AT275542B

AT275542B - Verfahren zur Herstellung von neuen Arylsulfonylsemicarbaziden

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Publication number: AT275542B
Application number: AT772767A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1966-08-22
Filing date: 1967-08-22
Publication date: 1969-10-27
Also published as: FI45659C; NO123429B; ES344342A1; DK119830B; FR7050M; NL6711508A; DE1670736A1; US3764605A; CH487860A; GB1199758A; BE702903A; IL28504A; FI45659B; ES345565A1; SE330698B

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen   Arylsulfonylsemicarbaziden   
Es ist bekannt, dass Arylsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Besonders der N-   (4-Methylbenzolsulfonyl) -N' -n-butylharnstoff   (Tolbutamid) hat auf Grund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine grosse Bedeutung als Arzneimittel erlangt. 



   Es wurde nun gefunden, dass Arylsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel 
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 in der   R und R' Wasserstoff,   Halogen, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- oder Acylaminogruppen substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino-oder Trifluormethylgruppen bedeuten, eine starke blutzuckersenkende Wirkung besitzen, welche diejenige des   Tolbutamids   erheblich übertrifft. 



   Die Herstellung dieser neuen Arylsulfonylharnstoffderivate erfolgt   erfindungsgemäss   dadurch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 EMI1.3 
 steht, in welcher X einen Rest, der mit einem H-Atom der Aminogruppe während der Reaktion unter Abspaltung einer Verbindung HX austritt, vorzugsweise Halogen, eine Azido-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-,   gegebenenfalls substituierteAmino-,   cyclische Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet und B für Wasserstoff steht, wobei für den Fall als A und B Wasserstoff bedeuten, die Verbindung auch in Form ihrer Alkalisalze eingesetzt werden kann, oder A und B gemeinsam für die   =C=0-Gruppe   stehen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 EMI2.2 
 auch in Form eines Salzes vorliegen kann,

   oder worin D für eine-C-Y-Gruppe steht, in der   Yeinen   Rest bedeutet, der im Verlauf der Reaktion mit einem Wasserstoffatom der Sulfonamidgruppe oder dem Alkaliatom des entsprechenden Sulfonamidalkalisalzes unter Austritt von HY bzw. MY (M = Alkalimetallatom) reagiert. 



   Als Bedeutung von Y kommen Halogen-, Azido-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, gegebenenfalls   substituierte Amino-, cyclische Amino-,   Acylaminogruppen oder die Gruppe 
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 in Frage. 



   Die Verbindung 2-Amino-2-aza-bicyclo- [2, 2, 2]-octan wird meist auch mit N-Aminoiso-   chinuclidin   bezeichnet. 



   Die erfindungsgemässe Reaktion führt man ohne oder in geeigneten   Lösungs- oder   Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung höherer Temperaturen erzwungen oder gefördert werden muss. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach üblichen Methoden. Die Verfahrensprodukte können überdies in therapeutisch verwertbare Salze überführt werden. 



   Die neuen Verbindungen sollen als perorale Antidiuretika verwendet werden. 



   Die neuen Verbindungen, z. B.   4- (p-Toluolsulfonyl)-1, 1- [ (1', 4'-äthanol)-pentamethylenl-se-   micarbazid bewirken am 16 h nüchternen Hund in einer Dosierung von   2, 5 ;   5 und 10 mg/kg per os eine Blutzuckersenkung, die zu verschiedenen Zeiten nach der Applikation bestimmt wird (s. Tabelle). Im Vergleich dazu senkt das bekannte   Handelsprodukt 4- (p-Toluolsulfonyl)-1,   1-   (hexamethyl)-semicar-   bazid (Tolazamide) den Blutzucker erst mit mehr als der doppelten Dosis ähnlich stark und nachhaltig (s.

   Tabelle) : 
Tabelle 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Blutzucker <SEP> in <SEP> Prozent <SEP> vom <SEP> Initialwert
<tb> 4- <SEP> (p-Toluolsulfonyl)- <SEP> 4-(p-Toluolsulfonyl)-
<tb> -1,1- <SEP> [(1',4'-äthano)- <SEP> -1,1-(hexamethyl)-
<tb> -pentamethylen]-semi- <SEP> -semicarbazid <SEP> (Tol <SEP> - <SEP> 
<tb> carbazid <SEP> azamide)
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> per <SEP> os
<tb> Applikation
<tb> 11/2 <SEP> 9 <SEP> 60 <SEP> 57 <SEP> 70 <SEP> 57 <SEP> 55
<tb> 3 <SEP> 75+ <SEP> 64 <SEP> 57 <SEP> 86 <SEP> 70 <SEP> 62
<tb> 41/2 <SEP> 70+ <SEP> 59++ <SEP> 48++ <SEP> 85 <SEP> 75 <SEP> 69
<tb> 6 <SEP> 80 <SEP> 61++ <SEP> 52+ <SEP> 89 <SEP> 78 <SEP> 69
<tb> 
 + und ++ = statische   Wahrscheinlichkeiten von 95%   bzw.

   99%, mit denen die betreffenden Werte gesichert sind. 

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   Die   LD50   liegt ebenso wie beim Tolazamide höher als 5 g/kg Ratte per os. An gesunden nüchternen Versuchspersonen sinkt der Blutzucker 1 h nach 50 mg/Vp. per os um   200/0   unter den Ausgangswert. 



   Beispiel 1 : a) N-Nitrosoisochinuclidin. 



   111 g   (1   Mol) Isochinuclidin werden in 100 ml konz. Salzsäure   (= 1, 2   Mol HCl) + 300 ml Wasser gelöst und 76 g (1, 1 Mol) Natriumnitrit, in 200 ml Wasser gelöst, unter Rühren zugetropft. Die Mischung wird 1/2 h bei 20 C, 2 h bei   750C   gerührt, nach Stehenlassen über Nacht das Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhält 84 g bräunlich gelbe Kristalle,   F. 140 C (Kofler-Heizbank).   



   Durch Ausäthern der wässerigen Mutterlauge lassen sich weitere 5 g des Produktes gewinnen. Gesamtausbeute 89 g =   640/0 d. Th.   (140 g).   b)   N-Aminoisochinuclidinhydrat. 



   Zu einer Suspension von 36, 5 g (0, 96 Mol) Lithiumallanat in 960 ml abs. Äther wird unter Einleiten von Stickstoff und Erwärmen 89, 0 g (0,64 Mol) N-Nitrosoisochinuclidin in 800 ml abs. Äther so zugetropft, dass nach Wegnahme der Heizquelle die Mischung ständig siedet. Es wird noch 4 h unter Rück- 
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Claims

<Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der R und R'Wasserstoff, Halogen, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- oder Acylaminogruppen substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Amino-, Acylamino-oder Trifluormethylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin- dungen der allgemeinen Formel EMI4.2 steht, in welcher X einen Rest, der mit einem H-Atom der Aminogruppe während der Reaktionunter Abspaltung einer Verbindung HX austritt, vorzugsweise Halogen, eine Azido-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-, cyclische Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet und B für Wasserstoff steht, wobei für den Fall als A und B Wasserstoff bedeuten, die Verbindung auch in Form ihrer Alkalisalze eingesetzt werden kann,

oder A und B gemeinsam für die = C= O-Gruppe stehen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 Rest bedeutet, der im Verlauf der Reaktion mit einem Wasserstoffatom der Sulfonamidgruppe oder dem Alkaliatom des entsprechenden Sulfonamidalkalisalzes unter Austritt von HY bzw. MY (M = Alkalimetallatom) reagiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der allgemeinen Formel (III) solche verwendet, in denen der Rest Y für eine Halogen-, Azido-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-, cyclische Amino-, Acylaminogruppen oder die Gruppe EMI4.6 steht. EMI4.7 der allgemeinen Formel (II) p-Toluolsulfonylisocyanat verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsAusgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) N- (p-Toluolsulfonyl)-äthylurethan oder Benzolsulfonylisocyanat verwendet. <Desc/Clms Page number 5> 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, da man als Ausgangsverbindung EMI5.1