DE1802777B2 - Aminoalkylester der 2-Anilinonicotinsäure - Google Patents

Aminoalkylester der 2-Anilinonicotinsäure

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DE1802777B2 DE1802777A DE1802777A DE1802777B2 DE 1802777 B2 DE1802777 B2 DE 1802777B2 DE 1802777 A DE1802777 A DE 1802777A DE 1802777 A DE1802777 A DE 1802777A DE 1802777 B2 DE1802777 B2 DE 1802777B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

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Description

Cl-A-N
CO-Ο—Α —Ν
NH
R2--
(D
in der A einen niedermolekularen gegebenenfalls verzweigten AJkylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 jeweils einen Methyl- oder Äthylrest oder zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-Phenylpiperazino- oder einen Morpholinorest, R3 und R* jeweils ein Wasserstoffoder Chloratom, einen Methyl-, Äthoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten, und gleich oder verschieden sein können, sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein 2-Anilinonicotinsäurechlorid der allgemeinen Formel II
in der A, R1 und R2 die obige Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von wasserfreiem Isopropanol unter Rückfiußbedingungen umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt entweder in ein nichttoxisches Säureadditionssalz oder in die freie Base überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylester der 2-Anilinonicotinsäure der allgemeinen Forme! I
R-1,
CO-Ο—Α—Ν
CO—Cl
35
(II)
in der R3 und R4 die obige Bedeutung aufweisen, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
45
HO—A —N
(III)
in der A, R1 und R2 die obige Bedeutung aufweisen umsetzt, oder
b) ein im wesentlichen iiquimolekulares Ge misch aus einer 2-Anilinonicotinsiiure der allge meinen Formel IV
■-in der A einen niedermolekularen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 jeweils einen Methyl- oder Äthylrest oder zusammen mit dem gemeinsamen Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, 4-Phenylpiperazino- oder einen Morpholinoiest, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Methyl-, Äthoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten und gleich oder verschieden sein können, sowie deren nichttoxische Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze sind Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, insbesondere Dihydrochloride.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein 2-Anilinonicotinsäurechlorid der allgemeinen Formel II
COOH
CO-Cl
60
R4
R4
NH
(IV) -<y
R3
in der R3 und R4 die obige Bedeutung aufweisen. in der R1 und R4 die obige Bedeutung aufweisen, mit
einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel III
HO—A—N
(111)
in der A, R1 und R2 die obige Bedeutung aufweisen, umsetzt, oder
b) ein im wesentlichen äquimolares Gemisch aus einer 2-Anilinonicotinsäure der allgemeinen Fc-mel IV COOH
NH
(IV)
in der R3 und R4 die obige Bedeutung aufweisen, und einem Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel V propanol werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eine geringe Menge eines weißen Produkts, das durch Polymerisation von /3-Dimetb.ylaminoäthylchlorid entsteht, scheidet sich während des Erhitzens ab. Man filtriert heiß, kühlt das Filtrat im Kühlschrank und iöst die Kristallisation durch Kratzen aus.
Man erhält so 16,6 g des gewünschten Produkts (Ausbeute 42,6%).
Scharfer Schmelzpunkt: 190' C.
Analyse für C17H18F3N3O2, ClH:
Berechnet ... Cl 10,78, N 9,09%;
gefunden .... Cl 10,84, N 9,49%.
Die Verbindung ist leicht in Wasser löslich.
Beispiel 2
/i'-Diäthyiaminoäthylester von 2-fm-Trifluormethylani!ino)-nicotinsäure, als Hydrochlorid
Cl-A-N
R1
R2
(V)
in der A, R1 und R2 die obige Bedeutung aufweisen, iiv Gegenwart von wasserfreiem Isopropanol unter Rückflußbedingungen umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt entweder in ein nichttoxisches Säureadditionssalz oder in die freie Base überfuhrt.
Dabei wird das Verfahren gemäß b), nach dem man unmittelbar die Hydrochloride der gewünschten Ester erhalten kann, wegen seiner Einfachheit bevorzugt.
Die Dauer des Erhitzens beträgt 3 bis 8 Stunden. Das Hydrochlorid des Aminoalkylesters dieser 2-Anilinonicotinsäure kristallisiert nach Abkühlen oder nach teilweisem Konzentrieren. Ausgehend von dem erhaltenen Hydrochlorid kann man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz herstellen.
Schließlich betrifft die Erfindung noch Arzneimittel, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und den üblichen unbedenklichen Hilfsstoffen bestehen.
In der GB-PS 1070620 werden andere Aminoalkylester von 4-Anilinonicotinsäure beschrieben, über deren pharmakologische Eigenschaften jedoch keine quantitativen Aussagen gemacht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulichen:
Beispiel I
/7-Dimethylamino-äthylester von 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäuie. als Hydrochlorid
O CH,
Ii / "
C-O-CH2-CH2-N ClH
CH,
XNH -^J>
\
CF,
C O CH-ϊ CH-» N
28,2 g 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure, 11,5 g /i-Dimethylaminoäthylchlorid und 20OmIIsO-Verfahren A
30 g 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure in 150 ml wasserfreiem Isopropanol werden zu einer Lösung von 15 g /ϊ-Diäthylaminoäthylchlorid in 70 ml Isopropanol gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß 8 Stunden lang erhitzt.
Beim Abkühlen und nach Kratzen kristallisiert das Reaktionsprodukt. Man saugt ab und wäscht mit einem Gemisch aus Äther und Isopropanol. Das isolierte Produkt wird aus 9 Volumteilen Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 33 g des rein weißen, gewünschten Produkts (Ausbeute 74%); Fp. 170"C.
Das Hydrochlorid ist sehr leicht wasserlöslich und ergibt eine Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6.
Durch Ammoniak oder Natriumbicarbonat wird eine ölige Base freigesetzt, die nach Abkühlen kristallisiert. Fp. etwa 36 bis 38CC.
Analyse ftir C19H22F3N3O2, ClH:
Berechnet ... Cl 8,49, N 10,05%:
gefunden .... Cl 8,85, N 10,24%.
Verfahren B
Zu einer Lösung von 8 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäurechlorid, das durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die Säure erhalten wurde, in 30 ml wasserfreiem Benzol, werden langsam 3,5 ml /i-Diäthylaminoäthanol, gelöst in 15 ml wasserfreiem Benzol, zugesetzt. Während der Zugabe wird gerührt und das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Dabei bildet sich ein weißes Gel. Man erhitzt 45 Minuten auf die Rückflußtemperatur des Benzols und erhält eine bernsteingelbe Lösung, die beim Abkühlen kristallisiert. Durch Filtrieren erhält man 6 g des Rohprodukts, welches aus 9 Volumteileii Isopropanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man das
gewünschte Produkt, das bei 167 bis 168° C schmilzt und mit dem durch Verfahren A erhaltenen identisch ist.
Beispiel 3
y-Dimethylaminopropylestei der 2-(m-Trifluormethylanilinoj-nicotinsäure,
in Form des Hydrochlorids
O CH3
C-O-CH2-CH2-CH2-N ClH
CH3
NH
CF3
38 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure, 19 g y-Dimethylaminopropylchlorid und 200 ml wasserfreies Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man filtriert heiß und konzentriert das Filtrat unter Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens. Dann gibt man 200 ml wasserfreien Äther zu, kühlt und läßt kristallisieren.
Man erhält so 35 g des gewünschten Produkts in Form gelblicher Kristalle, die man aus einer möglichst geringen Menge Isopropanol (etwa 2 Volumteile) umkristallisiert.
Scharfer Schmelzpunkt: 167°C.
Analyse für C18H20F3N3O2, ClH:
Berechnet ..
gefunden ...
Cl 8,8, N 10.4%;
Cl 9,09, N 10,28%.
Beispiel 4
/i-Dimethylaminoisopropylester von 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure,
in Form des Hydrochlorids
CH3
CH3
C-O-CH2-CH-N
NH
ClH
CH3
CF3
17,5 g 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure 7,5 g ß-Dimethylaminoisopropylchlorid und 30 ml Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Man läßt in der Kälte kristallisieren. Es werden so 16 g des gewünschten Produkts erhalten, welches man aus einem Cyclohexan-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert.
Scharfer Schmelzpunkt: 166 C
Analyse für C18H211F3N3O2. ClH:
Berechnet ... Cl 8,8, N 10,4%;
gefunden Cl 9.01. N 10.49°;,.
Beispiel 5
/^-Dimethylamino-^-methyl-propylesier
der 2-(m-TrifluormethyIanilino)-nicolinsüure.
in Form des Hydrochlorids
O CH3 CH3
I! j /
C-O-CH2-C-N CIH
CH3 CH3
35 g 2-(m-Trifluorrnethylanilino)-nicotinsäure, 16 j /i-Dimethylamino-^-methyl-propylchlorid und 160 m] Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückflul: erhitzt. Man filtriert in der Hitze und konzentrier! das Filtrat unter Vakuum auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens. Man präzipitiert mit Hilfe von wasserfreiem Äther und läßt im Kühlschrank kristallisieren. Dann filtriert man ab und kristallisier! aus Isopropanol um. Man erhält so 24 g des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt \Όρ 183° C (im Kapillarrohr).
Analyse für C19H22F3N3O2, ClH:
Berechnet ... Cl 8,48, N !0,05%:
gefunden .... Cl 8,80, N 10,06%.
Beispiel 6
/i-Morpholino-äthylester der 2-(m-Trifluormethylani!ino)-nicotinsäure, in Form des Hydrochlorids
C-O-CH2-CH2-N O ClH
NH
CF3
3.5 g 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure. 20 j N-/i-Chloräthylmorpholin und 160 ml Isopropano werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Mar kühlt mit Eis und filtriert das erhaltene, gewünscht« Produkt ab.
Es werden 20 g des gewünschten Produkts isoliert das man aus 150 ml absolutem Äthanol umkristalli sierl. Man erhalt gelbe Krislalle mit einem scharfer Schmelzpunkt von 202 C.
Analyse für C14H2nF3N1O,. ClH:
Berechnet ... Cl 8.21. N 9.70%:
gefunden Cl S,6. N 9.72",,.
Beispiel 7
/f-Piperidinoäthylester der 2-(m-Trifliiormethylanilino)-nicotinsäure, in Form des Hydrochlorids
C—O—CH,- CH,
NH
\
CF3
Verfahren A
ClH
'5
55
C—O—CH3-CH7-N CIH
NH
10,7 g 2 - (2,3 - Dimethylanilino) - nicotinsäure. 6 g /f-Diäthylaminoäthylchlorid und 40 ml wasserfreies
35 g 2 - (m - Trifiuormethylanilino) - nicotinsäure, 15,5 g /i-Piperidinoäthylchlorid und 80 ml wasserfreies Isopropanol werden 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Man filtriert das siedende Gemisch ab, um unlösliches Material zu entfernen und läßt über Nacht kristallisieren. Man saugt ab, wäscht mit sehr wenig kaltem Isopropanol und dann mit wasserfreiem Äther und trocknet bei 95°C. Es werden so 35 g des gewünschten Rohprodukts erhalten, das man aus 6 bis 7 Volumteilen Isopropanol umkristallisiert, wobei 28 g des reinen Produkts erhalten werden. Fp. 189 bis 1910C (im Kapillarrohr) und 196°C (scharfer Schmelzpunkt).
Analyse für C20H22F3N3O2, ClH:
Berechnet ... Cl 8,24. N 9,78%:
gefunden .... Cl 8,22, N 9,61%.
Verfahren B
Zu 15 g eines durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die entsprechende Säure erhaltenen Chlorids der 2 - (m - Trifiuormethylanilino) - nicotinsäure, gelöst in 250 ml wasserfreiem Benzol, wird langsam eine Lösung von 6,5 g Piperidinoäthanol in 50 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Man erhitzt anschließend 2 Stunden lang unter Rückfluß und läßt eine Nacht lang auskristallisieren.
Das abgesaugte Produkt wiegt nach dem Waschen mit sehr wenig Benzo! und dann mit Äther und dem anschließenden Trocknen 11,6 g. Nach Umkristallisieren aus 5 Volumteilen Isopropanol hat es den Schmelzpunkt des durch Verfahren A erhaltenen Produkts.
Beispiel 8
/i-Diäthylaminoätlhylester der 2-(2,3-Dimethylanilino)-nicotinsäure, in Form des Hydrochlorids Isopropanol werden 3 bis 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen kristallisiert das gewünschte Produkt in Form von gelblichen Nadeln.
Die Ausbeute ist quantitativ. Man kann das Produkt gegebenenfalls aus wasserfreiem Äthanol oder Isopropanol Umkristallisieren.
Scharfer Schmelzpunkt: 214°C (auf der Kofier-Bank). Die Verbindung ist in Wasser bei Raumtemperatur zu etwa 2% löslich. Der pH-Wert der wäßrigen Lösungen liegt in der Nähe von 6.
Analyse für C21H27N3O2, ClH:
Berechnet ... Cl 9,38, N 11,12%; gefunden .... Cl 9,55, N 11,40%.
Beispiel 9
/i-Diäthylaminoäthylester der 2-Anilinonicotinsäure, in Form des Hydrochlorids
O C2H,
Il / '
C-O-CH2-CH2-N ClH
C2H5
NH
12 g 2-Anilino-nicotinsäure in 25 ml wasserfreiem Isopropanol werden zusammen mit 7,6 g /f-Diäthylaminoäthylchlorid 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Stehenlassen über Nacht filtriert man und kristallisiert den Feststoff aus 150 ml Isopropanol um. Es werden so 12 g des gewünschten Produkts erhalten, das in Wasser unter Bildung einer gelber Lösung löslich ist. Fp. 175°C (Kofler-Bank).
analyse für C18H24ClN3O2:
Berechnet ... Cl 10,13, N 12,01%: gefunden .... Cl 10,27. N 11,95%.
Beispiel 10
/y-Pyrrolidino-äthylester der 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure. in Form des Hydrochlorids
C-O-CH2-CH2-N
ClH
NH
CF3
Zu 30 g in 500 ml wasserfreiem Benzol gelösten Chlorid der 2-(m-TrifluormethyIanilino)-nicotinsäur gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 12 g fi-Pyrrolidinoäthanol in 150 ml wasserfreien Benzol. Man erhitzt 3 Stunden lang unter Rückflul und läßt über Nacht bei Raumtemperatur kristall) siercn.
Nach dem Filtrieren erhält man 38 g des gc wünschten Produkts (91.3%). das bei 178 C schmilzi
Durch Umkristallisieren aus Isopropanol werden 31,5g des reinen Produkts erhalten, das bei 180 bis 1810C schmilz! (Kofler-Bank).
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser.
Analyse für C111H21ClF1N3O2:
Berechnet ... Cl 8,52, N 10,10%; gefunden.... Cl 8,56, N 10,04%.
B e i s ρ i e 1 11
/*-[(l-Phenyl)-piperazino-4]-äthylester
der 2-(m-Trifiuormethylanilino)-nicotinsäure,
in Form des Hydrochlorids
O
C-O-CH2-CH2-N N-C0H5 ClH Man kristallisiert aus 25 Volumteilen Isopropanol um, wobei man feine, gelbe, verfilzte Nadeln erhält.
Das Hydrochlorid ist mäßig löslich in kaltem Wasser, sehr stark löslich in lauwarmem Wasser. Scharfer Schmelzpunkt: 198 bis 2000C
Analyse für C20H24ClN3O3:
Berechnet ... Cl 9,09, N 10,77%; gefunden .... Cl 8,8, N 10,74%.
Beispiel 13
fi'-Diälhylaminoäthylester der 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure. als Hydrochlorid
C-O-CH1-CH1-N
NH -
CH,
C2H5
ClH
Zu 3 g in 30 ml wasserfreiem Benzol gelöstem Chlorid, der 2-(m-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure, gibt man 7 g />'-[(l-Phenyl)-piperazino-4]-äthanol, gelöst in 20 ml wasserfreiem Benzol und erhitzt 2 Stunden lang im ölbad unter Rückfluß. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur filtriert man die abgeschiedenen Kristalle, wäscht sie mit Benzol und dann mit Äther und trocknet sie bei 100 C. Man erhält so etwa 3 g des gewünschten Produkts.
Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus etwa 30 Volumteilen Isopropano! gereinigt.
Scharfer Schmelzpunkt (Kofler-Bank): 192 C.
Dieses Hydrochlorid ist sehr wenig löslich in kaltem Wasser, ist in der Hitze löslich und kristallisiert in hydratisierter Form wieder aus.
Analyse für C25H26ClF3N4O2:
Berechnet ... Cl 7,00, N 11.05%: gefunden .... Cl 7,23, N 11,03%.
3,93 g (0,015MoI) 2-(2-Methyl-3-chlor-anilino)-nicotinsäure, 25 ml wasserfreies Isopropanol und 2,7 g (0,02 Mol) /^-Chloräthyldiäthylamin werden 3 Stunden lang im ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nachdem 10 Minuten lang erhitzt wurde, beginnt die Kristallisation. Man filtriert nach dem Abkühlen, wäscht mit kaltem Isopropanol, dann mit etwas Äther und trocknet bei 100° C.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol bei 95 C erhält man 5 g weiße Nadeln, die auf der Kofler-Bank zwischen 220 und 2300C unter Zersetzung schmelzen.
Das Hydrochlorid ist wenig löslich in kaltem Wasser löslich in lauwarmem Wasser. Der pH-Wert der er haltenen Lösung liegt bei 6.
Beispiel 12
/i-Diäthylaminoäthylester der 2-(p-Phenetidino)-nicotinsäure in Form des Hydrochlorids
Cn
Ii
C-O-CH2 CiI1 N Analyse für C19H25Cl2N3O2:
Berechnet ... ionisierbares Cl (1 Cl) 8.9%.
Gesanit-Cl (2 Cl) 17,8%: gefunden.... ionisierbares Cl (1 Cl) 8,89%. Gesamt-Cl (2 Cl) 17,65%.
Beispiel 14
/i-Diäthylaminoälhylester der 2-(3-Trifluormethyl-
4-chlor-anilino)-nicotinsäure.
in Form des Hydrochlorids
ClH
C2H5
55
NH
/OC2H5
Ii
C-O-CH1
C1H,
CH1-N
CIH
CH,
5,16 g (0,02 Mol) in 40 ml wasserfreiem Isopropanol suspendierte 2-(p- Phenetidino)-nicotinsäure werden mit 3,2 g (0,023 Mol) /J-Diäthylaminoäthylchlorid behandelt. Man erhitzt im ölbad unter Rückfluß. Nach einer Stunde und 15 Minuten hat sich eine feste Phase gebildet. Nach dem Abkühlen filtriert man, wäscht mit Isopropanol und trocknet. Man erhält so 7,6 g des gewünschten gelben Produkts, das gegen 2000C schmilzt.
NH
CF3
1,8 g 2-(3-Trifluormcthyl-4-chlor-anilino)-nicot säure, 0,9 g /.'-Chloräthyldiäthylamin und 15 ml i: propanol werden 8 Stunden lang unter Rückfl erhitzt. Am Ende der Heizperiode gibt man nc 10 ml Isopropanol zv und filtriert. Das krisiallisic
Rohprodukt wird aus 35 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1,2 g des gewünschten reinen Produkts erhält, das bei 19O0C auf der Kofler-Bank schmilzt. Dieses Hydrochlorid ist mäßig löslich in kaltem Wasser und löslich in lauwarmem Wasser.
Analyse WrC19H22Cl2F3N3O2:
Berechnet ... Gesamt-Cl 15,67%,
ionisierbares Cl 7,83%; gefunden.... Gesamt-Cl 15,28%,
ionisierbares Cl 7,63%.
Pharmakologische Prüfung
Es wurden pharmakologische Tests durchgeführt, um die therapeutische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verdeutlichen und mit derjenigen von Phenylbutazon zu vergleichen.
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde bei Ratten bestimmt. Die angegebenen DL50-Werte gelten für orale Gaben im mg/kg und wurden nach 48 Stunden bestimmt.
Phenylbutazon 510
Beispiel 1 1800
Beispiel 2 1500
Beispiel 3 600
Beispiel 4 1200
Beispiel 5 2500
Beispiel 6 2000
Beispiel 7 800
Beispiel 8 1300
Beispiel 9 2500
Beispiel 10 3000
Beispiel 11 2800
Beispiel 12 2100
Beispiel 13 1000
Beispiel 14 2300
Beispiel 10 65
Beispiel 11 85
Beispiel 12 130
Beispiel 13 65
Beispiel 14 125
3. Temperatursenkende Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken vollständig die bei der Ratte durch subkutane Injektion von Bierhefe erzeugte Hyperthermie. Die Hyperthermie verhindernde Wirkung ist den verabreichten Dosen proportional.
35
2. Entzündungshemmende Wirkung
Bei dem Carrageenin-Ödem der Ratte hatte eine oral verabreichte Dosis von 400 mg/kg der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen die folgende inhibierende" Wirkung auf die entzündliche Reaktion:
29% bei der
% bei der
37% bei der
9% bei der
42% bei der
52% bei der
37% bei der
Verbindung des Verbindung des Verbindung des Verbindung des Verbindung des Verbindung des Verbindung des
Beispiels 1 Beispiels 2 Beispiels 3 Beispiels 5 Beispiels 8 Beispiels 7 Beispiels S
Die DE50-Werte Tür die entzündungshemmende Wirksamkeit beim Carrageenin-Ödem-Test nach oraler Gabe sind in mg/kg:
Phenylbutazon 38
Beispiel 1 85
Beispiel 2 40°
Beispiel 3 24°
Beispiel 4 120
Beispiel 5 H.5
Beispiel 6 57
Beispiel 7 95
Beispiele '30
Beispiel 9 7S
4. Analgetische Wirkung
Sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen mildern oder unterdrücken die durch intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon bei der Maus hervorgerufenen Schmerzreaktionen. Die analgetische Wirksamkeit, getestet am Antagonismus gegen Phenylbenzochinon durch orale Gaben bei Ratten, beträgt in mg/kg:
Phenylbutazon 54
Beispiel 1 145
Beispiel 2 100
Beispiel 3 100
Beispiel 4 120
Beispiel 5 38
Beispiel 6 41
Beispiel 7 30
Beispiel 8 20
Beispiel 9 45
Beispiel 10 16
Beispiel 11 65
Beispiel 12 95
Beispiel 13 46
Beispiel 14 90
5. Der mittlere therapeutische Index für die ir und 4 angegebenen DE50-Werte beträgt bei Ratten
Phenylbutazon 0,09
Beispiel 1 0,06
Beispiel 2 0,16
Beispiel 3 0,28
Beispiel 4 0,10
Beispiel 5 0,03
Beispiel 6 0,02
Beispiel 7 0,07
Beispiel 8 0,05
Beispiel 9 0,04
Beispiel 10 0,01
Beispiel 11 0,02
Beispiel 12 0,05
Beispiel 13 0,05
Beispiel 14 0,04
40
6. Lokalanästhetische Wirkung
Der Test nach Bülbring und Wajda ei möglicht es. bei den erfindungsgemäßen Verbindunge eine starke lokalanästhetische Wirkung aufzuzeigei
Diese Aktivität übersteigt bei den Verbindunge der Beispiele 2, 3, 8 die von Lidocain und entsprid
bei den Verbindungen der Beispiele 1 und 7 der Wirkung von Lidocain.
Insbesondere weist die Verbindung des Beispiels 6, das Hydrochlorid des ß-Morpholinoäthylesters der 2 - (m - Trifluormethylanilino) - nicotinsäure, wertvolle
entzündungshemmende, analgetische und antipyre sehe Eigenschaften auf und ist dabei weniger toxis< weniger helkogen und besitzt eine bessere gastrisc Verträglichkeit als die 2-(m-Trifluormethylanilin nicotinsäure.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Aminoalkylester der 2-Anilinonicotinsäure der allgemeinen Formel I und einen Aminoalkylchlorid der allgemeinen Formel V
Ri.
DE19681802777 1967-10-23 1968-10-12 Aminoalkylester der 2-Anilinonicotinsäure Expired DE1802777C3 (de)

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GB48138/67A GB1187259A (en) 1967-10-23 1967-10-23 New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture
GB4813867 1967-10-23

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Publication Number Publication Date
DE1802777A1 DE1802777A1 (de) 1969-06-19
DE1802777B2 true DE1802777B2 (de) 1975-11-27
DE1802777C3 DE1802777C3 (de) 1976-07-01

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GB1187259A (en) 1970-04-08
ES359454A1 (es) 1970-06-01
DE1802777A1 (de) 1969-06-19
NL6814726A (de) 1969-04-25
SE335982B (de) 1971-06-21
NO129146B (de) 1974-03-04
CH493518A (fr) 1970-07-15
AT279613B (de) 1970-03-10
US3708481A (en) 1973-01-02
DK126783B (da) 1973-08-20
NL156136B (nl) 1978-03-15
BE721949A (de) 1969-03-14
FR7963M (de) 1970-06-01

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