DE69917236T2

DE69917236T2 - Heterocyclische anthracyclinonderivate

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Publication number: DE69917236T2
Application number: DE69917236T
Authority: DE
Inventors: Sergio Mantegani; Gabriella Traquandi; Tiziano Bandiera; Jacqueline Lansen; Mario Varasi
Original assignee: Pharmacia Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2019-03-05
Also published as: CA2321832A1; ATE266648T1; US6316451B1; GB9805082D0; JP2002506065A; EP1062212B1; DE69917236D1; EP1062212A1; WO1999046253A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 9-Heterocyclylanthracyclinon-Derivate, ihre Verwendung zur Behandlung von Amyloidose, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Genauer stellt die vorliegende Erfindung Anthracyclinonderivate bereit, gekennzeichnet durch die Anwesenheit eines fünfatomigen, heterocyclischen Systems, verknüpft mit Position 9 des Anthracyclinon-Systems, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt sind:
worin:
R₁ ausgewählt ist aus:
Wasserstoff,
Hydroxy,
einer Gruppe der Formel OR₅, worin R₅ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder C_3-8-Cycloalkyl ist,
Halogen und
Amino, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aralkyl, Acyl oder Trifluoracetyl sein kann;
R₂ ausgewählt ist aus:
Wasserstoff,
Hydroxy und
einer Gruppe NR₆R₇, worin R₆ und R₇ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten C_3-8-heterocyclischen Ring darstellen;
R₃ ausgewählt ist aus:
Wasserstoff und
Hydroxy;
R₄ ein 2-substituiertes Thiazolyl- oder Imidazolyl-System der Formel (A) ist:
worin Z Schwefel oder Amino darstellt und R₆ und R₇ wie oben definiert sind, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" schliesst sowohl geradkettige als auch verzweigte Radikale von bis zu 6 Kohlenstoffatomen ein, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und die verschiedenen verzweigten Isomere davon, sowie geradkettige und verzweigte Radikale, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Aryl, Cycloalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Carboxy, tragen.
Der hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" schliesst sowohl geradkettige als auch verzweigte Radikale von bis zu 6 Kohlenstoffatomen ein, wie z. B. Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, gegebenenfalls substituiert wie die obigen Alkylgruppen.
Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, gegebenenfalls substituiert wie die obigen Alkylgruppen.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" schliesst sowohl monocyclische als auch bicyclische aromatische Gruppen, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringteil enthalten, ein, wie Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen oder Hydroxy.
Der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclyl" ist ein 3- bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter, heterocyclischer Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält und der gegebenenfalls mit einem zweiten 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring oder mit einem Arylring, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen oder Hydroxy, kondensiert ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der hier verwendete Ausdruck "Aralkyl" betrifft Alkylgruppen, wie vorstehend definiert, mit einem Arylsubstituenten, z. B. Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl und Triphenylmethyl.
Die hier verwendeten Ausdrücke "Alkoxy" oder "Aralkoxy" schliessen jede der obigen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen, verknüpft mit einem Sauerstoffatom, ein.
Der hier verwendete Ausdruck "Acyl" schliesst Alkyl, Aryl und Heterocyclyl, wie oben beschrieben, verknüpft mit einer Carbonylgruppe, ein.
Diese Erfindung schliesst auch alle möglichen Isomere und Mischungen davon ein, einschliesslich diastereomere Mischungen und racemische Mischungen, die aus der möglichen Kombination der R- und S-Stereochemie in Position 9 und, wenn Substituenten vorhanden sind, der Position 7 resultieren. Die vorliegende Erfindung stellt auch die Salze dieser Verbindungen der Formel (1) bereit, die salzbildende Gruppen besitzen, wie eine saure oder basische Gruppe (z. B. eine Aminogruppe).
Die Salze sind physiologisch tolerierbare Salze. Im Fall von Verbindungen, die eine basische Aminogruppe enthalten, werden die Salze mit geeigneten anorganischen oder organischen Salzen gebildet. Anorganische Säuren sind z. B. Salz- oder Schwefelsäure. Organische Säuren umfassen Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, wie Essig-, Trifluoressig-, Wein- und Zitronensäure, oder Sulfonsäuren, wie z. B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind diejenigen, worin
R₁ ausgewählt ist aus:
Wasserstoff,
Hydroxy und
Methoxy;
R₂ ausgewählt ist aus:
Wasserstoff,
Hydroxy und
einer Gruppe der Formel NR₆R₇, worin eines oder beide von R₆ und R₇ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Dimethylaminoethyl oder Dimethylaminopropyl darstellen, oder zusammen 4-Morpholinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Phenylpiperazinyl, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl darstellen;
R₃ ausgewählt ist aus:
Wasserstoff und
Hydroxy;
R₄ ein 2-substituiertes Thiazolyl- oder Imidazolyl-System, wie in Anspruch 1 definiert, ist, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
Verbindungen der Formel (1), wie oben definiert, können hergestellt werden durch:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (2):
worin R₁ und R₃ wie oben definiert sind und R₂ Wasserstoff oder Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel (3) oder (7):
worin R₆ und R₇ wie oben definiert sind und, falls notwendig, Hydrolysieren der resultierenden Verbindung, und
(b) Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) durch entsprechende chemische Reaktionen, wie Alkylierung, Reduktion, Kondensation/Substitution.

Insbesondere können die Verbindungen der Formel (1), worin Z Schwefel darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3), wie oben definiert, erhalten werden, analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren (siehe z. B. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger, Herausgeber, John Wiley & Son, 1979, Bd. 34/1, Seite 165; oder Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E 8b, Georg Thieme, 1995).
Das Lösungsmittel ist ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird für 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel eine 1 : 1-Mischung von Ethanol und Dioxan.
Verbindungen der Formel (1), worin Z Amino darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (7), wie oben definiert, hergestellt werden, wie in der Literatur beschrieben (siehe: T. L. Little und S. E. Webber, J. Org. Chem. 1994, Bd. 59, Seite 7299).
Das Lösungsmittel ist ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dioxan oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird für 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Dimethylformamid und wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Die resultierenden intermediären 2-Acetylamino-imidazole der Formel (8):
worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, werden dann hydrolysiert und die resultierende Verbindung der Formel (1), worin R₆ und R₇ Wasserstoffatome sind, kann durch Alkylierung in verschiedene Verbindungen der Formel (1) umgewandelt werden. Gemäss den anderen Umwandlungsreaktionen von Schritt (b) kann eine Verbindung der Formel (1), worin R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, auch in eine andere Verbindung der Formel (1) durch geeignete chemische Reaktion, beschrieben für Anthracycline und Anthracyclinone (siehe: F. Arcamone, Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry, a series of monographs, Bd. 17, Academic Press, 1981) oder durch allgemeine Syntheseverfahren (siehe: J. March, Advanced Organic Chemistry, IV. Aufl., J. Wiley & Sons, 1992), umgewandelt werden. Verbindungen der Formel (1), worin R₁, R₃ und R₄ wie oben beschrieben sind und R₂ Wasserstoff ist, werden durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen, wo rin R₂ eine Hydroxygruppe ist, mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit, in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur hergestellt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel eine 1 : 1-Mischung aus Wasser und Dimethylformamid.
Verbindungen der Formel (1), worin R₁, R₃ und R₄ wie oben definiert sind und R₂ NR₆R₇ ist, worin R₆ und R₇ wie oben definiert sind, werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (1), worin R₁, R₃ und R₄ wie oben definiert sind und R₂ eine Hydroxygruppe ist, mit einem Überschuss an Ethylchlorformiat in Analogie zu einem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt (siehe: L. Bernardi et al., Il Farmaco, Herausgeber, Sc. 1979, Bd. 34, Seite 884). Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Pyridin oder Methylenchlorid und die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 40°C für 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Die resultierende Verbindung der Formel (9):
worin R₁, R₃ und R₄ wie oben definiert sind, wird dann mit einer Verbindung der Formel (5):
worin R₆ und R₇ wie oben definiert sind, umgesetzt. Das Lösungsmittel ist ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Methanol, Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder eine Mischung davon, und die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 50°C für 6 bis 24 Stunden durchgeführt.
Die gemäss den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (1) können in pharmazeutisch annehmbare Salze davon überführt werden durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol oder Dioxan, und Zugeben einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorga nischen Säure in Methanol, Ethanol oder Dioxan. Das resultierende Salz der Verbindung (1) wird durch Verdampfen oder Einengen der Salzlösung erhalten oder das Salz wird durch Zugabe von Diethylether zur Salzlösung ausgefällt.
Verbindungen der Formel (2), worin R₁ und R₃ wie oben definiert sind und R₂ Wasserstoff oder Hydroxy ist, werden ausgehend von Anthracyclinonen der Formel (4):
worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, wie in der Literatur beschrieben hergestellt (siehe: T. H. Smith et al., J. Org. Chem. 1977, Bd. 42, Seite 3653).
Verbindungen der Formel (4), worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, können abhängig von der Art der Substituenten, ausgehend von bekannten Anthracyclinonen durch geeignete chemische Modifikationen, wie in der Literatur beschrieben, hergestellt werden (siehe: F. Arcamone, Doxorubicin Anticancer Antibiotics, Medicinal Chemistry, a series of monographs, Bd. 17, Academic Press, 1981).
Verbindungen der Formel (3) werden durch einen Zwei-Schritt-Reaktion in Analogie zu einem bekannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt (siehe z. B.: H. Hartmann und I. Reuther, J. für Praktische Chemie, 1973, Bd. 315, Seite 144). Entsprechend wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (5), wie oben definiert, mit Benzoylisothiocyanat (PhCONCS), eine Verbindung der Formel (6):
worin R₆ und R₇ wie oben definiert sind, erhalten. Das Lösungsmittel ist ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Aceton, Dimethylformamid oder Pyridin. Die Reaktion wird für 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (6) wird dann mit einer anorganischen Base, typischerweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zum Erhalt der gewünschten Verbindung (3), wie oben definiert, hydrolysiert. Die Base wird in einem 2- bis 4-fachen Überschuss, bezogen auf Verbindung (6), verwendet. Das Lösungsmittel ist eine Mischung aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Dioxan. Die Reaktion wird für 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind durch inhibitorische Wirksamkeit gegenüber der Bildung von Amyloidabscheidungen durch amyloidogene Proteine gekennzeichnet und können den Abbau von vorhandenen Amyloidabscheidungen induzieren.
Der Ausdruck "Amyloidosen" beschreibt eine Gruppe von Krankheiten, deren gemeinsame Eigenschaft die Gegenwart von Amyloidabscheidungen im extrazellulären Raum ist. Amyloidogene Proteine sind Proteine, die einen Tendenz zum Aggregieren und Präzipitieren als Amyloid besitzen. Proteine, die als Amyloid präzipitieren, sind sowohl normale Proteine oder trunkierte Formen davon, als auch mutierte Proteine, worin einer oder mehrere der Aminosäurereste, die an bestimmten Positionen der normalen Proteinsequenz auftreten, durch eine unterschiedliche Aminosäure ersetzt sind. Amyloidabscheidungen sind aus unlöslichen Fibrillen zusammengesetzt, auch als Amyloid-Fibrillen bezeichnet. Amyloid-Fibrillen verursachen zellulären Abbau und Organversagen, was wiederum in verschiedenen Pathologien, abhängig von den beteiligten Geweben und Organen, resultiert.
Die Basis für die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen in verschiedenen Arten von Amyloidosen findet sich in der gemeinsamen ultrastrukturellen Organisation von Amyloid-Fibrillen, ungeachtet der Tatsache, dass sie aus einer Vielzahl von stark unterschiedlichen Proteinen gebildet werden können (siehe: G. G. Glenner, New England J. Med. 1980, Bd. 302, Seiten 1283 und 1333).
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind durch eine annehmbare Toxizität gekennzeichnet und können zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die nützlich sind zum Verhindern, Anhalten oder Verlangsamen der Bildung von oder zum Induzieren des Abbaus von Amyloidabscheidungen, die durch verschiedene amyloidogene Proteine gebildet werden. Deshalb können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Prävention und in der Behandlung von verschiedenen Arten von Amyloid-Krankheiten, wie systemische Amyloidose und Amyloidose des peripheren und zentralen Nervensystems, verwendet wer den. Amyloidosen des zentralen Nervensystems schliessen z. B. Alzheimer, Down-Syndrom, spongiforme Enzephalopathien, wie Creutzfeld-Jacob-Krankheit usw., ein.
Im Fall von Alzheimer wird das Protein, das in Amyloidabscheidungen gefunden wird, Amyloid-β-Protein oder β-Amyloidprotein genannt und wird üblicherweise als Aβ-Protein bezeichnet. Der Ausdruck Aβ-Protein schliesst Proteine verschiedener Länge ein. In Hirn-Amyloidabscheidungen werden üblicherweise Aβ-Proteine gefunden, die aus 39 bis 43 Aminosäuren zusammengesetzt sind. Neurodegenerative Störungen, wie spongiforme Encephalopathien, sind gekennzeichnet durch die extrazelluläre Abscheidung von aus einem Amyloid stammenden Protein, bezeichnet als Prionprotein (PrP). Die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen interferieren mit der Aggregation von monomerem Aβ1-40-Peptid, stimuliert durch einen Keim von Aβ1-40-Amyloid-Fibrillen. Die Aktivität der Verbindungen wurde gemäss dem nachstehend beschriebenen Verfahren bestimmt.
Eine Aβ1-40-Peptidmonomer-Stammlösung wurde durch Lösen des Peptids in Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 33,33 mg/ml hergestellt. Die Stammlösung wurde weiter 11,5-fach mit Dimethylsulfoxid verdünnt. Diese Lösung wurde dann mit 10 mM Phosphatpuffer (pH 7,4), enthaltend 150 mM Natriumchlorid, zur Herstellung der Testlösung verdünnt.
Zu einem Eppendorf-Gefäss, enthaltend 3 μl Aβ1-40-Peptid-Monomerlösung, wurden 3 μl einer 830 mM-Wasserlösung der Testverbindung, enthaltend 66,4 μM, auf Basis des Aβ1-40-Monomergehalts, der vorgeformten beschallten Aβ1-40-Fibrillen zugegeben. Die resultierende Lösung enthielt 20 mM Aβ1-40-Monomer, 50 μM Testverbindung und enthielt 4 μM, auf Basis des Aβ1-40-Monomergehalts, der vorgeformten beschallten Aβ1-40-Fibrillen. Die Aggregation wurde 2 Stunden bei 37°C fortschreiten gelassen. Die Suspension wurde dann bei 15.000 U/min 15 Minuten bei 4°C zentrifugiert, der Überstand wurde gesammelt und das Aβ1-40-Monomer wurde durch HPLC quantifiziert.
Die Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen ist in Tabelle 1 beschrieben. Die Aktivität ist als Prozentsatz der Inhibierung der Aggregation einer 20 μM Aβ1-40-Monomerlösung, stimuliert durch 4 μM, auf Basis des Aβ1-40-Monomergehalts, vorgeformter beschallter Aβ1-40-Fibrillen ausgedrückt.
TABELLE 1 Aktivität stellvertretender Verbindungen in der Keim-getriggerten Aggregation von Aβ1-40-Peptidmonomer
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden, die nützlich sind zum Verhindern, Anhalten oder Verlangsamen der Bildung oder zum Induzieren des Abbaus von Amyloidabscheidungen, die durch verschiedene amyloidogene Proteine gebildet werden. Deshalb können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Prävention und zur Behandlung verschiedener Arten von Amyloidose verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Exzipienten oder anderen Additiven, falls notwendig, bereit.
Ebenso wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers bereitgestellt. Ferner stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Behandlung einer Amyloidose-Krankheit bereit.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (1) oder eines Salzes davon, kann auf übliche Weise durch Verwendung üblicher nicht-toxischer, pharmazeutischer Träger oder Verdünner in einer Vielzahl von Dosierungsformen und Verabreichungsarten hergestellt werden.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel (1) wie folgt verabreicht werden:
(A) Oral, z. B. Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granalien, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäss jedem Verfahren hergestellt werden, das auf dem Gebiet zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannt ist, und solche Zusammensetzungen können mehrere Mittel enthal ten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Süssstoffen, Aromastoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln ausgewählt sind, um pharmazeutisch elegante und geniessbare Zubereitungen bereitzustellen.
Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können z. B. inerte Verdünnungsmittel sein, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Tablettensprengmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Maisstärke, Gelatine oder Gummi arabicum; und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können ohne Umhüllung sein oder sie können durch bekannte Techniken zur Verzögerung der Auflösung und Absorption im Magen-Darm-Trakt und dadurch zur Bereitstellung einer verlängerten Wirkung über einen längeren Zeitraum umhüllt werden. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsstoff, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden.
Formulierungen zur oralen Verwendung können ebenfalls als harte Gelatinekapseln angeboten werden, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel vermischt ist, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium vermischt ist, z. B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl. Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit Exzipienten, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienten sind Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthharz und Gummi arabicum. Dispergier- oder Benetzungsmittel können natürlich vorkommende Phosphatide sein, z. B. Lecithin oder Kondensationsprodukte aus einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxyacetamol, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit Partialestern, die aus Fettsäuren und einem Hexitol stammen, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit Partialestern, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydrid stammen, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat.
Die wässrigen Suspensionen können ebenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Aromastoffe oder einen oder mehrere Süssstoffe, wie Sucrose oder Saccharin.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, z. B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die ölige Suspension kann einen Verdicker, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süssstoffe, wie die oben aufgeführten, und Aromastoffe können zur Bereitstellung einer geniessbaren oralen Zubereitung hinzugegeben werden.
Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden. Dispergierbare Pulver und Granalien, die zur Zubereitung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind durch die schon oben genannten beispielhaft angegeben. Zusätzliche Exzipienten, z. B. Süss-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein.
Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z. B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin oder Mischungen davon, sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis sein, z. B.
Gummi arabicum oder Tragacanthharz, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Partialester, die aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden stammen, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsion kann ebenfalls Süssstoffe und Aromastoffe enthalten. Sirupe und Elixiere können mit Süssstoffen formuliert werden, z. B. Glycerin, Sorbit oder Sucrose. Solche Formulierungen können ebenfalls einen reizlindernden Stoff, einen Konservierungsstoff, Farb- und Aromastoffe enthalten.
(B) Parenteral, entweder subkutan oder intravenös oder intramuskulär, oder intrasternal oder durch Infusionstechniken. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form steriler, injizierbarer, wässriger oder ölartiger Suspensionen sein.
Diese Suspensionen können gemäss dem bekannten Fachwissen unter Verwendung der geeigneten Dispergier- und Benetzungsmittel und Suspendiermittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Die sterilen injizierbaren Zubereitungen können ebenfalls eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z. B. als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Ausserdem werden sterile, nicht-flüssige Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspendiermedium eingesetzt.
Für diesen Zweck können alle milden, nicht-flüssigen Öle, wie übliche, eingesetzt werden, einschliesslich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, in der Herstellung von Injektionen Verwendung.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren bereit zur Behandlung eines Menschen oder Tieres, z. B. eines Säugers, das leidet unter oder empfänglich ist für eine Amyloidose-Krankheit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer nicht-toxischen und therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfasst.
Eine typische tägliche Dosis liegt im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, entsprechend der Aktivität der entsprechenden Verbindung, dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten, dem Typ und der Schwere der Krankheit und der Häufigkeit und dem Verabreichungsweg; bevorzugt sind tägliche Dosierungsniveaus im Bereich von 5 mg bis 2 g. Die Menge des Wirkstoffs, die mit den Trägerstoffen zur Herstellung einer Einzelarzneiform kombiniert werden kann, wird in Abhängigkeit vom behandelten Patienten und dem besonderen Verabreichungsmodus variieren. Zum Beispiel kann eine zur oralen Aufnahme gedachte Formulierung 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung enthalten. Einheitsarzneiformen werden im allgemeinen zwischen ca. 5 und ca. 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
BEISPIEL 1 9-Desacetyl-9-(2-aminothiazol-4-yl)-daunomycinon (1a)
0,5 g (1,05 mmol) 14-Bromdaunomycinon (2) (R₁ = OCH₃; R₂ = R₃ = OH) wurde in 100 ml einer 1 : 1-Mischung (pro Volumen) aus Ethanol und Dioxan suspendiert und 76 mg (1,26 mmol) Thioharnstoff wurden zugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer verdünnten Lösung von Ammoniumhydrat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann eingeengt und aus Ethylacetat kristallisiert, zum Erhalt von 0,31 g (60% Ausbeute) der Titelverbindung.
FAB-MS, m/z: 455 [M + H]⁺; 437 (M + H-H₂O]⁺; 421 [M + H-2H₂O]⁺.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,20 (m, 2H, CH ₂-8); 3,10 (m, 2H, CH ₂-10); 3,97 (s, 3H, OCH ₃); 5,03 (m, 1H, H-7); 5,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H, OH-7); 5,78 (s, 1H, OH-9); 6,44 (s, 1H, Thiazolproton); 6,89 (breites Signal, 2H, NH ₂); 7,62 (m, 1H, H-3); 7,88 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,24 (breites Signal, 1H, OH-11); 13,96 (breites Signal, 1H, OH-6).
Die Verbindung wurde dann in das entsprechende Hydrochlorid durch Behandlung mit durch gasförmigen Chlorwasserstoff gesättigtes Methanol umgewandelt und aus Aceton kristallisiert (Schmelzpunkt: > 270°C).
BEISPIEL 2 9-Desacetyl-9-(2-ethylaminothiazol-4-yl)-daunomycinon (1b)
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1, aber Verwendung von N-Ethylthioharnstoff (hergestellt wie in der Literatur beschrieben, Schmelzpunkt: 101 bis 103°C) anstelle von Thioharnstoff wurde die Titelverbindung in 93%-iger Ausbeute erhalten.
ESI-MS, m/z: 483 [M + H]⁺; 465 [M + H-H₂O]⁺; 447 (M + H-2H₂O]⁺.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH₂CH ₃); 2,21 (m, 2H, CH ₂-8); 3,13 (s, 2H, CH ₂-10); 3,16 (m, 2H, CH ₂CH₃); 3,98 (s, 3H, OCH ₃); 5,04 (m, 1H, H-7); 5,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H, OH-7); 5,81 (s, 1H, OH-9); 6,48 (s, 1H, Thiazolproton); 7,49 (t, J = 5,6 Hz, 1H, NHCH₂); 7,63 (m, 1H, H-3); 7,89 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,26 (breites Signal, 1H, OH-11); 13,98 (breites Signal, 1H, OH-6).
Verbindung (1b) wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt (Schmelzpunkt: 242 bis 244°C).
BEISPIEL 3 9-Desacetyl-9-(2-diethylaminothiazol-4-yl)-daunomycinon (1c)
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1, aber Verwendung von N,N-Diethylthioharnstoff (hergestellt wie in der Literatur beschrieben, Schmelzpunkt: 99 bis 101°C) wurde die Titelverbindung in 83%-iger Ausbeute erhalten.
ESI-MS, m/z: 511 [M + H]⁺; 493 [M + H-H₂O]⁺; 475 [M + H-2H₂O]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 6H, CH₂CH ₃); 2,16 (d, J = 14,1 Hz, 1H, H-8 äq); 2,26 (dd, J = 4,7, 14,1 Hz, 1H, H-8 ax); 3,12 (m, 2H, CH ₂-10); 3,39 (q, J = 7,3 Hz, 4H, CH ₂CH₃), 3,97 (s, 3H, OCH ₃); 5,01 (m, 1H, H-7); 5,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H, OH-7); 5,79 (s, 1H, OH-9), 6,54 (s, 1H, H-3); 7,86 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,20 (breites Signal, 1H, OH-11); 13,95 (breites Signal, 1H, OH-6).
Verbindung (1c) wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt (Schmelzpunkt: > 270°C).
BEISPIEL 4 9-Desacetyl-9-[2-(2-dimethylaminoethylamino)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1d)
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1, aber Verwendung von N-(2,2-Dimethylaminoethyl)-thioharnstoff (hergestellt wie in der Literatur beschrieben, Schmelzpunkt: 71 bis 73°C) wurde die Titelverbindung in 76%-iger Ausbeute erhalten.
ESI-MS, m/z: 526 [M + H]⁺; 508 [M + H-H₂O]⁺; 490 [M + H-2H₂O]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,13 (s, 6H, N(CH ₃)₂); 2,20 (m, 2H, CH ₂-8); 2,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH ₂N(CH₃)₂); 3,11 (s, 2H, CH ₂-10); 3,25 (m, 2H, NHCH ₂); 3,97 (s, 3H, OCH ₃); 5,02 (m, 1H, H-7); 5,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H, OH-7); 5,78 (s, 1H, Thiazolproton); 7,40 (t, J = 5,5 Hz, 1H, NHCH₂); 7,61 (m, 1H, H-3); 7,86 (m, 1H, H-1 + H-2); 13,20 (breites Signal, 1H, OH-11); 13,95 (breites Signal, 1H, OH-6).
Verbindung (1d) wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt (Schmelzpunkt: 270 bis 272°C).
BEISPIEL 5 9-Desacetyl-9-[2-(3-dimethylaminopropylamin)-thiazol-4-yl)-daunomycinon (1e)
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1, aber Verwendung von N-(3,3-Dimethylaminopropyl)-thioharnstoff (hergestellt wie in der Literatur beschrie ben, Schmelzpunkt: 64 bis 66°C) wurde die Titelverbindung in 60%-iger Ausbeute erhalten.
FAB-MS, m/z: 540 [M + H]⁺; 522 [M + H-H₂O]⁺; 504 [M + H-2H₂O]⁺.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,64 (m, 2H, NHCH₂CH ₂CH₂NMe₂); 2,08 (s, 6H, N(CH ₃)₂); 2,23 (m, 4H, CH ₂-8 + CH ₂NMe₂); 3,11 (s, 2H, CH ₂-10); 3,15 (m, 2H, NHCH ₂); 3,97 (s, 3H, OCH ₃); 5,02 (m, 1H, H-7), 5,30 (breites Signal, 1H, OH-7); 5,77 (s, 1H, OH-9); 6,47 (s, 1H, Thiazolproton); 7,49 (t, J = 5,5 Hz, 1H, NHCH₂); 7,61 (m, 1H, H-3); 7,86 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,30, 13,80 (zwei breite Signale, 2H, OH-11 + OH-6).
Verbindung (1e) wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt (Schmelzpunkt: 229 bis 231°C).
BEISPIEL 6 9-Desacetyl-9-[2-(morpholin-4-yl)thiazol-4-yl]-daunomycinon (1f)
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1, aber Verwendung von 4-Thiocarbamoylmorpholin (hergestellt wie in der Literatur beschrieben, Schmelzpunkt: 177 bis 179°C) wurde die Titelverbindung in 75%-iger Ausbeute erhalten.
ESI-MS, m/z: 525 [M + H]⁺; 507 (M + H-H₂O]⁺; 489 [M + H-2H₂O]⁺.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,20 (m, 2H, CH ₂-8); 3,12 (s, 2H, CH ₂-10); 3,34 (m, 4H, CH ₂NCH ₂); 3,69 (m, 4H, CH ₂OCH ₂); 3,97 (s, 3H, OCH ₃); 5,02 (m, 1H, H-7); 5,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H, OH-7); 5,87 (s, 1H, OH-9); 6,74 (s, 1H, Thiazolproton); 7,62 (m, 1H, H-3); 7,86 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,24 (s, 1H, OH-11); 13,95 (s, 1H, OH-6).
Verbindung (1f) wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt (Schmelzpunkt: > 270°C).
BEISPIEL 7 9-Desacetyl-9-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (19)
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1, aber Verwendung von 1-Thiocarbamoyl-4-phenylpiperazin (hergestellt wie in der Literatur beschrieben, Schmelzpunkt: 195 bis 197°C) wurde die Titelverbindung in 52%-iger Ausbeute (Schmelzpunkt: 135 bis 137°C) erhalten.
ESI-MS, m/z: 600 [M + H]⁺; 582 [M + H-H₂O]⁺; 564 [M + H-2H₂O]⁺.
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,22 (m, 2H, CH ₂-8); 3,16 (s, 2H, CH ₂-1o); 3,24 (zwei Multipletts, 8H, Piperazinmethylene); 3,99 (s, 3H, OCH ₃); 5,08 (m, 1H, H-7); 5,35 (d, J = 7,8 Hz, OH-7), 5,89 (s, 1H, OH-9); 6,75 (s, 1H, Thiazolproton); 6,80 (m, 1H, Phenyl-para-H); 6,99 (m, 2H, Phenyl-ortho-H); 7,22 (m, 2H, Phenyl-meta-H); 7,65 (m, 1H, H-3); 7,92 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,29 (s, 1H, OH-11); 14,00 (s, 1H, OH-6).
BEISPIEL 8 9-Desacetyl-9-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1h)
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1, aber Verwendung von 1-Thiocarbamoyl-4-methylpiperazin (hergestellt wie in der Literatur beschrieben, Schmelzpunkt: 207 bis 209°C) wurde die Titelverbindung in 45%-iger Ausbeute (Schmelzpunkt: 145 bis 151°C) erhalten.
ESI-MS, m/z: 538 [M + H]⁺; 520 [M + H-H₂O]⁺; 502 [M + H-2H₂O]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 2,20 (m, 2H, CH ₂-8); 2,20 (s, 3H, NCH ₃); 2,40 (m, 4H, Me-N(CH ₂)₂); 3,10 (s, 2H, CH ₂-10); 3,36 (m, 4H, Thiazol-N(CH ₂)₂); 3,95 (s, 3H, OCH ₃); 4,99 (m, 1H, H-7); 5,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H, OH-7); 5,81 (s, 1H, OH-9); 6,70 (s, 1H, Thiazolproton); 7,56 (m, 1H, H-3); 7,82 (m, 1H, H-1 + H-2); 13,20 (s, 1H, OH-11); 13,90 (s, 1H, OH-6).
BEISPIEL 9 7-Desoxy-9-desacetyl-9-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1i)
Verbindung (1h) (0,5 g, 0,93 mmol) wurde in 15 ml Dimethylformamid unter Stickstoff gelöst und Natriumdithionithydrat (0,71 g, 3,7 mmol), gelöst in 15 ml Wasser, wurde zugegeben. Die Reaktion wurde 48 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt; der Rückstand wurde in Methylenchlorid wieder gelöst und mit einer verdünnten Lösung von Ammoniumhydrat und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann eingeengt und aus Diethylether zum Erhalt von 0,39 g (81% Ausbeute) der Titelverbindung kristallisiert.
ESI-MS, m/z: 522 [M + H]⁺; 504 [M + H-H₂O]⁺.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 2,17 (m, 2H, CH ₂-8); 2,35 (s, 3H, NCH ₃); 2,53 (m, 4H, Me-N(CH ₂)₂); 3,00 (m, 2H, CH ₂-7); 3,19 (s, 2H, CH ₂-10); 3,51 (m, 4H, Thiazol-N(CH ₂)₂); 4,08 (s, 3H, OCH ₃); 6,35 (s, 1H, Thiazolproton); 7,36 (dd, J = 1,2, 8,5 Hz, 1H, H-3), 7,75 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,04 (dd, J = 1,2, 7,8 Hz, 1H, H-1), 13,53 (s, 1H, OH-11); 13,89 (s, 1H, OH-6).
Verbindung (1i) wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt (Schmelzpunkt: 227 bis 229°C).
BEISPIEL 10 7-Desoxy-7-(4-morpholinyl)-9-desacetyl-9-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1j)
Verbindung (1h) (0,5 g, 0,93 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 7,44 mmol) wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und Ethylchlorformiat (0,75 ml, 7,44 mmol) in Methylenchlorid wurde zugegeben. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingeengt. Ohne weitere Reinigung wurde das entsprechende Tricarbonat (8) (R₁ = OCH₃, R₃ = OH, R₄ = 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl) in Methylenchlorid wieder gelöst und Morpholin (0,81 ml, 9,3 mmol) wurde zugegeben. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zum Erhalt eines Rückstands verdampft, der auf Kieselgel chromatografiert wurde (Eluent: Cyclohexan/Aceton 9 : 1) zum Erhalt von 0,11 g (20% Ausbeute) der Titelverbindung.
ESI-MS, m/z: 607 [M + H]⁺; 520 [M + H-Morpholin]⁺; 502 [M + H-Morpholin-H₂O]⁺
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ: 2,20 (dd, J = 3,4, 14,4 Hz, 1H, H-8 ax); 2,33 (s, 3H, NCH ₃); 2,35 (m, 1H, H-8 äq); 2,49 (m, 4H, Me-N(CH ₂)₂); 2,50, 3,03 (2 m, 4H, Morpholin-N(CH ₂)₂); 3,34 (d, J = 20,2 Hz, 1H, H-10 äq); 3,45 (d, J = 20,2 Hz, 1H, H-10 ax); 3,46 (m, 4H, Thiazol-N(CH ₂)₂); 4,10 (s, 3H, OCH ₃); 4,35 (m, 1H, H-7); 6,69 (s, 1H, Thiazolproton); 7,39 (dd, J = 1,0, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,78 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,04 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H, H-1); 8,50 (breites Signal, 1H, OH-9); 13,35 (s, 1H, OH-11); 14,19 (s, 1H, OH-6).
Verbindung (1j) wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende Trihydrochlorid umgewandelt (Schmelzpunkt: 180 bis 182°C).
Durch Arbeiten wie in Beispiel 1 beschrieben, können ebenfalls die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
BEISPIEL 11
9-Desacetyl-9-[2-(piperidin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1k)
BEISPIEL 12
9-Desacetyl-9-[2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1k)
BEISPIEL 13
9-Desacetyl-9-[2-(pyrrolidin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1l)
Durch Arbeiten wie in Beispiel 10 beschrieben, können ebenfalls die folgenden Verbindungen hergestellt werden.
BEISPIEL 14
7-Desoxy-7-ethylamino-9-desacetyl-9-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1m)
BEISPIEL 15
7-Desoxy-7-diethylamino-9-desacetyl-9-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1n)
BEISPIEL 16
7-Desoxy-7-(3,3-dimethylaminopropylamin)-9-desacetyl-9-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1o)
BEISPIEL 17
7-Desoxy-7-(pyrrolidin-1-yl)-9-desacetyl-9-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1p)
BEISPIEL 18
7-Desoxy-7-(piperidin-1-yl)-9-desacetyl-9-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1q)
BEISPIEL 19
7-Desoxy-7-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl)-9-desacetyl-9-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1r)
BEISPIEL 20
7-Desoxy-7-(4-methyl-piperazin-1-yl)-9-desacetyl-9-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon (1s)
BEISPIEL 21
Tabletten, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können auf übliche Weise hergestellt werden:
BEISPIEL 22
Kapseln, die die folgenden Inhaltsstoffe enthalten, können auf übliche weise hergestellt werden.

Claims

Verbindung der Formel (1):
worin: R₁ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Hydroxy, einer Gruppe der Formel OR₅, worin R₅ C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder C_3-8-Cycloalkyl ist, Halogen und Amino, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, Aralkyl, Acyl oder Trifluoracetyl sein kann; R₂ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Hydroxy und einer Gruppe NR₆R₇, worin R₆ und R₇ unabhängig Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten C_3-8-heterocyclischen Ring darstellen; R₃ ausgewählt ist aus: Wasserstoff und Hydroxy; R₄ ein Heterocyclus der Formel (A) ist:
worin Z Schwefel oder Amino darstellt und R₆ und R₇ wie oben definiert sind, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon; die hier verwendeten Ausdrücke "Alkyl", "Alkenyl" und "Cycloalkyl" bedeuten Radikale, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Aryl, Cycloalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino und Carboxy, tragen; der hier verwendete Ausdruck "Aryl" schliesst sowohl monocyclische als auch bicyclische aromatische Gruppen ein, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringteil enthalten, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen oder Hydroxy; der hier verwendete Ausdruck "Heterocyclyl" ist ein 3- bis 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter, heterocyclischer Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält und der gegebenenfalls mit einem zweiten 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring oder mit einem Arylring, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen oder Hydroxy, kondensiert ist; der hier verwendete Ausdruck "Aralkyl" betrifft Alkylgruppen, wie vorstehend definiert, mit einem Arylsubstituenten, und der hier verwendete Ausdruck "Acyl" schliesst Alkyl, Aryl und Heterocyclyl, wie oben beschrieben, verknüpft mit einer Carbonylgruppe, ein.
Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy; R₂ ausgewählt ist aus: Wasserstoff, Hydroxy und einer Gruppe der Formel NR₆R₇, worin eines oder beide von R₆ und R₇ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Dimethylaminoethyl oder Dimethylaminopropyl darstellen, oder zusammen 4-Morpholinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Phenylpiperazinyl, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl darstellen; R₃ ausgewählt ist aus: Wasserstoff und Hydroxy; R₄ ein 2-substituiertes Thiazolyl- oder Imidazolyl-System, wie in Anspruch 1 definiert, ist, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
Verbindung gemäss Anspruch 1, bei der es sich um 7-Desoxy-7-(4-morpholinyl)-9-desacetyl-9-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-daunomycinon handelt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, worin das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (2):
worin R₁ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind und R₂ Wasserstoff oder Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel (3) oder (7):
worin R₆ und R₇ wie in Anspruch 1 definiert sind und, falls notwendig, Hydrolysieren der resultierenden Verbindung, und (b) Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) durch entsprechende chemische Reaktionen und/oder, falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (1) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verfahren gemäss Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin Z Schwefel ist, worin in Schritt (a) eine Verbindung der Formel (2), wie in Anspruch 4 definiert, mit einer Verbindung der Formel (3), wie in Anspruch 4 definiert, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel für 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C umgesetzt wird.
Verfahren gemäss Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin Z Amino ist, worin in Schritt (a) eine Verbindung der Formel (2), wie in Anspruch 4 definiert, mit einer Verbindung der Formel (7), wie in Anspruch 4 definiert, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel für 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C umgesetzt wird, und die resultierenden intermediären 2-Acetylamino-imidazole der Formel (8):
worin R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind, dann hydrolysiert werden.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfasst.
Verbindung der Formel 1, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verwendung einer Verbindung der Formel (1), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von AL-Amyloidose, Alzheimer oder Down-Syndrom.