DE1164398B

DE1164398B - Verfahren zur Herstellung von antidiabetisch wirksamen Derivaten des N-Benzolsulfonyl-N-cyclohexylharnstoffs

Info

Publication number: DE1164398B
Application number: DEB59050A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Erich Haack; Dr Rer Nat Ruth Heerdt; Rer Nat Felix H Schmidt Dr
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH; CF Boehringer und Soehne GmbH
Priority date: 1960-08-20
Filing date: 1960-08-20
Publication date: 1964-03-05
Also published as: US3232981A; BE607329A; CH407979A; GB909380A; CH437126A; BE667622A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο-25

B 59050 IVb/12 ο
20. August 1960
5. März 1964

Es ist bereits bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, S. 448 bis 454 [1958]). Insbesondere der Nj-Sulfanilyl-N₂-(n-butyl)-harnstoff und der N₁-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N₂-(n-butyl)-harnstoff haben in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.

In der deutschen Patentschrift 1 011 413 sind BenzolsulfonylharnstofTe beschrieben, die am N₂-AtOm einen offenkettigen oder ringförmigen Kohlenwasserstoffrest tragen, der durch Heteroatome unterbrochen ist (z. B. Alkoxyalkylreste). Diese Verbindungen weisen gegenüber den keine Heteroatome enthaltenden Verbindungen eine stark verminderte Toxizität auf; jedoch ist ihre antidiabetische Wirksamkeit ebenfalls vermindert.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Benzolsulfonylharnstoffe, bei denen der N₂-Substituent aus einem durch ein Heteroatom miteinander ver- ao knüpften Cycloalkyl- und Alkylrest besteht, eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen, während ihre Toxizität genauso niedrig ist wie diejenige der oben genannten Verbindungen des DBP 1 011 413. Die neuen Verbindungen haben daher eine besonders große therapeutische Breite, wie sie bislang bei Verfahren zur Herstellung von antidiabetisch
wirksamen Derivaten des N^Benzolsulfonyl-N₂-cyclohexylharnstoffs

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H., Mannheim

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg,

Dr. rer. nat. Ruth Heerdt, Mannheim,

Dr. rer. nat. Felix H. Schmidt,

Mannheim-Neuostheim

Verbindungen der Surfonylharnstoffreihe nicht erreicht wurde. Es wird von uns angenommen, daß diese vorteilhaften Eigenschaften der neuen Verbindungen auf einem speziellen Abbaumechanismus im Körper beruhen.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der folgenden Formel

O — Alk

SO, — NH — CO — NH

in welcher R₁ Wasserstoff, Halogen, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen üblichen Methoden. Kondensiert werden Benzolsulfonylverbindungen der Formel

mit Cycloalkylverbindungen der Formel

wobei R₁ und Alk dieselbe Bedeutung wie oben haben und jeweils einer der beiden Reste X und Y eine Aminogruppe bedeutet, während der andere eine Isocyanatgruppe oder einen unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe übergehenden Rest bedeutet. Man setzt also ein Sulfonamid (zweckmäßigerweise in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes) mit einem Alkoxycycloalkylisocyanat um oder man kondensiert — in Umkehrung dieser Reaktion — ein SuIf onylisocyanat mit einem Alkoxycycloalkylamin. An Stelle der Isocyanate können hierbei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige »Isocyanatbildner« sind geeignet Carbaminsäurehalogenide, Urethane bzw. Thiourethane, Harnstoffe sowie deren Acylderivate.

In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.

409 537/570

Beispiel 1

N₁-(p-Toluolsulfonyl)-N₂-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff

45,8 g p-Toluolsulfonyl-methylurethan werden in ecm Dimethylformamid gelöst und mit 25,8 g 4-Methoxy-cyclohexylamin versetzt. Man erhitzt unter Rühren 3 Stunden auf HO⁰C, wobei das entstandene Methanol im Vakuum abdestilliert wird (anfangs nur leichtes Vakuum, gegen Ende der Reaktion 20 mm Hg). Das Reaktionsgemisch wird nun mit Wasser verdünnt und der ausgefällte N₁-(p-Toluolsulfonyl)-N_a-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff abgesaugt. Er kann durch Umfallen aus verdünnter Sodalösung/verdünnter Essigsäure gereinigt werden; F. 184 bis 185°C. Ausbeute 82% der Theorie.

Beispiel 2

In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

N₁-(o-Toluolsulfonyl)-N₂-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;

F. 182 bis 185°C; Ausbeute 80% der Theorie. Ni-(p-Toluolsulfonyl)-N₂-(2-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;

F. 135 bis 137°C; Ausbeute 78% der Theorie. N₁-(o-Toluolsulfonyl)-N₂-(2-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;

F. 140 bis 142⁰C; Ausbeute 70% der Theorie. N₁-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N₂-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff.

F. 158 bis 16O⁰C; Ausbeute 80% der Theorie. N₁-(BenzoIsulfonyl)-N₂-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;

F. 165 bis 168°C; Ausbeute 85% der Theorie. Nj-(p-Methoxy-benzolsulfonyl)-N₂-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff;

F. 152 bis 155°C; Ausbeute 70% der Theorie. N₁-(o-Toluolsulfonyl)-N₂-(4-äthoxy-cyclohexyl)-harnstoff;

F. 160 bis 163°C; Ausbeute 63% der Theorie. Ni-(p-Toluolsulfonyl)-N₂-(4-äthoxy-cyclohexyl)-harnstoff;

F. 172 bis 176° C; Ausbeute 68% der Theorie. N₁-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N₂-(4-äthoxy-cyclohexyl)-harnstoff

F. 162 bis 163⁰C; Ausbeute 60% der Theorie. N_r(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N₃-(2-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff;

F. 138 bis 140⁰C; Ausbeute 72% der Theorie. N₁-(p-Toluolsulfonyl)-N₂-(4-isopropoxy-cyclohexyl)-harnstoff;

F. 205 bis 207° C; Ausbeute 71 % der Theorie. N_r(p-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N₂-(4-isopropoxycyclohexyl)-harnstofF;

F. 171 bis 172°C; Ausbeute 45% der Theorie. N_r(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N₂-(4-isopropoxycyclohexyl)-harnstoff;

F. 191 bis 193°C; Ausbeute 60% der Theorie.

rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach, engt dann im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in viel l%igem Ammoniak in der Wärme auf. Nach Behandlung mit Tierkohle wird die Reaktionslösung mit Salzsäure gefällt. Der erhaltene N₁-(p-Toluolsulfonyl)-N₂-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach Umfällung aus verdünnter Sodalösung/verdünnter Essigsäure bei 183 bis 185° C.

Beispiel 4

8 g p-Toluolsulfonamid, 10,5 g N₁-Acetyl-N₂-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff und 6,9 g feingepulvertes Kaliumcarbonat werden gut vermischt. Man erhitzt das Gemisch IV₂ Stunden im Ölbad auf 150⁰C und behandelt das Reaktionsgut nach dem Erkalten mit 1 %i§^em Ammoniak. Dann filtriert man vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.

so Auf diese Weise erhält man eine kristalline Fällung von Ni-ip-Toluolsulfonyty-Na-^methoxy-cyclohexyl)-harnstoff, die nach dem Umfallen aus verdünnter Sodalösung/verdünnter Essigsäure bei 182 bis 185°C schmilzt.

Beispiel 5

2,8 g Ni-ip-ToluolsulfonylVNjj-butyryl-harnstoffwerden in Essigester mit 1,5 g 4-Methoxy-cyclohexylamin umgesetzt. Man saugt das erhaltene Salz ab und erhitzt es im Ölbad auf 150° C. Nach etwa 5 bis 10 Minuten läßt man die Temperatur auf etwa 130⁰C absinken und erhitzt weitere 60 Minuten. Dann läßt man erkalten, löst das Reaktionsprodukt in etwa l%igem Ammoniak und säuert die Lösung mit Essigsäure an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und durch Umfallen aus verdünnter Sodalösung/ verdünnter Essigsäure gereinigt; F. 184 bis 185⁰C.

Beispiel 6 Beispiel 3

g Toluolsulfonylisocyanat werden bei 20⁰C langsam unter Rühren zu 18 g 4-Methoxy-cyclohexyI-amin in 100 ecm absolutem Benzol eingetropft. Man 24 gp-Chlorbenzolsulfonyl-harnstoff und 15 g4-Methoxy-cyclohexylamin-Hydrochlorid werden gut vermischt und 60 Minuten im Ölbad auf 15O⁰C erhitzt.

Dann löst man die Reaktionsmischung in verdünntem Ammoniak, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Auf diese Weise erhält man 18 g N₁-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N₂-(4-methoxycyclohexyl)-hamstoff vom F. 158 bis 160° C.

Vergleichsversuche

D 860 = NHp-ToluolsulfonyO-NjKn-butyl)-harnstoff

(niederländisches Patent 206 303).
Diaboral = N^p-Toluolsulfonyty-Na-cyclohexylharnstoff

(niederländisches Patent 206 303).
AH 5037 = N₁-(p-Toluolsulfonyl)-N₂-(3-methoxypropyl)-harnstoff

(deutsches Patent 1 011 413).
AH 5501 = N_r(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N_r(3-me-

thoxy-propyl)-harnstoff
(deutsches Patent 1 090 193).

He 164 = N₁-(p-Toluolsulfonyl)-N₂-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff
(Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung).

In der nachstehenden Tabelle sind Toxizität, Blutzuckerwirksamkeit am Kaninchen und beim stoffwechselgesunden Menschen sowie Erhaltungsdosis beim Diabetiker und die für einen therapeutischen Effekt erforderlichen Substanzspiegel vergleichend gegenübergestellt.

Präparat	LD₁₀ Maus	Schwellendosis am Kaninchen	p. o.	Schwellendosis am Menschen	—	0,5	Erhaltungs dosis	Substanzspiegel im Serum
	g/kg (s. c.)	i. v.	35	g/Vpn	0,5 bis 1,0	g/Tag	mg⁰/,
D 860	0,78	20	20	1,0	0,05	1 bis 1,5	7 bis 15
Diaboral	0,66	5*)	100	1 bis 1,5	5 bis 10
AH 5037	3,4	50	—	—	7 bis 10
AH 5501	1,85	100	5	—	5
He 164	2,13	5	0,2 bis 0,4	1 bis 3

*) 0,5 g/kg Kaninchen werden nicht mehr vertragen.

Diskussion der Versuchsergebnisse
1. Akute Toxizität

Mit einer LD₅₀ an der Maus von 2,13 g/kg ist He 164 deutlich weniger toxisch als die Handelsprodukte D 860 und Diaboral. Gegenüber den strukturell nahestehenden Substanzen AH 5501 und AH 5037 besteht kein deutlicher Unterschied. Daß die letztgenannte Substanz eine etwas geringere Toxizität als He 164 hat, wird durch die deutlich unterlegene Wirksamkeit im Kaninchentest aufgewogen (s. unter 2).

2. Schwellendosis am Kaninchen

Mit einer Wirkschwelle von 5 mg/kg i. v. und oral am Kaninchen ist die Subtsanz allen genannten Verbindungen überlegen:

gegenüber D 860 viermal i.v. siebenmal p. o.
gegenüber Diaboral i.v. gleich fünfmal p.o.

gegenüber AH 5037 zehnmal i.v. zwanzigmal p.o. gegenüber AH 5501 zwanzigmal i.v. —

Die therapeutische Breite der Verbindungen ergibt sich aus Spalte 1 und 2 wie folgt:

He 164 = 426
D 860 = 39
Diaboral = 132
AH 5037= 68
AH 5501 = 18,5

3. Schwellendosis am Menschen

Während von den genannten Substanzen durchschnittlich 0,5 bis 1,0 g pro stoffwechselgesunder Versuchsperson gegeben werden müssen, um eine Blutzuckersenkung zu erzielen, sind von He 164 nur 50 mg nötig. Es ergibt sich also beim stoffwechselgesunden Menschen eine Verkleinerung der Wirkdosis um eine Zehnerpotenz.

4. Substanzspiegel

signifikanten Blutzuckersenkung genügen bei He 164 Spiegel von 1 bis 3 mg°/o-

5. Klinik

Bisher wurden 30 Patienten mit He 164 behandelt. Dabei ergab sich eine ausgezeichnete Verträglichkeit. Bei keinem Patienten wurden irgendwelche Nebenwirkungen von Seiten des Magen-Darm-Traktes beobachtet. Allergien traten nicht auf. Die Erhaltungsdosis beträgt 200 bis 400 mg/Tag; gegenüber der Erhaltungsdosis von D 860 und Diaboral (1 bis 1,5 g) bedeutet das eine Verminderung um etwa 75 °/₀.

6. Metabolismus

Im Stoffwechsel wird die Substanz an der Ätherbindung in 4'-Stellung des Aminrestes gespalten. Es entsteht eine sehr leicht wasserlösliche Verbindung (wahrscheinlich durch Leberalkyltransferase), die selbst noch eine geringe blutzuckersenkende Wirkungaufweist.

20

Beispiel 7

N_a-(p-Fluor-benzolsulfonyl)-N₂-(4-isopropoxycyclohexyl)-harnstoff

as Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1 unter Verwendung von p-Fluor-benzolsulfonyl-methylurethan (s. deutsche Auslegeschrift 1056116) und 4-Isopropoxycyclohexylamin als Ausgangsprodukten. Die Substanz schmilzt nach Umfallen aus verdünnter Sodalösung/ verdünnter Salzsäure bei 194 bis 196° C. Ausbeute 55 % der Theorie.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit wurde am Kaninchen getestet; hierbei ergab sich eine Schwellendosis von 10 mg/kg i. v. Bei der Toxizitätsprüfung fanden wir eine LD₆₀ von 1,79 g/kg Maus (s. α). Die sich hieraus errechnende therapeutische Breite der neuen Verbindung beträgt 179, liegt also ebenfalls höher als die der Vergleichssubstanzen D 860, Diaboral, AH 5037 und AH 5501 (s. »Vergleichsversuche«). Versuche am Menschen wurden nicht durchgeführt.

Von den Vergleichssubstanzen benötigt man für einen therapeutischen Effekt einen Serumspiegel von durchschnittlich 5 bis 15mg%. Zur Erzielung einer

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von antidiabetisch wirksamen Derivaten des N₁-Benzolsulf onyl-N₂-cyclohexylharnstoffs der allgemeinen Formel

.0 —Alk

SO₅₁-NH-CO-NH

^-so,

• χ

in welcher R₁ Wasserstoff, Halogen, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden Benzolsulfonylverbmdungen der Formel

mit Cycloalkylverbindungen der Formel

. O — Alk
Y

kondensiert, wobei R₁ und Alk die oben angegebene Bedeutung haben und jeweils einer der beiden Reste X und Y eine Aminogruppe ist, während der andere eine Isocyanatgruppe oder den Rest eines entsprechenden Carbaminsäurehalogenids, Urethane, Thiourethans, Harnstoffs bzw. Acylharnstoffs bedeutet.

409 537/570 2.64 @ Bundesdruckerei Berlin