einer 2-Anilinopicoiinsiiurc derallgemeinen Formel IV

COOH

R⁴

NH -<3

(IV)

Cl-A-N

(V)

R²

/j-Dimethylamino-iithylester von 2-(m-Trifluormethy!anilino)-nicotinsäure, als Hydrochlorid

CH₃

C-O-CH₂-CH₂-N ClH

CH₃

NH

CF₃

propanol werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Eine geringe Menge eines weiöcn Produkts, das durch Polymerisation von /y-DimcthylaminoiUhylchlond entsteht, scheidet sich während des Erhitzens ab, Man filtriert heiß, kühlt das Filtrat im Kühlschrank und löst die Kristallisation durch Kratzen aus,

Man erhält so 16,6 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 42,6%),

Scharfer Schmelzpunkt: 19O⁰C.

Analyse für C₁₇H₁₈F₃N₃O₂, CIH:

Berechnet ... Cl 10,78, N 9,09%;
gefunden .... Cl 10,84, N 9,49%.

in der R³ und R⁴ die obige Bedeutung aufweisen, und einem Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel V

R'

Die Verbindung ist leicht in Wasser löslich.

Beispiel 2

/y-Diäthylaminoäthylester von 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure, als Hydrochlorid

in de*· A, R' und R² die obige Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von wasserfreiem Isopropanoi untei Rückflußbedingungen umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt entweder in ein nichttoxisches Säureadditionssalz oder in die freie Base überführt.

Dabei wird das Verfahren gemäß b), nach dem man unmittelbar die Hydrochloride der gewünschten Ester erhalten kann, wegen seiner Einfachheit bevorzugt.

Die Dauer des Erhitzens beträgt 3 bis 8 Stunden. Das Hydrochlorid des Aminoalkylesters dieser 2-Anilinonicotinsäure kristallisiert nach Abkühlen oder nach teilweisem Konzentrieren. Ausgehend von dem erhaltenen Hydrochlorid kann man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz herstellen.

Schließlich betrifft die Erfindung noch Arzneimittel, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und den üblichen unbedenklichen Hilfsstoffen bestehen.

In der GB-PS 1070620 werden andere Aminoalkylester von 4-Anilinonicotinsäure beschrieben, über deren pharmakologische Eigenschaften jedoch keine quantitativen Aussagen gemacht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen:

Beispiel 1

C-O-CH₂-CH₂-N

CH,

-2 "5

CIH

28,2 g 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure, 11,5 g //-Dimethylaminoäthylchlorid und 200 ml Tso-Verfahren A

30 g 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure in 150 ml wasserfreiem Isopropanoi werden zu einer Lösung von 15 g /Ϊ-Diäthylaminoäthylchlorid in 70 ml Isopropanoi gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt

Beim Abkühlen und nach Kratzen kristallisiert das Reaktionsprodukt. Man saugt ab und wäscht mit einem Gemisch aus Äther und Isopropanoi. Das isolierte Produkt wird aus 9 Volumteilen Isopropano! umkristallisiert. Man erhält so 33 g des rein weißen, gewünschten Produkts (Ausbeute 74%); Fp. 17O⁰C.

Das Hydrochlorid ist sehr leicht wasserlöslich und ergibt eine Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6.

Durch Ammoniak oder Natriumbicarbonat wird eine ölige Base freigesetzt, die nach Abkühlen kristallisiert. Fp. etwa 36 bis 38° C.

Analyse für C₁₉H₂₂F₃N₃O₂, ClH:

Berechnet ... Cl 8,49, N 10,05%:
gefunden .... Cl 8,85, N 1024%.

Verfahren B

Zu einer Lösung von 8 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäurechlorid, das durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die Säure erhalten wurde, in 30 ml wasserfreiem Benzol, werden langsam 3,5 ml /f-Diäthylaminoäthanol, gelöst in 15 ml wasserfreiem Benzol, zugesetzt. Während der Zugabe wird gerührt und das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Dabei bildet sich ein weißes Gel. Man erhitzt 45 Minuten auf die Rückflußtemperatur des Benzols und erhält eine bernsteingelbe Lösung, die beim Abkühlen kristallisiert. Durch Filtrieren erhält man 6 g des Rohprodukts, welches aus 9 Volumteüen isopropanoi umkristallisiert wird Auf diese Weise erhält man das

gewünschte Produkt, das bei 167 bis 168"C schmilzt upd mit dem durch Verfahren A erhaltenen identisch ist,

Beispiel 3

y-Dimethylaminopropylcstcr der 2-(m-Trifluorrnethylanilino)-nicoünsäurc,
in Form des Hydrochloride

CH,

C-O-CH₂-CH₂-CH₂-N CIH

ί_Ν jH, CH₃

IO

"5

NH

CF,

38 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure, 19 g y-Dimethylaminopropylchlorid und 200 ml wasserfreies Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert heiß und konzentriert das Filtrat unter Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens. Dann gibt man 200 ml wasserfreien Äther zu, kühlt und läßt kristallisieren.

Man erhält so 35 g des gewünschten Produkts in Form gelblicher Kristalle, die man aus einer möglichst geringen Menge Isopropanol (etwa 2 Volumteile) umkristallisiert.

Scharfer Schmelzpunkt: 167°C.

Analyse für Ci₈H₂₀F₃N₃O₂, ClH:

Berechnet
gefunden .

Cl 8,8, N 10,4%;
Cl 9,09, N 10,28%.

Beispiel 4

/J-Dimethylaminoisopropylester von 2-{m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure,
in Form des Hydrochloride

C-O-CH₇-CH-N

CH₃

ClH

CH₁

17,5 g 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure 7,5 g/J-DimethylaminoisopropylchloridundSO ml Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt in der Kälte kristallisieren. Es werden so 16 g des gewünschten Produkts erhalten, welches man aus einem Cyclohexan-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert.

Scharfer Schmelzpunkt: 166°C.

Analyse für C₁₁₁H₂₀F₃N₃O₂, ClH:

Berechnet ... Cl 8,8, N 10,4%;
gefunden Ci 9,Gi, N 10,49%.

Beispiel 5

//-Dimeihy!amino-//-methy!"prQpylei)ier

der 2-(m-Trinuormeihyliinilino)-nicotins{Hirc,

in Form des rJvdroclilorids

O CH₃ CH₃

C-O-CH₂-C-N CIH

I X CH₃ CH₃

NH —\_y

CF,

35 g 2-(m-Trifluorrncthylanilino)-nicotinsäure, 16 g /:/-Dimethylamino-/7-methyl-propylchlorid und 160ml Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert in der Hitze und konzentriert das Filtrat unter Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens. Man präzipitiert mit Hilfe von wasserfreiem Äther und läßt im Kühlschrank kristallisieren. Dann filtriert man ab und kristallisier¹, aus Isopropanol um. Man erhält so 24 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 183" C (im Kapillarrohr).

Analyse für C₁₉H₂₂F₃N₃O₂, ClH:

Berechnet ... C! 8,48, N 10,05%;
gefunden .... Cl 8,80, N 10,06%.

Beispiel 6

/f-Morpholino-äthylester der 2-(m-Trifiuormethylanilinoj-nicotinsäure, in Form des Hydrochlorids

45

C-O-CH₂-CH₂-N O ClH

55 35 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-mcotinsäure, 20 g

Ν-0-ChIoräthylmorphoIin und löOml Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt mit Eis und filtriert das erhaltene, gewünschte· Produkt ab.

Es werden 20 g des gewünschten Produkts isoliert, das man aus 150 ml absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle mit einem scharfen Schmelzpunkt von 202° C.

Analyse für C₁₉H₂₀F₃N₃O₃, ClH:

Berechnet ... Ci 8,21, N 9.70%:
gefunden .... Cl 8.6. N 9,72%.

Beispiel 7

//-Pipcridinoäthylester der 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicolinsäure, in Form des Hydrochlorids

C—O—CH₂-(

NH

ClH

CF₃
Verfahren A

IO

«5

Il

C-O-CH₂-CH₂-N

CIH

C₂H₅

NH

10,7 g 2 - (2,3 - Dimcthylanilino) - nicotinsäure, 6 g //-Difithylaminoälhylchlorid und 40 ml wasserfreies

35 ρ 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure, 15,5 g //-Pipcridinoäthylchlorid und 80 ml wasserfreies Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.

Man filtriert das siedende Gemisch ab, um unlösliches Material zu entfernen und läßt über Nacht kristallisieren. Man saugt ab, wäscht mit sehr wenig kaltem Isopropanol und dann mit wasserfreiem Äther und trocknet bei 95' C. Es werden so 35 g des gewünschten Rohprodukts erhalten, das man aus 6 bis 7 Volumteilcn Isopropanol umkristallisiert, wobei 28 g des reinen Produkts erhalten werden. Fp. 189 bis 191 C (im Kapillarrohr) und 196"C (scharfer Schmelzpunkt).

Analyse für Q₀H₂₂F₃N₃O₂, ClH:

Berechnet ... Cl 8,24. N 9,78%;

gefunden .... Cl 8,22, N 9,61%.

Verfahren B

Zu 15 g eines durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die entsprechende Säure erhaltenen Chlorids der 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure, gelöst in 250 ml wasserfreiem Benzol, wird langsam eine Lösung von 6,5 g Pipcridinoäthanol in 50 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Man erhitzt anschließend 2 Stunden lang unter Rückfluß und läßt eine Nacht lang auskristallisieren.

Das abgesaugte Produkt wiegt nach dem Waschen mit sehr wenig Benzol und dann mit Äther und dem anschließenden Trocknen 11,6 g. Nach Umkristallisieren aus 5 Volumteilen Isopropanol hat es den Schmelzpunkt des durch Verfahren A erhaltenen Produkts.

Beispiel 8

ß-Diälhylaminoäthyleslcr der 2-(2,3-Dimethylanilino)-nicolinsäurc, in Form des Hydrochlorids Isopropanol werden 3 bis 4 Stunden iang unter Rück fluß erhitzt. Nach Abkühlen kristallisiert das gewünschte Produkt in Form von gelblichen Nadeln.

Die Ausbeute ist quantitativ. Man kann das Produkt gegebenenfalls aus wasserfreiem Äthanol oder Isopropanol Umkristallisieren.

Scharfer Schmelzpunkt: 214°C (auf der Kofier-Bank). Die Verbindung ist in Wasser bei Raumtemperatur zu etwa 2% löslich. Der pH-Wert der wäßrigen Lösungen liegt in der Nähe von 6.

Analyse Tür C₂₀H₂₇N₃O₂, ClH:

Berechnet ... Cl 9,38, N 11,12%;
gefunden .... Cl 9,55, N 11,40%.

Beispiel 9

/i-Diäthylaminoäthylester der 2-Anilinonicotinsäure, in Form des Hydrochlorids

C-O-CH₂-CH₂-N ClH

il C₂H₅

NH

12 g ί-Anilino- nicotinsäure in 25 ml wasserfreiem Isopropanol werden zusammen mit 7,6 g /7-Diäthylaminoäthylchlorid 8 Stunden iang unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Stehenlassen über Nacht filtriert man und kristallisiert den Feststoff aus 150 ml Isopropanol um. Es werden so 12 g des gewünschten Produkts erhalten, das in Wasser unter Bildung einer gelben Lösung löslich ist. Fp. 175^r'C (Kofler-Bank).

Analyse für C₁₈K₂₄ClN₃O₂:

Berechne'. ... CM 0,13, N 12,01%:
gefunden .... Cl 10.27, N 11,95%.

Beispiel 10

/i-Pyrrolidino-äthylester der 2-(m-Trifluormethylanilinoj-nicotinsäure, in Form des Hydrochlorids

!I ^_n

C-O-CH₂-CH₂-N I ClH

NH

CF₃

Zu 30 g in 500 ml wasserfreiem Benzol gelöstem Chlorid der 2-(m-Trifluormcthylanilino)-nicotinsäurc gibt man tropfenweise unter Rühren eine.»Lösung von 12 g ^-Pyrrolidinoäthanol in 150 ml;wasserfreiem Benzol. Man erhitzt 3 Stunden,langointer Rückfluß und läßt über Nacht bei Raumternperatür-ikristallisieren. ■ ' ' 'r- . -

Nach dem Filtrieren erhält man 38 g des gewünschten Produkts (91,3%), das bei 178?C schmilzt;

609627166

18 021777

i% Durch Umkristallisieren aus Isopropanol werden 4l,5 g des reinen Produkts erhalten, das bei Ϊ80 bis il 81^p C schmilzt (Kofler-Bank).
i'Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser,

Analyse fur CIyH₂₁ClF₃N₃O₂:

!Berechnet ... Cl 8,52, N 10,10%;
gefunden .... CI 8,56, N 10,04%.

B e i s ρ i e I IJ

ß-H 1 - Phenyl)-piperazino-4]-äthyIester

der 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure,

in Form des Hydrochloride

'5

C-O-CH₂-CH₂-N' N-Q₁H₅ CIH

25

Zu 3 g in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöstem Chlorid, der 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure, gibt man 2 g //-[(l-Phenyl)-piperazino-4]-äthanol, gelöst in 20 ml wasserfreiem Benzol und erhitzt 2 Stunden lang im ölbad unter Rückfluß. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man ..die abgeschiedenen Kristalle, wäscht sie mit Benzol unij dann mit Äther und trocknet sie bei lOO'C. Man erhält so etwa 3 g des gewünschten Produkts.

Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus etwa 30 Volumteilen Isopropanol gereinigt.

Scharfer Schmelzpunkt (Kofler-Bank): 192 C.

Dieses Hydrochlorid ist sehr wenig löslich in kaltem Wasser, ist in der Hitze löslich und kristallisiert in hydratisierter Form wieder aus.

Analyse fur C₂₅FI₂₀ClF₃N₄O₂:

Berechnet ... Cl 7,00, N 11,05%;
gefunden .... Cl 7,23. N 11,03%.

Beispiel 12

^-Diä'thylaminoalhylester der 2-(p-Phenetidino)-nicotinsäure in Form des Hydrochlorids

35

40

C-O-CH₁-CH₁-N

CIH

Man kristallisiert aus 25 Volumteilcn Isopropanol um, wobei man feine, gelbe, verfilzte Nadeln erhält.

Das Hydrochlorid ist mäßig löslich in kaltem Wasser, sehr stark löslich in lauwarmem Wasser. Scharfer Schmelzpunkt: 198 bis 200⁰C.

Analyse Tür C₂₀H₂₄CIN₃O₃:

Berechnet ... CI 9,09, N 10,77%;
gefunden.... C! 8,8, N 10,74%.

Beispiel 13

/i-Diäthylaminoäthylester der 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure, als Hydrochlorid

C₂H₅

CH,-N

CIH

QH₅

3,93 g (0,015MoI) 2-(2-MethyI-3-chIor-aniIino)-nicotinsäure, 25 ml wasserfreies Isopropanol und 2,7 g (0,02 MoI) /i-Chloräthyldiäthylamin werden 3 Stunden lang im Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nachdem 10 Minuten lang erhitzt wurde, beginnt die Kristallisation. Man filtriert nach dem Abkühlen, wäscht mit kaltem Isopropanol, dann mit etwas Äther und trocknet bei 100⁰C.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol bei 95°C erhält man 5 g weiße Nadeln, die auf der Kofler-Bank zwischen 220 und 230⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Das Hydrochlorid ist wenig löslich in kaltem Wasser, löslich in lauwarmem Wasser. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung liegt bei 6.

Analyse fur C₁₉H₂₅Ci₂N₃O₂:

Berechnet ... ionisierbares Cl (1 Cl) 8,9%,
Gesamt-Cl (2 Cl) 17,8%;
ionisierbares Cl (I Cl) 8,89%,
Gesamt-Cl (2 Cl) 17,65%.

gefunden .,

Beispiel 14

/f-Diathylaminoäthyiester der 2-(3-Trifluormcthyi-

4-chlor-anilino)-nicotinsäiire,

in Form des Hydrochlorids

QH₅

OC₂H₅

5,16 g.(0,02 Mol) in 40 ml wasserfreiem Isopropanol suspendierte 2-(p- Phenelidino)- nicotinsäure werden mit 3,2 g (0,023,MoI) /i-Diäthylaminoäthylchlorid behandelt. Man erhitzt im ölbad unter Rückfluß. Nach einer Stunde und 15 Minuten hat sich eine feste Phase gebildet. .iNach dem Abkühlen filtriert man, wäscht mit Isopropanol und trocknet. Man erhält so 7,6 g,des gewünschten gelben Produkts, das gegen 200⁰C schmilzt.

60 0-CH₂-CH₂-N'

AK,

CIH

C₂H₅

, · ' ^ß _n ²;ⁱ³"J""^uormcthyl-4-chlor-anilino)-nicolinsaure, 0,9 g /7-Chloräthyldiäthylamin und 15 ml Isopropanol werden 8 Stunden lang unler Rückfluß erhitzt. Am Ende der Heizperiode gibt man noch 10 ml Isopropanol zu und filtriert. Das kristallisierte

3-

,Rohprodukt wird aus 35 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g des gewünschten reinen Produkts erhält, das bei 190⁰C auf der Kpfler-Bank "_t schmilzt. Dieses .Hydrochlorid ist mäßig löslich in --/-kaltem Wasser und löslich in lauwarmem. Wasser.

,'Analyse IUrC₁₉H₂₂CI₂P₃N₃O₂:

Berechnet ... Gesamt-Cl 15,67%,

ionisierbarcs Cl 7,83%;

gefunden Gesamt-Cl 15,28%,

< ionisierbares Cl 7,63%.

'}'~' Pharmakoiogische Prüfung

Es wurden pharmakoiogische Tests durchgeführt, um die therapeutische Aktivität der erfindungsgemaßen Verbindungen zu verdeutlichen und mit derjenigen von Phenylbutazon zu vergleichen.

1. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde bei Ratten bestimmt. Die angegebenen DL₅₀-Werte gelten für orale Gaben im mg/kg und wurden nach 48 Stunden bestimmt.

Phenylbutazon 510

Beispiel 1 1800

Beispiel 2 1500

Beispiel 3 600

Beispiel 4 1200

Beispiel 5 2500

Beispiel 6 2000

Beispiel 7 800

Beispiels 2300

Beispiel 9 2500

Beispiel 10 3000

Beispiel 11 2800

Beispiel 12 2100

Beispiel 13 1000

Beispiel 14 2300

²⁵

³°

⁴°

2. Knt/ündungshemmcnde Wirkung

Bei dem Carrageenin-Ödcni der Ratte hatte eine oral verabreichte Dosis von 400 mg/kg der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen die folgende inhibierende Wirkung auf die entzündliche Reaktion:

29% bei der Verbindung des Beispiels I 41% hei der Verbindung des Beispiels 2 37% bei der Verbindung des Beispiels 3 ,9% bei der Verbindung des Beispiels 5 42% bei der Verbiiidung des Beispiels 8 52% bei der Verbindung des Beispiels 7 37% bei der Verbindung des Beispiels 8

Die DE_5n-Werte für die entzündungshemmende Wirksamkeit beim Carragcenin-Ödcm-Tcst nach oraler Gabe sind in mg/kg:

Phenylbutazon 38

Beispiel I 85

Beispiel 2 400

Beispiel 3 240

Beispiel 4 120

Beispiel 5 115

Beispiel 6 57

Beispiel 7 95

Beispiels 130

Beispiel 9 75

Beispiel 10 65

Beispiel 11 85

Beispiel 12... 130

Beispiel 13 65

Beispiel 14 125

3. Temperatursenkende Wirkung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken vollständig die bei der Ratte durch subkutane injektion von Bierhefe erzeugte Hyperthermie. Die Hyperthermie verhindernde Wirkung ist den verabreichten Dosen proportional.

4. Analgetische Wirkung

Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen mildern oder unterdrücken die durch intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon bei der Maus hervorgerufenen Schmerzreaktionen. Die analgetische Wirksamkeit, getestet am Antagonismus gegen Phenylbenzochinon durch orale Gaben bei Ratten, beträgt in mg/kg:

Phenylbutazon 54

Beispiel 1 145

Beispiel 2 100

Beispiel 3 100

Beispiel 4 120

Beispiel 5 38

Beispie! 6 41

Beispiel 7 30

Beispiele 20

Beispiel 9 45

Beispiel 10 16

Beispiel 11 65

Beispiel 12 95

Beispie! 13 46

Beispiel 14 90

und 4 angegebenen DE₅₀-Werte beträgt bei Ratten:

Phenylbutazon 0,09

Beispie¹ 1 0,06

Beispiel 2 0,16

Beispiel 3 0,28

Beispie! 4 0,10

Beispiel 5 0,03

Beispiel 6 0,02

Beispiel 7 0,07

Beispiele 0,05

Beispiel 9 0,04

Beispiel 10 0,01

Beispiel 11 0,02

Beispiel 12 0,05

Beispiel 13 0,05

Beispiel 14 0,04

60

6. Lokalanästhetischc Wirkung

Der Test nach Bülbring und Wajda crmcglicht es, bei den erfindungsgemäßen Verbindungen

eine starke lol'alanästhctische Wirkung aufzuzeigen.

Diese Aktivität übersteigt bei ^fden Verbindungen

der Beispiele 2, 3, 8 die von Lidocain und entspricht

bei den Verbindungen der Beispiele 1 und 7 der Wirkung von Lidocain.

Insbesondere weist die Verbindung des Beispiels 6, das Hydrochlorid des /J-Morpholinoäthylesters der 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure, wertvolle S entzündungshemmende, analgctische und antipyretisehe Eigenschaften auf und ist dabei weniger toxisch, weniger helkogen und besitzt eine bessere gastrische Verträglichkeit als die 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure.

■<*■■ /·■■

■ Λ *'

m·. Viii :IXii- i.

Claims

Patentansprüche;

(D

in der A einen niedermolekularen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R¹ und R² jeweils einen Methyl- oder Äthylrest oder zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-Phenylpiperazino- oder einen Morpholinorest, R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffoder Chloratom, einen Methyl-, Äthoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten, und gleich oder verichieden sein können, sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daö man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein 2-Anilinonicotinsäurechlorid der allgemeinen Formel II