DE1543357C3 - Kernsubstituierte 1 -Phenoxy-3-isopropylaminopropanole-(2), Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Kernsubstituierte 1 -Phenoxy-3-isopropylaminopropanole-(2), Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE1543357C3 DE1543357C3 DE19661543357 DE1543357A DE1543357C3 DE 1543357 C3 DE1543357 C3 DE 1543357C3 DE 19661543357 DE19661543357 DE 19661543357 DE 1543357 A DE1543357 A DE 1543357A DE 1543357 C3 DE1543357 C3 DE 1543357C3
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Description
R2 R3
IO
in der R1 Wasserstoff oder ein Chloratom, R2
ein Chloratom oder die Methylgruppe und R3 die Nitril- oder die Aminogruppe bedeutet, sowie
deren physiologisch verträgliche Salze.
2. 1 - (2 - Nitrilo - 3 - methylphenoxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropan
und dessen physiologisch verträgliche Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von kernsubstituierten l-Phenoxy-3-aminopropanolen-(2) der allgemeinen
Formel I
R1
OCH2-CHOH-CH2-NH-i-C3H7
3 . (D
R2 R
in der R1 bis R3 die obengenannten Bedeutungen ■
haben, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter
Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel
1-C3H7NH2
umsetzt oder daß man
b) in ein primäres Amin der Formel
R1
OCH7-CHOH-Ch9-NH7
(H)
R2 R3
40.
45
in der R1 bis R3 die obengenannten Bedeutungen '
haben, den Isopropylrest einführt oder daß man c) eine leicht abspaltbare Schutzgruppe aus
Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
A\
50 ;
-OCH2-CH-CH2-NH-I-C3H7 (III)
R2 R3 O-G ■
in der R1 bis R3 die obengenannten Bedeutungen
haben und G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, eliminiert oder daß man
d) eine Schutzgruppe aus einem tertiären Amin der Formel
R1 Sch
haben und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe ist, abspaltet oder daß man
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
/~^>-OCH2-CHOH-CH2-NH-i-C3H7
R2 A (V)
R2 A (V)
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben und A eine zu einer Aminogruppe reduzierbare Gruppe bedeutet, reduziert oder daß man
O ein Oxazolidinon der Formel
R1
OCH2-CH2 (VI)
R2 NH2 C N-I-C3H7
Il
ο
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben, mit starken Säuren oder Basen hydrolysiert oder daß man
g) ein Harnstoffderivat der Formel
R1
^V-OCH2-CHOH-CH2-N C-NR4R5
R2 NH2 UC3H7 O
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest
bedeuten, mit starken Säuren oder Basen hydrolysiert und daß man die so erhaltenen Verbindungen
gewünschtenfalls jeweils. in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren
physiologisch verträgliche Salze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden:
a) Umsetzung von Verbindungen der Formel II
mit einem Amin der Formel .-..·■
1-C3H7NH2
in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.
b) Einführung des Isopropylrestes in ein primäres Amin der Formel
OCH2-CHOH-CH2-N-i-C3H7 (IV)
R1
65
NH,
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
(H)
R2 R3
auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Isopropylhalogeniden oder durch reduktive Alkylierung
mit Hilfe von Wasserstoff und Aceton.
c) Abspaltung einer leicht entfern baren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
VOCH2-CH-CH2-NH-I-C3H7 (III)
0-G
IO
in der R1 bis R3 die obengenannte Bedeutung haben
und G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe (z. B. eine Acetylgruppe) bedeutet.
Für die Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R3 eine Aminogruppe bedeutet, sind außerdem
noch folgende Verfahren brauchbar:
d) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem tertiären Amin der Formel
R1 Sch
<^\-OCH2-CHOH-CH2-N-i-C3H7
R2 NH,
(IV)
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise den Benzyl- oder Carbobenzoxyrest, bedeutet.
e) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
35
OCH2-CHOH-CH2-NH-I-C3H7
(V)
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben und A eine zu einer Aminogruppe reduzierbare Gruppe, z. B. die Nitrogruppe, bedeutet,
f) Hydrolyse eines Oxazolidinons der Formel
40
45
OCH2-CH
CH2
N-I-C3H7
(VI) und R4 sowie R5, die gleich oder verschieden sein
können, einen Alkylrest, vorzugsweise niederes Alkyl, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise
den Phenylrest, bedeuten, mit Hilfe starker Basen oder Säuren, z. B. NaOH oder HCl.
Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis g) sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie
nach üblichen Methoden gewonnen werden, beispielsweise analog den in folgenden Literaturstellen
beschriebenen Verfahren: Journal of pharm. med. Chem., Bd. 5, S! 69 bis 76 (1962); Journal pharm!
pharmacol., Bd. 5, S. 359 bis 369 (1963); Journal pharm. pharmacol., Bd. 9, S. 10 bis 19 (1957); GB-Patentschrift
8 94 198; Chemical Abstracts, Bd. 58, S. 3337c (1962), sowie H ο u b e η — W ey 1,1. und
2. Auflage. ... ■,.,·■
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an der CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches
C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden
vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch
aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, z. B. mit Dibenzoylweinsäure
oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.
Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-3-aminopropanole
der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überfuhrt werden. Geeignete Säuren sind z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-,
Malein-, Essig-, Oxal-, Milch-, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
haben wertvolle therapeutische, insbesondere /y-adrenolytische
Eigenschaften und können daher z. B. zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen
der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an
Menschen eingesetzt werden. Auch blutdrucksenkende Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch
interessant. Besonders wertvoll sind solche Verbindungen, in denen ein oder zwei der aufgeführten
Gruppen in m-Stellung stehen, z. B. das l-(2-Nitrilo-3 - methyl - phenoxy) - 3 - isopropylaminopropanol - (2)
oder das 1 - (2 - Nitrilo - 5 - methylphenoxy) - 3 - isopropylaminopropanol
- (2). Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei 1-150 mg,
vorzugsweise bei 15-65 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral). Die überlegene Wirkung der neuen Verbindungen
ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:
in der R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen
haben, mit starken Säuren oder Basen, z. B. wäßriger HCl oder KOH.
g) Hydrolyse eines Harnstoffderivats der Formel
g) Hydrolyse eines Harnstoffderivats der Formel
R1
<^\-0CH2-CH OH-CH2-N C-NR4R5
<^\-0CH2-CH OH-CH2-N C-NR4R5
R2 NH, J-C3H7 O
(VII) in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben
55
60
| Substanz (als HO-Salz) | Isoproterenol- | Toxizität |
| antagonistischer | LD50 s. c. | |
| Effekt | an der | |
| weißen | ||
| Maus | ||
| (mg/kg) | ||
| l-(2-Nitrilo-3-methyI- | 55fach DCI | 390 |
| phenoxy)-2-hydroxy- | ||
| 3-isopropylaminopropan | ||
| 1 -(2,4-Dichlor-3-amino- | 3!fach DCI | 175 |
| phenoxy)-2-hydroxy- | ||
| 3-isopropylaminopropan |
Fortsetzung
| Substanz (als HCl-SaIz) | Isoproterenol- | Toxizität |
| antagonistischer | LD50S-C. | |
| Effekt | an der | |
| weißen | ||
| Maus | ||
| • (mg/kg) |
IO
l-(2-Nitrilo-5-methyl- 43fach DCI 1075
phenoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
l-(l-Naphthoxy)-2-hy- 15fach DCI 195
droxy-3-isopropyl-
aminopropan (Propa-
nolol)
Die galenische Verarbeitung der Verbindungen gemäß Formel I zu den üblichen Anwendungsformen
wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung
der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
l-(2-Methyl-5-aminophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · 2HCl
30
13,4 g (0,05 MoI) 1 - (2 - Methyl - 5 - nitrophenoxy)-3
- isopropylaminopropanol - (2) werden in 150 ml Methanol gelöst und unter Normaldruck über Raney-Nickel
bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand (8,6 g = 72% der Theorie) in etwas Methanol gelöst, mit
ätherischer Salzsäure versetzt und das kristallin ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Es wird aus Methanol
unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Man erhält 10,7 g = 68,5% der Theorie an l-(2-Methyl-5
- aminophenoxy) - 3 - isopropylaminopropanol - (2) vom Fp. 240 bis 24Γ C.
1 -(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-isopropyI-aminopropanol-(2) · HCl
26,4 g (0,14 Mol) 3-(2-Methyl-4-niirilophenoxy)-1,2-propylenoxid
werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 26,6 g (0,45 MoI) Isopropylamin
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird 2 Stunden auf etwa 6O0C erwärmt, 1 Stunde
zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende
Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure digeriert, Äther zugegeben und ausgeschüttelt. Die wäßrige
Phase wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und die in fester Form ausfallende Base isoliert.
Sie wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Die so gereinigte Base wird in Äthanol gelöst,
mit ätherischer Salzsäure versetzt und 12,5 g des Hydrochlorids als kristalline Substanz erhalten. Fp.
162 bis 164'C
l-(2-Chlor-4-aminophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · 2 HCl
7,25 g (0,025 Mol) 1 - (2 - Chlor - 4 - nitrophenoxy)-isopropylaminopropanol-(2)
werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Normaldruck und bei Raumtemperatur
mit Hilfe von H2/Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in etwas Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure
versetzt und die sich abscheidende kristalline Substanz abgesaugt. Sie wird aus Methanol/Äther umkristallisiert;
man erhält 4,5 g = 51% der Theorie des Dihydrochlorids vom Fp. 210 bis 212° C.
l-(3-Methyl-4'-aminophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2)-2HCl
6,7 g (0,025 Mol) 1 - (3 - Methyl - 4 - nitrophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2)
werden in 70 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck mit H2/Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennung des
Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Essigester/
Petroläther umkristallisiert. Die kristalline Base wird abgesaugt, in etwas Methanol gelöst, ätherische Salzsäure
zugegeben und die sich bildenden Kristalle isoliert. Nach Trocknung werden 4 g l-(3-Methyl-4
- aminophenoxy) - 3 - isopropylaminopropanol - (2) 2HCl vom Fp. 248 bis 25ΓC erhalten.
l-(2-Methyl-5-nitrilophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · HCI
21,5 g (0,114MoI) 3-(2-Methyl-5-nitrilophenoxy)-1,2-propylenoxid
werden in 200 ml Methanol gelöst und 23,6 g (0,4 Mol) Isopropylamin zugegeben. Nach
1 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 2,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Essigester
unter Zusatz von Petroläther (Kp. 400C) umkristallisiert.
Die farblose kristalline Base wird in Methanol gelöst, ätherische Salzsäure zugesetzt und nach Zugabe
von absolutem Äther 12,5 g des kristallinen Hydrochlorids vom Fp. 165 bis 168° C erhalten.
B e i s ρ i e 1 6
1 -(2-Amino-4-chlorphenoxy)-3-isopropyIaminopropanol-(2) · 2 HCl
6,4 g (0,022 Mol) 1 - (2 - Nitro - 4 - chlorphenoxy)-3 - isopropylaminopropanol - (2) werden in 100 ml
Methanol gelöst und über Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Absaugen
des Raney-Nickels wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst,
mit ätherischer Salzsäure angesäuert und zusätzlich etwas Äther zugegeben. Man erhält 5,3 g des Dihydrochlorids
vom Fp. 243 bis 247'C.
l-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) - HCl
Man erhält diese Verbindung durch Umsetzung von 3-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-l,2-propylenoxid
mit Isopropylamin in äthanolischer Lösung. Fp. des Hydrochlorids 173 bis 176°C.
l-(3-Amino-4-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2)-2HCl
l-(2-Chlor-4-nitrilophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · HCl
Die Herstellung der Verbindung erfolgt durch Aminolyse des 3-(2-Chlor-4-nitrilophenoxy)-l,2-propylenoxids
mit Isopropylamin. Fp. des Hydrochlorids bis 136° C.
B e i s ρ i e 1 10
l-(3-Nitrilo-4-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · HCl
Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt durch Die Synthese erfolgt durch Umsetzung des 3-(3-Ni-
Hydrierung des 1 - (3 - Nitro - 4 - methylphenoxy)- 15 trilo - 4 - methylphenoxy) - 1,2 - propylenoxids mit
3-isopropylaminopropanols-(2) mit H2/Raney-Nickel Isopropylamin in methanolischer Lösung. Fp. des
in Äthanol. Fp. des Dihydrochlorids 216 bis 2180C. Hydrochlorids 160 bis 1621C.
509 525/426
Claims (1)
1. Kernsubstituierte I - Phenoxy-3-isopropylaminopropanoIe-(2)
der allgemeinen Formel
R1
Ax
OCH2-CHOH-CH2-Nh-I-C3H7
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9205068A JPS5034551B1 (de) | 1966-06-24 | 1968-12-17 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEB0087707 | 1966-06-24 | ||
| DEB0087707 | 1966-06-24 | ||
| DEB0092457 | 1967-05-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1543357A1 DE1543357A1 (de) | 1972-03-30 |
| DE1543357B2 DE1543357B2 (de) | 1975-06-19 |
| DE1543357C3 true DE1543357C3 (de) | 1976-01-29 |
Family
ID=
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