DE1670736A1

DE1670736A1 - Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylsemicarbaziden

Info

Publication number: DE1670736A1
Application number: DE19661670736
Authority: DE
Inventors: Pluempe Dr Hans; Puls Dr Walter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-08-22
Filing date: 1966-08-22
Publication date: 1970-12-23
Also published as: FI45659C; DK119830B; BE702903A; CH487860A; ES344342A1; FI45659B; NO123429B; NL6711508A; FR7050M; ES345565A1; IL28504A; US3764605A; AT275542B; SE330698B; GB1199758A

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG 1670736

6. November 1969

P 16 70 736.1 P^tent-AbteÜun« Si/SO

Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylsemicarbaziden

Es ist bekannt, daß Arylsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Besonders der N-(4-Methy1 benzolsulfonylJ-N'-n-butylharnstoff (lolbutamid) hat aufgrund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung als Arzneimittel erlangt.

Es wurde nun gefunden, daß Arylsulfony!semicarbazide der allgemeinen Formel

SO₉NHCNHNi I

^{d K} CH

in der .

R und R' Wasserstoff, Halogen, gesättigte oder ungesättigte gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- oder Acylaminogruppen substituierte Alkyl-ι Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino- oder Trifluormethylgruppen bedeuten,

eine stark blutzuckersenkende Wirkung besitzen, welche diejenige des Tolbutamide erheblich übertrifft.

Ie A 10 192 ^θ - ;—---'"WdWW^une

' 0.09852Λ2181

Die Herstellung dieser neuen Arylsulfonylharnstoffderivate erfolgt erfindungsgemäß nach an sich bekannten Methoden, indem man entweder 2-Amino-2-aza-bicyclo-/2,2_tg7-octan (N-Amino-isochinuclidin) der Formel

gegebenenfalls auch in Form eines Salzes entweder mit Arylsulfonylisocyanaten der allgemeinen Formel

- S0₂rN=C=0

H und R¹ die obenangegebene Bedeutung besitzen, oder mit Arylsulfonylverbindungen der allgemeinen Formel

SO₂NHCOX

R und R¹ die obenangegebene Bedeutung besitzen, und I einen Rest bedeuten soll, der mit einem H-Atom der Aminogruppe während der Reaktion unter Abspaltung einer Verbindung HI austritt, miteinander umsetzt.

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Dabei kann

X Halogen, eine Azido-, Alkoxyr-, Aryloxy-, Alkyl

mercapto-, Ary!mercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-, cyclische Amino- oder Acylaminogruppe bedeuten.

Weiterhin kann man zur Herstellung der neuen Arylsulfonylsemicarbazide erfindungsgemäß Arylsulfonamide der allgemeinen Formel

SO₂NH₂

R und R* die obengenannte Bedeutung besitzen,-

als solche öder in Form ihrer Alkalisalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-C-HH-H ' I

in der . _

Y einen Rest bedeutet, der im Verlauf der ™

Reaktion «it einem Wasserstoff atom der Sulfonamidgruppe oder dem Alkaliatom des entsprechenden Sulfonamidalkalisalzea unter Austritt von HY bzw. MY (M = Alkalimetallatom) reagiert.

Als solche Gruppen kommen in Frage;Halogen, Azido-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, gegebenenfalls

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substituierte Amino-, cyclische Amino-, Acylaminogruppen oder die Gruppe

-HN-N

_kCH

Die erfindungsgemäße Reaktion führt man ohne oder in geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung höherer Temperaturen erzwungen oder gefördert werden muß. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach üblichen Methoden. Die Verfahrensprodukte können überdies in therapeutisch verwertbare Salze überführt werden.

Beispiel 1

111 g (1 Mol) Isochinuclidin werden in 100 ml konzentrierter Salzsäure (s 1,2 Mol HCl) + 300 ml Wasser gelöst und 76 g (1,1 Mol) Natriumnitrit, in 200 ml Wasser gelöst, unter Rühren zugetropft. Die Mischung wird 1/2 Stunde bei 20⁰C, 2 Stunden bei 75⁰C gerührt, nach Stehenläseen über Nacht das Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und'lsi Takuumexsikkator getrocknet. Man erhält 84 g bräunlich gelbe Kristalle, P. 140⁰C (Kofierheizbank). Durch Ausäthern der wässrigen Mutterlauge lassen sich weitere 5 g des Produktes gewinnen. Gesamtausbeute 89 g « 64 5* der Theorie (140 g).

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b) N-Aminoisochinuclidin-hYdrat ·

Zu einer Suspension von 36,5 g (0,96 Mol) Lithiumallanat in 960 ml absolutem Äther wird unter Einleiten von Sticke stoff und Erwärmen 89,0 g (0,64 Mol) N-Nitrosoisochinuclidin in 800 ml absolutem Äther so zugetropft, daß nach Wegnahme der Heizquelle die Mischung ständig siedet. Es wird noch 4 Stunden unter Rückfluß nachgerührt, dann nacheinander 64 ml Essigester, 40 ml Wasser, 60 ml 34-$ige Natronlauge und 160 ml Wasser zugetropft, der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Äther gewaschen. Der Äther wird abdestilliert, 200 ml Benzol zugefügt und nochmals abdestilliert. Der Rückstand siedet bei 9O°C/5mm. Farblose weiche Kristallmasse, die bei etwa 50⁰C schmilzt; 52,9 g = 58 $> der Theorie (91,6 g), berechnet als Monohydrat.

c) 4- (p-Toluolsulf onyl) -1,1 -/T', 4' -äthano) -pentamethylen/-semicarbazid _ ^__ ^ __ __

Zu einer lösung von 7,2 g (0,05 Mol) N-Aminoisochinuclidinhydrat in 25 ml Benzol wird unter Rühren 9,9 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonyl-isQcyanat, gelöst in 25 ml Benzol, zugetropft, wobei spontane Erwärmimg eintritt. Dann wird 10 Minuten unter Rückfluß gerührt, abgekühlt, das Kristallisat abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Essigester umkristalliaiert, Man erhält farblose Kristalle, F. 212⁰C (Zers. und. Sttbl.) (KOfler»Heizbank), 6,7 g = 41 i> der Theorie (16^2 g).

Beispiel 2

4-(p-Toluolsulfonyl)-1 -1-ß \, 4' -äthano)-pentamethylen/-

12,6 g (0,088 Mol) N-Aminoisochinuciidin-hydrat und 18,1 g, (0,08 Mol) N-(p-Toluolßia£oByl)-äthylurethan werden in

lie A 10 192 ' - 5 - .

\ % 8 ? / 71i 1

50 ml Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann das Lösungsmittel abdestilliert, bis die Innentemperatur 120⁰C erreicht. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert Man erhält farblose Kristalle, P. 212⁰C (Zers. und Subl.) (Kofler-Heizbank). 11,8 g = 46 # der Theorie (25,8 g).

Beispiel 3

4-Benzolsulfonyl-1-1-^"1'»4'-äthano)-pentamethylen7-semicarbazide

Durch Umsetzung von N-Arainoisochinuclidin-hydrat mit Benzolsulfonyl-isocyanat analog Beispiel 1. Farblose Kristalle, F. 208⁰C.

Beispiel 4

4-(p-Fluorbenzolsialf onyl) -1,1 ~/ΐ ·, 4 · -äthano) -pentamethylen/-5§5iH5i^§5i§_^ — . »■"„_. I

Analog Beispiel 1 c) aus ^-Fluorbenzolsulfonylisocyanat und H-Aminoisochinuclidin-hydrat» Farblose Kristalle, F. 214⁰C (Zers.)

Beispiel 5

4-(p-»Ghlorben2!olsulf oayl)-1 _f semicarbazid

¹,4' -äthano) -pen tame thyleny⁷-

Analog Beispiel 1 c) aus 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat und N-Amino-isochiauclidin-hyarat. Farblose Kristalle, F. 178⁰C, (Zere.) .

Se A 10 192

- 6

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Beispiel 6

4 —p-/S-(2'M4ethoxy-5"-chlorbenzoylaminΌ)äthyl7-benzol-21,3 g (0,05 Mol) N-/B-(2"-Methoxy-5"-chlor-benzoylamino)-äthyl7-benzolsulfonyl-methy!urethan und 7,2 g (0,05 Mol) N-Aminoisoohinuclidinhydrat werden in 100 ml Toluol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abgesaugt und mit Toluol gewaschen. Das Rohprodukt wird nochmals mit Methanol erwärmt, abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält ein farbloses feinkristallines Pulver, P. 190⁰G, Ausbeute 15,6 g (60 3* der Theorie) (26,0 g).

Beispiel 7

j-(ß-Benzoylaminoäthyl)-benzolsulfonyl7~1,1-ß'»4·-

Analog Beispiel 6 aus H-^(ß-Ben&oylamino&thyl)~beiiBolsulfonyl7-methylurethan und H-Aminoisochinuclidin-hydrat, Farblose Kristalle, P. 180⁰C (aus Methanol).

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylsemicarbaziden dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) 2-Amino-2-azabicyclo-/2,2,27-octan, gegebenenfalls auch in Form eines Salzes,mit Arylsulfonylisocyanaten der allgemeinen Formel

-SO₂-K=C=O

in der

R und R¹ Wasserstoff, Halogen, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino* oder Acylaminogruppen substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino- oder Trifluormethylgruppen bedeuten,

umsetzt, oder

b) 2-Amino-2-azabicyclo-^f,2,27-octan, gegebenenfalls in Form eines Salzes,'mit Arylsulfony!verbindungen der allgemeinen Formel

^/) -SO₂-HH-COX

in der

R und R* die oben angegebene Bedeutung besitzen und X einen Rest bedeuten soll,

Ie A 10 192 - 8 -

Unterlagen IM. 7 f 1 Ab·. 2 Nr. 1 Satz 3 de« Änd«runQifle3. v. 4.9.

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der rait einem Η-Atom der Amiiaogruppe während der Reaktion unter Abspaltung einer Verbindung HX austritt,

umsetzt, oder
c) Ary!sulfonamide der allgemeinen Formel

in der

R und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

gegebenenfalls auch in Form ihrer Alkalisalze, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Y-C-NH-H \

in der

einen Rest bedeutet, der im Verlauf der Reaktion mit einem Wasserstoffatom der Sulfonamidgruppe oder dem Alkaliatom des entsprechenden Sulfonamidalkalisalzes unter Austritt von HY bzw. MY (M = Alkalimetallatom) reagiert,

umsetzt*

2. Verbindungen der allgemeinen Formel

üe,A 10 192 - 9 -

»862/21-81

in der

R und R· Wasserstoff, Halogen, gesättigte oder ungesättigte gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- oder Acylaminogruppen subotituierte Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylaminooder Trifluormethylgruppen bedeuten.

Le A 10 193 - IO -

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