DE1543357B2

DE1543357B2 - Kernsubstituierte 1-Phenoxy-3isopropylaminpropanole-(2), Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1543357B2
Application number: DE19661543357
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr. 6500 Mainz Engelhardt; Herbert Dr. Koeppe; Gerhard Dr. 2000 Wedel Ludwig; Karl Prof. Dr. Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1966-06-24
Filing date: 1966-06-24
Publication date: 1975-06-19
Also published as: GB1184826A; YU63974A; YU64774A; YU64974A; YU64574A; YU64474A; AT282600B; YU125767A; ES353665A1; IL28191A; AT283316B; ES353673A1; ES353669A1; ES353667A1; YU33771B; YU33715B; ES353666A1; DE1593777A1; JPS5335931B1; JPS541691B1

Description

R¹

-OCH₂-CHOH-CH₂-NH-i-C,H₇
R² A (V)

in der R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen haben und A eine zu einer Aminogruppe reduzierbare Gruppe bedeutet, reduziert oder daß man f) ein Oxazolidinon der Formel

(VI)

R² NH

in der R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen haben, mit starken Säuren oder Basen hydrolysiert oder daß man

g) ein Harnstoffderivat der Formel

R¹

-OCH₂-CHOH-CH₂-N-

-C-NR⁴R^;

R² NH,

1-C₃H₇ O

in der R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen haben und R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten, mit starken Säuren oder Basen hydrolysiert und daß man die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls jeweils in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

4. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Salze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

in der R¹ bis R³ die obengenannten Bedeutungen haben und G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, eliminiert oder daß man

d) eine Schutzgruppe aus einem tertiären Amin der Formel

R¹ Sch

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Die neuen Verbindungen können in folgender Weise hergestellt werden:

a) Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit einem Amin der Formel

1-C₃H₇NH₂

in der für derartige Reaktionen üblichen Weise.

b) Einführung des Isopropylrestes in ein primäres Amin der Formel

-OCH₁-CHOH-CH₁-N-J-C₃H₇ (IV)

R² NH₂

in der R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen R¹

OCH,-CHOH-CH,-NH,

(II)

R² R³

auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Isopropylhalogeniden oder durch reduktive Alkylierung mit Hilfe von Wasserstoff und Aceton.

c) Abspaltung einer leicht entfernbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹

f VOCH₂-CH-CH₂-NH-I-C₃H₇ (III)

/ I

R² R³

IO

0-G

in der R¹ bis R³ die obengenannte Bedeutung haben und G eine hydrolytisch leicht abspaltbare Gruppe (z. B. eine Acetylgruppe) bedeutet.

Für die Herstellung solcher Verbindungen, bei denen R³ eine Aminogruppe bedeutet, sind außerdem noch folgende Verfahren brauchbar:

d) Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem tertiären Amin der Formel

15

20

R¹ Sch

<^V-OCH₂-CHOH-CH₂-N-i-C₃H₇
R² NH,

(IV)

in der R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen haben und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise den Benzyl- oder Carbobenzoxyrest, bedeutet.

e) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

Ax.

R² A

OCH₂-CHOH-CH₂-NH-I-C₃H₇

(V)

in der R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen haben und A eine zu einer Aminogruppe reduzierbare Gruppe, z. B. die Nitrogruppe, bedeutet,
f) Hydrolyse eines Oxazolidinons der Formel

40

R¹

45

OCH₂-CH

CH,

(VI)

R² NH,

O N-I-C₃H₇

C
O

und R⁴ sowie R⁵, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest, vorzugsweise niederes Alkyl, einen Aralkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylresti bedeuten, mit Hilfe starker Basen oder Säuren, z. B. NaOH oder HCl.

Die Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis g) sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, beispielsweise analog den in folgenden Literaturstellen beschriebenen Verfahren: Journal of pharm. med. Chem., Bd. 5, S. 69 bis 76 (1962); Journal pharm! pharmacol., Bd. 5, S. 359 bis 369 (1963); Journal pharm. pharmacol., Bd. 9, S. 10 bis 19 (1957);^VGB-Patentschrift 8 94198; Chemical Abstracts, Bd. 58, S. 3337 c (1962), sowie H ο u b e η — ,We y 1,1. und

2. Auflage. ·.■■■■■·..·.·.:· . _;

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ besitzen an der CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, z. B. mit Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erfindungsgemäßen l-Phenoxy-3-aminopropanole der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Methansulfon-, Malein-, Essig-, Oxal-, Milch-, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ß-adrenolytische Eigenschaften und können daher z. B. zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch blutdrucksenkende Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Besonders wertvoll sind solche Verbindungen, in denen ein oder zwei der aufgeführten Gruppen in m-Stellung stehen, z. B. das l-(2-Nitrilo-3 - methyl - phenoxy) - 3 - isopropylaminopropanol - (2) oder das 1 - (2 - Nitrilo - 5 - methylphenoxy) - 3 - isopropylaminopropanol - (2). Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei 1-150 mg, vorzugsweise bei 15-65 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral). Die überlegene Wirkung der neuen Verbindungen ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:

in der R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen haben, mit starken Säuren oder Basen, z. B. wäßriger HCl oder KOH.
g) Hydrolyse eines Harnstoffderivats der Formel

55

R¹

/~^>-0CH₂-CH OH-CH₂-N
R² NH₂

60

C-NR⁴R

4r>5

i-C₃H₇ O

(VII)
in der R¹ und R² die obengenannte Bedeutung haben

Substanz (als HCl-SaIz)	Isoproterenol-	Toxizität
	antagonistischer	LD₅₀ s. c.
	Effekt	an der
		weißen
		Maus
		(mg/kg)
l-(2-Nitrilo-3-methvl-	55fach DCI	390

phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
l-(2,4-Dichlor-3-amino- 31 fach DCI phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan

175

Fortsetzung

Substanz (als HCl-SaIz)	Isoproterenol-	Toxizität
	antagonistischer	LD₅₀ s. c.
	Effekt	an der
		weißen
		Maus
		• (mg/kg)

l-(2-Nitrilo-5-methyl- 43fach DCI

phenoxy)-2-hydroxy-

3-isopropylaminopropan

1 -(1 -Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropyI-aminopropan (Propanolol)

15fach DCI

1075

195

B e i s ρ i e 1 3

l-(2-Chlor-4-aminophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · 2HCl

7,25 g (0,025 Mol) 1 -(2-Chlor-4-nitrophenoxy)-isopropylaminopropanol-(2) werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Normaldruck und bei Raumtemperatur mit Hilfe von H₂/Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in etwas Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und die sich abscheidende kristalline Substanz abgesaugt. Sie wird aus Methanol/Äther umkristallisiert; man erhält 4,5 g = 51% der Theorie des Dihydrochlorids vom Fp. 210 bis 212° C.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen gemäß Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 -(2-Methyl-5-aminophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · 2HCl

13,4 g (0,05 Mol) 1 - (2 - Methyl - 5 - nitrophenoxy)-3 - isopropylaminopropanol - (2) werden in 150 ml Methanol gelöst und unter Normaldruck über Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand (8,6 g = 72% der Theorie) in etwas Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das kristallin ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Es wird aus Methanol unter Zusatz von Äther umkristallisiert. Man erhält 10,7 g = 68,5% der Theorie an l-(2-Methyl-5 - aminophenoxy) - 3 - isopropylaminopropanol - (2) vom Fp. 240 bis 24Γ C.

B e i s ρ i e 1 2

1 -(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · HCl

26,4 g (0,14 Mol) 3-(2-Methyl-4-nitrilophenoxy)-1,2-propylenoxid werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 26,6 g (0,45 Mol) Isopropylamin über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird 2 Stunden auf etwa 60°C erwärmt, 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure digeriert, Äther zugegeben und ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und die in fester Form ausfallende Base isoliert. Sie wird aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Die so gereinigte Base wird in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und 12,5 g des Hydrochlorids als kristalline Substanz erhalten. Fp. 162 bis 164'C.

Beispiel 4

l-(3-Methyl-4"-aminophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2)-2HCl

6,7 g (0,025 Mol) 1 - (3 - Methyl - 4 - nitrophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) werden in 70 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck mit H₂/Raney-Nickel hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Essigester/ Petroläther umkristallisiert. Die kristalline Base wird abgesaugt, in etwas Methanol gelöst, ätherische Salzsäure zugegeben und die sich bildenden Kristalle isoliert. Nach Trocknung werden 4 g l-(3-Methyl-4 - aminophenoxy) - 3 - isopropylaminopropanol - (2) 2HCl vom Fp. 248 bis 251⁰C erhalten.

Beispiel 5

l-(2-Methyl-5-nitrilophenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) · HCl

21,5 g (0,114MoI) 3-(2-Methyl-5-nitrilophenoxy)-1,2-propylenoxid werden in 200 ml Methanol gelöst und 23,6 g (0,4 Mol) Isopropylamin zugegeben. Nach 1 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 2,5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.

Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Essigester unter Zusatz von Petroläther (Kp. 4O⁰C) umkristallisiert. Die farblose kristalline Base wird in Methanol gelöst, ätherische Salzsäure zugesetzt und nach Zugabe von absolutem Äther 12,5 g des kristallinen Hydrochlorids vom Fp. 165 bis 168° C erhalten.

B e i s ρ i e I 6

l-(2-Amino-4-chlorphenoxy)-3-isopropyIaminopropanol-(2)-2HCl

6,4 g (0,022 Mol) 1 - (2 - Nitro - 4 - chlorphenoxy)-3 - isopropylaminopropanol - (2) werden in 100 ml Methanol gelöst und über Raney-Nickel bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Absaugen des Raney-Nickels wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und zusätzlich etwas Äther zugegeben. Man erhält 5,3 g des Dihydrochlorids vom Fp. 243 bis 247"C.

Beispiel 7 Beispiel 9

l-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) ■ HCl

Man erhält diese Verbindung durch Umsetzung von 3-(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-l,2-propylenoxid mit Isopropylamin in äthanolischer Lösung. Fp. des Hydrochlorids 173 bis 176°C.

B e i s ρ i e 1 8

l-(3-Amino-4-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2)-2HCl

Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt durch Hydrierung des 1 - (3 - Nitro - 4 - methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanols-(2) mit H₂/Raney-Nickel in Äthanol. Fp. des Dihydrochlorids 216 bis 218° C. !-(Z-Chlor^-nitrilophenoxyKS-isopropylaminopropanol-(2) · HCl

Die Herstellung der Verbindung erfolgt durch Aminolyse des 3-(2-Chlor-4-nitrilophenoxy)-l,2-propylenoxids mit Isopropylamin. Fp. des Hydrochlorids 134 bis 136° C.

Beispiel 10

l-(3-Nitrilo-4-methylphenoxy)-3-isopropylaminopropanol-(2) ■ HCl

Die Synthese erfolgt durch Umsetzung des 3-(3-Nitrilo - 4 - methylphenoxy) - 1,2 - propylenoxids mit Isopropylamin in methanolischer Lösung. Fp. des Hydrochlorids 160 bis 162 'C.

509 525/426

Claims

Patentansprüche:

I. Kernsubstituierte 1 - Phenoxy-3 - isopropylaminopropanole-(2) der allgemeinen Formel

R¹

OCH₂-CHOH-Ch₂-NH-I-C₁H₇

IO

in der R¹ Wasserstoff oder ein Chloratom, R² ein Chloratom,oder die Methylgruppe und R³ die Nitril- oder die Aminogruppe bedeutet, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

2. 1 -(2-Nitrilo-3-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen physiologisch verträgliche Salze.

3. Verfahren zur Herstellung von kernsubstituierten l-Phenoxy-3-aminopropanolen-(2) der allgemeinen Formel I

R¹

-OCH₂-CHOh-CH₂-NH-I-C₃H₇ R² R^{3 (I)}

in der R¹ bis R³ die obengenannten Bedeutungen haben, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Amin der Formel

i-C₃H₇NH,

umsetzt oder daß man

b) in ein primäres Amin der Formel

R¹

OCH₂-CHOH-CH₂-NH, (II) R² R³

in der R¹ bis R³ die obengenannten Bedeutungen haben, den Isopropylrest einführt oder daß man c) eine leicht abspaltbare Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel

45

R¹

R² R³

OCH₂-CH-CH₂-NH-I-C₃H₇ (III) 0-G

50.

55 haben und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe ist, abspaltet oder daß man
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel