DD274210A5 - Verfahren zur herstellung substituierter benzamide - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft neuartige substituierte Benzamide der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5 und A der in der Beschreibung gegebenen Definition entsprechen. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Emesis und insbesondere von chemotherapieinduzierter Emesis bei Krebspatienten. Die Verbindungen sind auch geeignet zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit gestoerter gastrischer Motilitaet. Formel I
Description
Vorfahren zur Herstellung substituierter Benzamide
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung substituierter Benzamide der allgemeinen Formel I
CONHR
A-R'
(I)
,1
3 4 R , R , R und A die unten angegebene Be-
worin R1 , R* deutungen besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen Erbrechen. Dies gilt insbesondere für Erbrechen, das durch eine Chemotherapie induziert wird, beispielsweise bei der Behandlung von Krebspatienten mit Cisplatin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur Behandlung von Leiden eingesetzt werden, welche auf einer gestörten gastrischen Motilität, beispielsweise einer verzögerten Entleerung des Magens, Dyspepsie, Blähungen, Speiseröhrenrückfluß u.dgl., beruhen.
Charakteristik der bekannten technischen-Lösungen
Es ist allgemein bekannt, daß sich Patienten, mit denen eine Krebschemotherapie durchgeführt wird, häufig erbrechen. Dies stellt ein großes Problem dar. Bei einer signifikanten Anzahl von Patienten ist die Übelkeit und Emesis so stark ausgeprägt, daß sie mit der Chemotherapie aufhören, bevor diese beendet ist. Obwohl es kein antiemetisches Mittel gibt, das die mit einer Chemotherapie zusammenhängende Emesis vollständig beseitigt, sind doch eine große Anzahl von Verbindungen bekannt, die eine gute antiemetische Wirksamkeit besitzen. Viele dieser Verbindungen besitzen eine substituierte Benzamidstruktur.
Obgleich der vollständige Wirkungsmechanismus eines antiemetischen Mittels nicht bekannt ist, sind wirksame antiemetische Mittel im allgemeinen dopaminerge
Antagonisten. So führt man das Screening auf mögliche antiemetische Mittel normalerweise mit Tests durch, die dazu entworfen wurden, die dopaminergische Blockierung zu bewirken. Es handelt sich dabei beispielsweise um in vitro Spiperon-Bindungstests und Apomorphin-Emesistests an Hunden. Bekannte antiemetische Mittel führen aber aufgrund ihres dopaminergischen Antagonismus und/oder aufgrund der durch sie hervorgerufenen Dämpfung des zentralen Nervensystems zu ungewünschten Nebenwirkungen. Dazu zählen beispielsweise Sedierung, dystonische Reaktionen, Diarrhöe und Akathisie.
Ein ausgezeichneter Ubersichtsartikel über verschieden substituierte Benzamide und deren pharmakologische
Wirksamkeit ist veröffentlicht worden in: "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", Herausgeber: A.M. Creighton und S. Turner, Royal Society of London (1982), Kapitel: "Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists" von M.S. Hadley (Seiten 140-153) . Dort ist ausgeführt, daß diese Verbindungsklasse durch die Formeln:
CONH NR2
/ Х/ЭСН, und
{ ARYL J
definiert wird. Dabei handelt es sich beim Axylring meistens um den Phenylring. Zudem weisen diese Verbindungen fast immer eine Methoxygruppe in Orthostellung гиг Benzamideinheit auf. Ferner wird ausgeführt, daß ilie unterschiedlichen Wirkungen der substituierten Benzamide darauf beruhen, daß diese Verbindungen Dopaminantagonisten sind.
Ms für den Stand der Technik repräsentative Patentschriften, welche N-substituierte Benzamide offenbaren, die am Phenylring unterschiedliche Substituenten aufweisen, kann man die folgenden nennen:
US-PS 3 219 528; dort sind substituierte Benzamide der Formel: 30
4 worin V für -N - oder -N L steht, wobei R und
R einen Alkylrest bedeuten und L für Sauerstoff, Methylen oder NR steht (R = Wasserstoff, Alkyl oder Alkylsulfamoyl); W einen Alkylenrest bedeutet? A einen Alkylrest bedeutet; B für Schwefel oder Sauerstoff steht; und X, У und Z für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino , Niedrigacyl, Niedri'gacylamino, Cyano, Alkylmercapto, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl oder Hnlomethyl stehen. Die Verbindungen sind Apomorphinantagonisten und sollen antiemetische Mittel darstellen. Die US-PSen 3 177 252 und 3 312 739 betreffen ähnliche Verbindungen.
GB-PS 1 500 105; dort sind substituierte Benzamide der Formel:
beschrieben, worin A für Wasserstoff, C, r-Alkyl oder C2_5-Alkenyl steht; X für Sauerstoff, C, c-Alkoxy, C5-5-AlKyI, C2_5-Alkenyloxy oder C2_5-Alkenyl steht; Y für Wasserstoff, Halogen, Nitro, C^ ,-Alkyl, ci_5~ Alkoxy, Amino oder substituiertes Amino steht; Z für Wasserstoff, Halogen, C1-5-AIkOXy, C^-Alkylsulfonyl
oder eine Gruppe der Formel -SO-NR1R2 steht, wobei R
und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff atom oder eine C1 ,-Alkylgruppe bedeuten, oder
12 -NR R für einen heterocyclischen Ring steht, der gewünschtenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; W eine
gerade oder vorzweigte C1 ,-Alkylenkette bedeutet; B für
3 4 3 4
-NR R steht, wobei R eine C1 C-Alky!gruppe und R
10
eine C, c"Hydroxyalkylgruppe bedeuten,oder B einen über ein Stickstoffatom gebundenen heterocyclischen Ring darstellt, der gewünschtenfalls ein zweites Stickstoffatom enthält und gewünschtenfalls einen Substituenten aufweist, oder B einen racemischen, rechtsdrehenden oder linksdrehenden heterocyclischen Ring der Formel!
bedeutet, worin R einen C, --Alkylrest bedeutet, der eine funk.tionelle Gruppe enthält, beispielsweise Hydroxy, Mercapto, Oxo, Thioxo, Oxa oder Thia; und m für 1, 2 oder 3 steht. Ferner sind dort die Säureadditionssalze, Oxide und quaternäre Ammoniumsalze der genannten Verbindungen offenbart. Die Verbindungen sollen Apomorphinantagonisten sein und wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere als Antiometika, besitzen.
US-PS 4 207 327; diese Druckschrift beschreibt Verbindüngen der Formel:
R2
CONH N ,
>k
35
worin R für Alkyl/ Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R1 für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R2 für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht; und R für Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluorrnethyl, Alkyl, Alkoxy, Sulfamoyl oder Acetamido steht. Dabei können die Reste R gleich oder verschieden sein. Die Verbindungen sollen antiemetische Wirkungen besitzen. Zudem sollen sie die Magenentleerung begünstigen.
US-PS 3 966 957; dort sind substituierte Benzamide der Formel:
beschrieben, worin R für Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl steht; R1 für Wasserstoff, C^g-Alkyl oder Phenyl steht; R für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Alky!amino, Dialkylamino, Mercaptomethyl, Acetamido, Sulfamoyl, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy oder Trifluormethyl steht und η für 0-3 steht. Dort sind auch substituierte Thiobenzamide der Formel:
beschrieben, worin R für Cycloalkyl steht, R für
2 Wasserstoff oder C^g-Alkyl steht; R für Nitro, Amino,
Halogen, Sulfamoyl oder Alkoxy steht; und η für 0-3 steht. Auch die pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind dort erwähnt. Damit verwandt ist die US-PS 3 963 745. Die dort beschriebenen Verbindungen sollen Apomorphinantagonisten darstellen und nützliche Antiemetika sein. Bestimmte dieser Verbindungen sollen die Katalepsie bei Ratten reduzieren.
Ziel der Erfindung
Erfindungsgemäß werden substituierte Benzamide bereitgestellt, die Antiemetika darstellen. Die erfindungsgetnäßen Verbindungen haben überraschenderweise eine hohe Wirkungsspezifizität. Sie sind keine dopaminergen
Antagonisten und weisen auch nicht die unerwünschten 20
Nebenwirkungen der bisher bekannten Antiemetika auf.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamide bereitzustellen.
Erfindungsgemäß erhältlich sind substituierte Benzamide 30
der folgenden allgemeinen Formel I
CONHR1
0 worin
3 4
R ein Wasserstoffatom oder, falls R und R beide
ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
10 R ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Niedrigalkylamino-, Acetamino- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
R ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder
eine Trifluormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrig-15 alkansulfinyl-, Niedrigalkansulfonyl-, Sulfamyl-
gruppe oder R -C- bedeutet oder
4 5
R und R zusammen auch für -HN-N=N- stehen können,
R6 eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder tfiedrig-
R6
alkinylgruppe bedeutet, 25
/r7 Ύ"> J^
R für -(CH0) -U \s~*SΊ oder —( ι
2n 4R8' <-J V^
steht, wobei
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet,
und
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und
R und R , die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder für
20 (C NV0(CH2)n- oder
stehen, wobei
25 17
R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe be deutet.
(0)
ι Ρ A für Sauerstoff oder -S- steht, und
R für Wasserstoff,
Ry OR
R12 R12 R12
Ii 1U 1
-CHOCH0CH-OR11 , -CHCH5OR1 X , -C-C
2 13
-С — C I»
, -C-C
(CH2)
-CH(CH9) B ,
R4* -C-CN , -Ν
Ліз
0-N
oder -С— СН^СН—
steht, wobei
X für Sauerstoff, Schwefel oder =NOR steht, .5 <0,p
Z für -(CH,) -, O, N oder -S- steht, 2 P
20 B für
Il о * ? q / 3 , -S R', -к
. -C
Pyridyl oder Oxazolidinyl steht,
m 2 oder 3 bedeutet,
30 ρ O, 1 oder 2 bedeutet,
q eine ganze Zahl von 0 bis 4 einschließlich bedeutet,
r für 2 oder 3 steht,
R ein Wasserstoffatoro oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet.
.12
,16
R / R , R1" und RA", die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe,eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis Kohlenstoffatomen inklusive oder eine Gruppe
,1 1
.16
bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R oder R" eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeute-n, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
14 9 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-., Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazino-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe
11
R12·
N-
oder
bedeutet,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkyl· carbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive oder eine Gruppe
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R15 eine
20 Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet
das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
1Й 19 R und R , die qleich oder verschieden sind, ein
Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R und R beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen
für
4 / \ / C CH, C
H3C CH3 oder H3C CH3
stehen, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
13 14 R und R zusammen mit dem Kchlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, «inen gesättigten oder ungesättigten 2q Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof fheteroatom enthält, oder
12 14 R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfnlls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof fheteroatom enthält, oder
R14 und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, und
wenn R чіп 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-y1-Rest ist, R auch ein Alkenyl- oder Alkinylrest sein.kann, und
wenn R für
für -(CH,) -N
oder
steht, R nur für
R OR'
stehen kann, und
oder
OR
15
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester, Hydrate, Solvate oder quaternaren Ammoniumsalze davon.
Kine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen der folgenden Formel:
worin
CONHRJ
(I)
10 pi
R für
.. _ . . oder
steht, 20
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet,
7 8 R und R , die gleich oder verschieden sind, eine Niedrig-
alkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet, 25
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe
bedeutet, 9
2 Jk R9
R für Wasserstoff, у γι 9 Iq R OR 30
.» r12
-CHOCH2CH2OR11 , -CHCH2OR11 , 'C-C
Ib
, -c-c
Wm
-CK(CH2J0B ,
V /
steht,
0-N
19
X für Sauerstoff, Schwefel oder =NOR1 steht,
(O)
.. Z für -(CH,) -, O, N oder ' p steht, * ρ -a-
B für
Pyridyl oder Oxazolidinyl steht,
m 2 oder 3 bedeutet,
Ii 0,1 oder 2 bedeutet,
q eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet,
ι 2 oder 3 bedeutet,
R ein Wasserstoffatom odei' eine Niedrignlk.ylgruppe bedeutet,
R , R , R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrig-
I /
alkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R 11 oder R eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
1 4 R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrig-
jQ alkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinyl-, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Riedrigalkenyloxy-, Hydrazino- , Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydraüino-, Thienyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe
R11
N- bedeutet,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkyl carbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit Ь bis 7 -Kohlenstoffatomen inclusive
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R15 eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
18
R18 und R19, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatoro oder сто Niedrigalkylgruppe beJeuten,
R20 und R21 beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für
C oder CH. C
H,C CH, H3C CH3
stehen, oder
R und R , zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inclusive bilden, dor gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof f heteroatom enthalten kann;
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens 1 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof fheteroatom enthält, oder
14 15
R und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden,
und wenn R ein 1-Azabicyclo{2.2.2]oct-3-yl-Rest ist,
R auch ein Alkenyl- oder ein Alkinylrest sein kann, oder
wenn R1 für
15
- R / ν
R1 für -(CHJ--Nr . oder —< N-R7
20 30
steht, R nur für
R9 Л12
oder -C C R
R' OR9 R13
stehen kann, oder
die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon.
35
Eine weiterhin bevorzugte Verbindungsgruppe der allge meinen Formel (I) sind solche der folgenden Formel:
CONHCH2CH2N
>-R
2 ^R8 (I)
worin
7 8 R und R , die gleich oder verschieden sind, eine Ethyl- oder Methylgruppe bedeuten,
20 R für j! 9
oder OR9
steht, wobei
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrig-ос alkenyl-, Niedrigalkinyl- oder Niedrigalkoxy-
niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive bedeutet ,
4
R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenyl- oder Phenylniedrigalkylgruppe oder für
N-
steht,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkyl· carbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive
bedeutet, mit der Maßgabe, daß. falls R15 eineNiedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffa torn nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
oder 25
R und R , zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inclusive bilden, der gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof fheteroatorn enthalten kann; oder
14 15 R und R zusamiren mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen gesättigten Sauerstoff enthaltenden Ring bedeuten,
und
. _ die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, und/oder Solvate davon.
Gemäß der allgemeinen Formel I umfaßt der Substituent R auch den (1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-Rest (3-Chinuclidi· nyl-Rest) der Formel:
3-Chinuclidinyl
Wenn R1 ein 1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl)-Rest ist, kann R2 auch ein Alkenyl- oder Alkinylrest, vorzugsweise jeweils mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) sein. Bevorzugte Verbindungen dieser Untergruppe sind N-(1-Azabicyclo 12.2.2]oct-3-yl)-benzamide, worin R em Allyl- und ein Propargylrest ist.
Die EP-A-158 532 beschreibt Verbindungen mit einem
1-Azabicyclo[2♦2.2] oct-3-yl}-benzamide und Thiobenzamide
der allgemeinen Formel
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; R ein Niedrigalkylrest ist; R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein 4,5-Benzo- oder Alkoxyrest oder Am ist, worin Am eine Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe ist und η die Werte 1 oder 2 annimmt. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß die Unterstruktur A-R in I (die mit der Unterstruktur OR der europäischen Anmeldung zu vergleichen ist) eine Vielzahl von Definitionen besitzt, aber niemals einen Niedrigalkoxyrest umfaßt, was die einzige Bedeutung von OR gemäß dem Stand der Technik ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Hilfe von Methoden, die der chemischen Literatur entnommen sind und/oder durch Modifikation der bereits beschriebenen Synthesevorschriften für Verbindungen der allgemeinen Formel I von einem Fachmann in bekannter Art und Weise hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
II
worin R der für die Eormel I gegebenen Definition entspricht und einen Alkenyl- und Alkinylrest umfaßt. Diese bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel II können mit Hilfe der unten beschriebenen Methoden hergestellt werden. Zusätzliche synthetische Verfahren sowie Abänderungen der hierin beschriebenen Synthese sind Fachmann bekannt.
CONH ^*4*«
CONH
NH-;
NaSEc
DMF
ОН
NH:
CONH
Cl
ОН
NHi
NAH/DHF
CONH r^^M
-у
OCH2CH-CH2
NH2
CONH
NH2
CONH
RAH/DMT
Cl Cl
NH2
NaBH,, EtOH
CONH
Ci
он
NTi2
CONH
NAH, DMF
NH2
CONH
Cl
•s'
NH2
Eevorzugte Gruppen von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin R ein 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl-Rest und/oder R der Rest
R9
ist
Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R ein 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Rest ist und ein Alkenyl- und Alkinylrest ist. Besonders bevorzugte
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch
3 4
charakterisiert, daß R ein Wasserstoffatom, R ein Aminorest und R ein Chloratom ist. Daraus ausgewählt sind zwei am meisten bevorzugte Gruppe von Verbindungen:
1. Verbindungen, worin R ein -CH_-CH_N^ „-Rest ist und
2 2 ^R8
2. Verbindungen, worin R ein 1-Azabicyclo^ . 2 . 2] oct-3-yl-Rest ist. Die Definitionen für R , R -R , X, Z, B, m, p, q und r entsprechen den Angaben für bevorzugte Verbindungen .
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der 3q Formel I, worin R ein 1-Azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl-Rest und/oder R ein Alkenyl- odar Alkinylrest (mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen) ist. Insbesondere bevorzugt ist R ein Butan-2-on-3-yl-Rest.
ос Eine besonders bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R ein Diniedrigalkylamino-niedrigalkyl- oder
і-АгаЬісусіо-12.2.2] oct-3-yl-Rest ist,
A für Sauerstoff oder - S - steht, 5
R ein Wassers toffatom, eine Niedrigalkenylgruppe, Niedrigalkinylgruppe, Niedrigalkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Niedrigalkoxy-
gruppe substituiert sein kann,
oder eine Niedrigalkanon-, C_-С7~Сус1оа1капоп- oder
C -Cj-Cycloalkanolgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom bedeutet,
R eine Amino-, Niedrigalkylamino- oder Acetamino-
gruppe bedeutet und
R ein Chloratom bedeutet.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführuagsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R ein Wasserstoffatom, eine Allyl-, Propargyl-, Methylsulf inyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyprop-l-yl, 2-Hydroxy-but-3-yl-,Propan-2-on-l-yl, Butan-2-on-3-yl-
oder Cyclohexanon-2-ylgruppe und 30
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen oc der Formel I, worin
R ein 2-(Diethylamino)ethylrest ist,
R2 eine 2-Acetoxybut-3-yl-, 2-Hydroxybut-3-yl-.
2-Methoxybut-l-yl- oder Cyclohexanol-2-ylgruppe bedeutet und
R eine Amino- oder Acetaminogruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
4-Acetamido-5-cnlor-N-(2-(diethylamino)-ethyl]-2- [ (2-acetoxy-but-3-yl]-oxybenzamid, und dessen threo- und
erythro-Isomer, 15
4-AmInO-S-ChIOr-N- [2-(diethylamino) -ethyl] -2- ( (2-hydroxy) but-3--yl ] -oxybenzamid, und dessen threo- und erythro-Isomer,
4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexan-l-ol)-oxy-N-[(2-diethylamino)-ethyl]-oxybenzamid, und dessen eis- und transisomer,
4-Amino-5-chlor-N- (2- (diethylamino) -ethyl] -2- (3-methoxybut-l-yl)-oxybenzamid. und
4-AmInO-S-ChIOr-N- [2- (diethylamino) -ethyl] -2- (3-hydroxy-25
but-l-yl)-oxybenzamid.
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlorbenzamid,
2-Allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlorbenzamid,
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)- 5-chlor-2-propargyloxybenzamid, 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-(2-(methylsuIfinyl)-ethoxy]-benzamid, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-4-methyIamino-2-hydroxybenzamid.
Erfindungsgemäß sind auch alle möglichen optischen und geometrischen Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel (D und deren tautomere Formen umfaßt.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (D.
Gegenstand der Erfindung sind ferner antiemetische und/oder gastrokinetische pharmazeutische Mittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Die Herstellung kann erfolgen wie in der DE-OS 35 23 076 beschrieben, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
20 25 30
Bei einem bevorzugten Verfahren, das im nachstehenden Reaktionsschema 1 wiedergegeben ist, setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R -L (L bedeutet eine übliche austretende Gruppe) in Gegenwart einer Base als Säurefänger zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) um.
REAKTIONSSCHEMA 1
35
R2-L
base
Geeignete austretende Gruppen L sind dem Fachmann gut bekannt. Dazu zählen beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl und Toluolsulfonyl. Als Base kann man eine schwache Base einsetzen, beispielsweise K_CO,, Na-CO,, MgSO. oder ein quaternäres Ammoniumhydroxid, wie Tetrabutylanunoniumhydroxid oder Benzyltriethylammoniumhydroxid. Man kann auch Mischungen davon einsetzen. Die Umsetzung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Methylen-Chlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methanol, Ethanol, Isopropanol oderDiglyme, durch. Es ist auch möglich, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid als Base in einem wasserfreien, nicht-protischen organischen Lösungsmittel einzusetzen. Man kann ferner eine starke Base, wie NaOH oder KOH, als hochkonzentrierte Lösung in einem Phasentransferlösungsmittelsystem, wie CH-Cl./H-O, verwenden, wobei man ein quaternäres Ammoniumhalogenid, -sulfat oder -hydroxid als Phasentransferkatalysator zugibt, z.B. Tetrabutylammonium-Chlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid und Benzyltriethylammoniumchlorid.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß man das Reaktionsschema 1 auch derart abwandeln kann, da6 die Sub-
3 4 5
stituentengruppen R , R und/oder R nicht von vornherein in der Verbindung der Formel (II) vorhanden sind, sondern in der letzten Stufe in die Verbindung der Formel (I) (oder aus einer Precursorgruppe
umgewandelt) eingeführt werden können. So kann man beispielsweise die Verbindung (I), bei der R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu einer Verbindung (I) chlorieren, bei der R ein Chloratom darstellt. In ähnlicher Weise kann der Rest R der Verbindung (I) beispielsweise für -NO2, -NHCOR oder -N=CHN(R)- stehen, wobei R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten kann. Die -NO2-
Gruppe kann man dann zu einer Aminogruppe reduzieren. Man kann auch die -NHCOR-oder -N=CHN(R)--Gruppe zu einer Aminogruppe hydrolysieren.
Vorzugsweise setzt man ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches tetrasubstituiertes Ammoniumsalz ein, wie dies für eine der bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gezeigt ist.
CONHCH2CH2N
C2H5
NaOH, Ή,Ο
CH3CN
CONHCH2CH2N;
C2H5
N(C4H9)
(lila)
CONHCH2CH2I
:2H5
:2Н5
OCH—C-CH.
ца
(Ia)
In der ersten Stufe löst man Verbindung (Ha) in wäßrigem Natriumhydroxid und behandelt mit einem Äquivalent Tetrabutylammoniumbromid . Das quaternäre Ammoniumsalz (lila) fällt aus der Lösung aus. Man filtriert es ab. Dann setzt man es mit dem gewünschten Alkylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, THF, CHCl,, Dimethylsulfoxid oder Diglyme zu dem gewünschten Produkt (Ia) um. 10
Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) kann man beispielsweise durch Demethylierung des im Handel erhältlichen Metoclopramids mit der Formel
CONHCH2CH2N
OCH3 C2H5
Metoclopramid
herstellen. Die Demethylierung kann man dabei nach bekannten Verfahren durchführen. So kann man beispielsweise mit einem Thioalkoxid oder Thioaryloxid, wie NaSC2H5, KSC2H5, LiSC3H5 oder
NaS 30
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie DMF oder Dimethylsulfoxid, umsetzen. Man kann auch mit NaOH oder KOH in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, Propylenglykol oder Diglyme, oder mit 48%iger wäßriger
10
Bromwasserstoffsäure umsetzen. Vorzugsweise demethyliert man unter Verwendung von NaSC3H5 in DMF.
Es ist ersichtlich, daß sich bestimmte Substituenten nur schwierig direkt in die 2-Stellung der Verbindung (IIa) einführen lassen, ohne dabei Schutzgruppen einführen und wieder abspalten zu müssen. Es ist jedoch auch möglich, den am Anfang in 2-Stellung eingeführten Substituenten später zu modifizieren. Nachstehend sind verschiedene Umwandlungen gezeigt, die anhand der Verbindung (Ib) beispielsweise erläutert werden. Diese Verbindung ist eine erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung.
15
CONHCH2CH2N
H2NOH
OCH2CCH3 KOH
30 35
(Ib )
CONHCH-CH-N
1 22N.
H-CCH, NOCH.
(Ib )
NaBB,
C H H2CHCH3 2
OH
(Ib)
NaH
BrCH3CH=CH2 CONHCH2CH2N:
KaHCONHCH2CH2K HCCH,
C2HS
C2H5
C0NHCH,CH,K. 1
KaH BrCH2CH=CH2
Nach einem weiteren Verfahren гиг Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die den gewünschten Substituenten in 2-Stellung aufweist, derart um, daß man die gewünschte substituierte Carboxamidogruppe in die 1-Stellung einführt. Wie in den Reaktionsschemata 2a bis 2h gezeigt, gibt es verschiedene Varianten dieser Reaktion. Diese Umsetzung wird anhand eines bevorzugten 1-Substituenten illustriert.
REAKTIONSSCHEMA 2
COOH
C2H5
+ Triphenyl- + phosphin
Di- (2-pyridyl)-disulfid
CONHCH2CH2N
4C
Diese Reaktion ist ausführlicher unter der Verwendung verschiedener Disulfide und Phosphorverbindungen in der GB-PS 1 449 524 beschrieben.
COOH
4V н
C2H5
P2°5
(IVb )
Das Ausgangsmaterial und das Amin erhitzt man auf etwa 1000C. Dann gibt man P2 0S zu und ernönt d-*-e Temperatur eine kurze Zeit auf etwa 150°c· Dieses Verfahren ist in der GB-PS 1 441 352 beschrieben.
25 30 35
1 с)
СО-Halogen
NHCOCH.
(IVc )
CONHCH2CH2Cl
(1) Diethylamin
(2) alkalische Hydrolyse
CONHCH2CH2N.
NH.
C H С2И
Bei dieser Umsetzung sollte ein Aminosubstituent in der 4-Stellung durch Acylierung zu einer geeigneten Amidogruppe, beispielsweise Acetamidogruppe, geschützt werden. Nach der Einführung des Substituenten in 1-Stellung wandelt man die 4-Acetamidogruppe durch alkalische Hydrolyse in eine Aminogruppe um. Dieses Verfahren sowie weitere Variationen davon sind in der GB-PS 1 395 132 beschrieben.
d)
COO-^iedrigalkyl
NHCOCH-
NHCOCH.
(IVd)
(1) SOCl.
(2) alkalische Hydrolyse CONHCH2CH2
/-C2H5
2H5
Diese Umsetzung, die eine Abänderung der oben in (d) gezeigten Umsetzung ist, ist in der GB-PS 1 395 131 beschrieben.
e) COOB
/C2H5
C2H5
Hexahalo-2,2,4,4, 6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin CONHCH2CH2 2
с2н5
C2B5
Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der GB-PS 1 409 686 beschrieben.
f) CON=OS
AR
CONHCH2CH2N
/C2H5
2°5
/C2H5
C2H5
Diese Arbeitsweise ist in der veröffentlichten japanisehen Patentanmeldung Nr. 51-026840 beschrieben.
CONHCH-CH-N ι 2 2
/C2H5
(1) HN'
СН2 . ,*
(2) Diethylamin
(3) basische Hydrolyse
Bei dieser Arbeitsweise schützt man den Aminosubstituenten in 4-Stellung durch Acylierung, z.B. durch Bildung
einer Acetamidogruppe/ die man anschließend zur freien Aminogruppe des Endprodukts hydrolisiert wird. Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 47-18652 beschrieben,
h)
C=N
HCl
+ Niedrigalkanol
HN=C-O -Niedrigalkyl
н H
- C2a5 HN=CNHCHnCH2
2 C2H5
H+
Hydrolyse
Diese Arbeitsweise und Abwandlungen davon sind in der BE-PS 6 92 670 beschrieben.
Die der Emesis zugrundeliegende Physiologie und Neuropharmakologie ist nicht vollständig aufgeklärt. Dies betrifft insbesondere die durch eine Chemotherapie induzierte Emesis. Der Emesiskontrollmechanismus besteht aus zwei voneinander getrennten Zonen im Rückenmark, dem emetischen Zentrum und der Chemore2eptor-Triggerzone (CTZ). Das emetische Zentrum stellt die letzte gemeinsame Bahn für alle emetischen Stimuli dar und befindet sich in der seitlichen retikulären Ausbildung des IV. Ventrikels. Die CTZ befindet sich auch im Boden des IV. Ventrikels, im hinteren Bereich, und scheint sich durch chemische Stimuli im Blut und in der Cerobrospinalflüssigkeit zu aktivieren. Werden Rezeptoren, wie Dopaminrezeptoren,in der CTZ stimuliert, dann erzeugen sie Impulse, welche zum emetischen Zentrum übermittelt werden. Dies führt zum Erbrechen. Durch Reflexe induziertes Erbrechen kann auch durch Reizung (und resultierende Stimuli )aus dem Gastrointestinaltrakt oder durch Stimulierung der Rezeptoren im Zentralnervensystem hervorgerufen werden. Es wird ferner angenommen/ daß Emesis auch von der Hirnrinde hervorgerufen werden kann. Somit ist das übliche Problem des anticipierenden Erbrechens bei Patienten, die chemotherapeutisch behandelt werden, in klarer Weise nicht mit einer exogenen chemisehen Stimulierung assoziiert. Es wird angenommen, daß das anticipierende Erbrechen anfänglich von der Hirnrinde vermittelt wird, die dann das im Rückenmark sitzende emetische Zentrum stimulieren kann.
Derzeit gibt es eine Vielzahl im Handel erhältlicher Antiemetika. Dazu zählen beispielsweise Metoclopramid, Bromoprid, Alizaprid, Cleboprid, Domperidon und Nabilon. Metoclopramid ist dabei die wichtigste Verbindung und wird intensiv zusammen mit Cisplatin eingesetzt. Letztere Verbindung stellt ein wirksames, jedoch stark emetisches
da
chemotherapeutisches Mittel dar.
Derzeit zur Verfügung stehende substituierte Benzamid-Antiemetika sind im allgemeinen dopaminergische Antagonisten. So wird in der Tat angenommen, daß ihre antiemetische Wirksamkeit auf der Blockade der Dopaminrezeptoren in der CTZ beruht. Für Screening-Tests auf mögliche Antiemetika verwendet man seit Alters her Tests, welche die dopaminergische Antagonist-Aktivität bestimmen, z.B. die in vitro Spiperon-Bindungstest und die Reduktion des durch Apomorphin induzierten Erbrechens bei Hunden oder Katzen.
Die prinzipiellen nachteiligen Wirkungen der bekannten substituierten Benzamid-Antiemetika beruhen auf ihrer Wirkung, Dopamin zu blockieren; dazu zählen Akathisie/ akute Dystonie, Parkinson-Symptome und tardive Dyskinesie, häufig zusammen mit einer Dämpfung des Nervensystems.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wirksame Antiemetika, jedoch keine аоратіпегдел Antagonisten. Dies wird sowohl in in vitro-Tests (Spiperonbindung) als auch in in vivo-Tests (Apomorphinemesis bei Hunden) deutlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen somit eine gute antiemetische Wirksamkeit (insbesondere gegen Emesis, die durch eine Chemotherapie induziert ist). Ihre Wirkungsspezifität ist hoch. Sie führen jedoch nicht zu den üblichen Nebenwirkungen (wie oben beschrieben), die durch substituierte Benzamid-Antiemetika hervorgerufen werden, welche dopaminergische Antagonisten sind.
Viele der im Handel erhältlichen substituierten Benz-
amid-Antiemetika (wie Metoclopramid) verfügen auch über eine gastrokinetische Aktivität und sind daher nützlich zur Behandlung von Leiden, die mit einer gestörten gastrointestinalen Motilität zusammenhängen. Dazu zählt z.B. eine verzögerte Magenentleerung, Dyspepsie, Blähungen und Speiseröhrenrückfluß. Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen eine ähnliche Aktivität wie Metoclopramid; und zwar bei dem
Test, bei dem das Ileum von Meerschweinchen durch ein 10 Feld stimuliert wird . Dieser Tesi> ist ein Standardscreening-Test zur Untersuchung der gastrokinetischen Aktivität. Es sei in diesem Zusammenhang nochmals erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
keine dopaminergisehen Antagonisten sind. Sie weisen 15
somit auch nicht die oben erwähnten Nebenwirkungen der im Handel erhältlichen substituierten Benzamide, wie Metoclopramid oder Cleboprid, auf.
Die biologischen Testverfahren sind in der DE-OS 35 23
beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel I sind für ein Verfahren zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei einem 25
davon betroffenen warmblütigen Säugetier, einschließlich des Menschen, brauchbar. Es umfaßt die systemische Verabreichung einer wirksamen, antiemetischen Menge wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I
odsr einem Salz, Hydrat oder Solvat davon, in
einem pharmazeutisch verträglichen Träger an besagtes Säugetier. Die Erfindung beschreibt auch ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit gestörter gastrischer Motilität bei warmblütigen Säugetieren einschließlich des Menschen, welches eine systemisehe Verabreichung einer wirksamen, die gastrische Motilität fördernden Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen
Verbindung oder einem Salz, Hydrat oder Solvat davon, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger an das besagte Säugetier beinhaltet.
Der hier verwendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bezieht sich allgemein auf orale, rektale und parenterale Wege, welche außerdem eine intranasale, sublinguale und transdermale Verabreichung sowie eine bukkale Verabreichung beinhalten. Der Ausdruck umfaßt weiterhin eine intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichung.
Ein bevorzugter Verwendungszweck der Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht in der Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei Krebspatienten, welche sich einer Krebstherapie, wie z.B. einer Chemotherapie und/oder einer Strahlentherapie unterziehen. Weiterhin kann im Falle einer chemotherapeutischen Behandlung mit einem Antikrebsmittel, wie z.B. Cisplatin, zum Beispiel eine erfindungsgemäße Verbindung ausgewählt und mit einem ausgewählten chemotherapeutischen Antikrebsmittel einem Patienten gleichzeitig verabreicht werden. Um dies zu erleichtern, werden pharmazeutische Mittel verabreicht, welche wenigstens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem ausgewählten chemotherapeutischen Antikrebsmittel sowie einem pharmazeutischen Träger enthalten. Die vorliegenden Verbindungen können auch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen als Folge von bestimmten medizinischen Behandlungsmethoden, eines postoperativen Traumas, als Folge von Kinetose sowie zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen mit unbekannter Ursache verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können entweder oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden. Setzt man die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antiemetika bei Krebspatienten ein, die chemotherapeutische Mittel, wie Cisplatin, zu sich nehmen, dann werden die Verbindungen vorzugsweise per intravenöser Infusion verabreicht, die mit einem größeren Volumen einer parenteralen Lösung (wie Dextrose - 5% in Wasser, Dextrose - 5% in 0,45% Natriumchlorid, Ringers Injektion oder Lactated Ringers Injektion) verdünnt ist. Setzt man die Verbindungen als gastrokinetische Wirkstoffe ein, dann verabreicht man sie vorzugsweise oral, falls die Symptome nicht zu stark sind. Sind hingegen die Symptome
stark, dann sollte die Therapie vorzugsweise mit einer i.m. oder i.v. Verabreichung begonnen werden, bis die schweren Symptome nicht mehr auftreten. Zu diesem Zeitpunkt kann man mit der oralen Verabreichung beginnen.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von dem Zweck ab, zu dem sie eingenommen werden (antiemetisch oder gastrokinetisch). Ferner spielt eine Rolle, welche Verbindung verabreicht wird. Auch das Alter, das Gewicht und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten sowie die Schwere der Krankheit sind zu berücksichtigen. Diesen Faktoren muß der Arzt Rechnung tragen.
Werden die Verbindungen der Formel (I) für gastrokinetische Zwecke eingenommen, dann werden sie im allgemeinen in einer Dosierung von etwa 1 - 100 mg und vorzugsweise von 5 - 50 mg zwei- bis fünfmal pro Tag und vorzugsweise viermal pro Tag, d.h. vor jeder Mahlzeit und vor dem Schlafengehen, verabreicht.
Zur Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen (tritt bei der Verabreichung emetogener chemotherapeutischer Krebsmittel auf) verabreicht man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen (verdünnt in einem größeren Volumen einer parenteralen Lösung) in einer Dosierung von etwa 0,1 - 50 mg/kg und vorzugsweise von 0,5 - 10 mg/kg mehrere Male pro Tag. Die speziell einzusetzende Dosis hängt von den oben genannten Faktoren sowie der Emetogenizität der Krebschemotherapeutika ab. Im allgemeinen sollte die erste Dosis vor der Verabreichung des Krebschemotherapeutikums, z.B. 30 min, und dann alle 2 - 8 h nach Verabreichung des Chemotherapeutikums, z.B. 12 - 24 h lang verabreicht werden, bis die Symptome der Übelkeit und des Erbrechens nicht mehr auftreten oder weniger stark ausgeprägt sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung liegen vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis vor und können übliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel für Tabletten, disintegrierende Mittel, Netzmittel u.dgl., enthalten. Die Tabletten können gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren mit einem Filmüberzug ausgestattet werden. Flüssige Präparate zur oralen Verwendung können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen,Sirupen oder Elixieren vorliegen. Sie können auch ein Trockenprodukt darstellen, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird. Flüssige Präparate
können übliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel
Emulgiermittel,nicht-wäßrige Träger (dazu gehören auch Speiseöle), Konservierungsmittel sorie Geschmacks- und/ oder Farbstoffe enthalten
5
Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel (I) mit einem sterilen Träger vereinigt. Je nach dem Träger und der Konzentration des Wirkstoffs wählt man als Dosierungsform eine Lösung oder eine Suspension. Der Träger besteht normalerweise und mindestens größtenteils aus Wasser, obgleich auch Kochsalzlösungen, Glucoselösungen u.dgl. eingesetzt werden können. Man kann auch injizierbare Suspensionen verwenden. In diesem Fall verwendet man übliche Suspendiermittel. Auch übliche Konservierungsmittel, Puffer u.dgl. können den parenteralen Dosierungsformen beigegeben werden.
Für feste Dosierungsformen kann man entweder die freie Base oder ein Salz der Verbindungen der Formel (I) einsetzen. Für wäßrige Lösungen, die entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ist es oft von Vorteil, ein Salz einer Verbindung der Formel (I) einzusetzen, da die Salze in wäßrigen Lösungen gewöhnlich löslicher sind.
Es ist insbesondere von Vorteil, die oben aufgeführten pharmazeutischen Mittel in Form einer Einheitsdosierung zu formulieren, шп die Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung zu erleichtern. Unter einer Einheitsdosis werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, die für Dosiseinheiten geeignet sind. Jede Einheit enthält neben dem gewünschten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so berechnet wurde, daß der gewünschte Effekt erzielt wird.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen, die eine wirksame antiemetische Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Leiden, die mit einer gestörten gastrischen Motilität im Zusammenhang stehen. Diese Mittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, in einer zur Erleichterung der gastrischen Motilität wirksamen Menge. Diese Mittel enthalten außerdem einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats davon, zur Linderung von Übelkeit und Erbrechen bei warmblütigen Säugetieren (einschließlich des Menschen).
Gegenstand der Erfindung ist auch die Vervendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats davon zur Behandlung von Leiden, die auf einer gestörten gastrischen Motilität beruhen, bei warmblütigen Säugetieren (einschließlich des Menschens).
Der in den Ansprüchen und der Beschreibung verwendete 30
Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet (auch bei zusammengesetzten Bedeutungen, wie Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio und dgl.Jeine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise bezeichnen die Ausdrücke "Niedrigalkenyl" und "Niedrigalkinyl"
Alkenyl- oder Alkinylketten mit 2-6 Kohlenstoffatomen.
Alle Temperaturangaben beziehen sich auf 0C.
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Erythro-'-J-acetamido-S-chlor-N- [2- (diethylamino) -ethyl-2-t (2-acetoxy)-but-3-yl]-oxybenzamid und
Threo-^acetamido-S-chlor-N- [2- (diethylamino) -ethyl]-2-[ (2-acetoxy)-but-3-yl]-oxybenzamid
4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethylbenzamid-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 7
der deutschen Patentanmeldung P 35 23 076.2) (30,0 g; 0,0765 mol) wird zu 300 ml absolutem Ethanol hinzugegeben und auf ca. 5O0C erwärmt. Die Heizquelle wird entfernt und Natriumborhydrid (3,18 g; 0,084 mol) langsam in kleinen Portionen und unter gutem Rühren hinzugefügt. Nach erfolgter
Zugabe wird das Gemisch 1 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, Ethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser, ge-
folgt von 40 ml 3N HCl behandelt. Die saure Lösung wird zweimal mit Ether extrahiert (die organischen Phasen werden verworfen), in einem Eisbad gekühlt und mit 40%iger Natronlauge stark basisch gemacht. Das abgeschiedene öl wird mit mehreren Portionen CH3Cl2 extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, wobei 25,88 g eines klebrigen Rückstands entstehen. Ein NMR-Spektrum (CDCl3) zeigt in etwa ein 7:3-Gemisch der Threo- und Erythro-Diastereoisomeren. Eine geringe Anreicherung des Erythro-Isomeren wird durch Auskristallisation aus dem Gemisch mit dem Threo-Isomeren (6,6 g) unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Ethylacetat/Skelly B, Nitromethan und Toluol/Ether erreicht.
Die nach Abtrennung der Kristalle erhaltenen Mutterlaugen werden eingedampft und das zurückbleibende öl (ca. 20 g
des intermediären Alkohols; 0,0559 mol) in 200 ml
Pyridin aufgelöst. 31,6 ml Acetanhydrid (34,23 g; 0,335 mol) wird zugegeben und die Lösung in einem Ölbad auf 72 - 75°C (Ölbadtemperatur) 1 h lang erwärmt und weitere 2,5 h auf 100 - 1050C erhitzt. Die Reaktionslösung wird bei vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und CH3Cl2 verteilt. 40% NaOH wird zugegeben, um die wäßrige Phase stark basisch zu machen und dann mit mehreren Portionen CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein Gemisch aus diacylierten Produkten in dunkler öliger Form anfällt.
Das rohe Gemisch wird durch Flash-Chromatographie über 400 g Silikagel (32-63 um) mit 98 CH2C12:2 CH3OHtO,3% NH4OH als Elutionsmittel gereinigt. Vierunddreißig 400 ml-Fraktionen werden gesammelt und wie folgt in vier Portionen aufgeteilt:
Fraktionen 9, 10, 11 .. 6,62 g (92:8 Threo:Erythro)
Fraktionen 12-17 5,62 g (86:14 Threo:Erythro)
Fraktionen 18-25 10,28 g (57:43 Threo:Erythro)
Fraktionen 26-33 4,46 g (14:86 Threo:Erythro)
Die Bestimmung des Isomerenverhältnisses erfolgt durch analytische HPLC unter Verwendung einer 10 μ Alltech-Silika 600-Säule und einer mobilen Phase aus 800 CH2Cl2:8 IPA:4 NH4OH; UV-Detektion bei 280 ran. 10
Die Trennung der beiden Diastereoisomeren erfolgt durch Chromatographie der vier Portionen (in sechs Läufen) in einem Waters Prep 500 HPLC-System.
Säule: Neue Silikagelsäure (1) Detektor: Brechungsindex Mobile Phase: CH2Cl3 + 2-5% IPA + 0,5% NH4OH
Jede gesammelte Fraktion wird durch analytische HPLC getestet, die geeigneten Fraktionen werden vereinigt, wobei 4,44 g eines bernsteinfarbenen Öls (96,8% des reinen Erythro-Isomeren) erhalten werden. Außerdem erhält man 6,74 g the Threo-Isomeren (97,4% Reinheit), 2,12 g Threo-Isomeres (94% Reinheit) und 1,14 g des Erythro-Isomeren (94,8% Reinheit).
Analyse (Erythro-Isomer) für
| V • * | C | 07 | 7 | H | H | 30 | 9 | N | N | 51 | |
| ber | • * · | 57, | 67 | 7 | 7, | ,30 | 25 | 9 | 9, | ,51 | 56 |
| gef | 2C1N | 56, | • • | 7, | ,26 | 9, | ,25 | ||||
| Analyse (Threo-Isomer) für C-,H^ | C | 3°5 | |||||||||
| 57 | |||||||||||
| ber. : | 56 | ,07 | |||||||||
| gef. : | ,68 | ||||||||||
LH-NMR
Daten - Alle Spektren wurden in CDCl^ aufgenommen
CONH
N(C2H5)2 CH3U)
H(b)
CONH
H(a)
OCCH3Cf) Il J
Erуthro-Isomer
NHCCH3(e) Il 0
Threo-Isomer
Proton
C-6 C-3
Form
m m d d s
Zuordnung (ppm) Erythro Threo
| 8.30 | 8.30 |
| 8.20 | 8.18 |
| 5.15 | 5.13 |
| 4.56 | 4.60 |
| 1.34 | 1.38 |
| 1.27 | 1.31 |
| 2.24 | 2.24 |
| 1.99 | 2.03 |
Erythro Threo
J(a-b) = 6.4 Hz 4.4 Hz
J(a-c) = 6.4 Hz 6.4 Hz
J(b-d) = 6.4 Hz 6.4 Hz
Erythro^-amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2- [ (2-hydroxy)-but-3-yl]-oxybenzamid
Erythro^-Acetamido-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-[(2-acetoxy)-but-3-yl]-oxybenzamid (4,42 g; 10 mmol) (hergestellt in Beispiel 1) wird in Methanol verdünnt, mit 15 ml einer 4,ON NaOH-Lösung behandelt und bei Rückflußtemperatur 1 h lang gerührt. Methanol wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und CH-Cl.
partitioniert. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit CH-Cl- extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter Bildung eines gelben Gummis eingedampft. Eine zusätzliche Reinigung durch Flash-Chromatographie über 60 g Silikagel (32-63 um) mit 95 CH2C12:5 CH3OHiO,3% NH4OH als Elutionsmittel ergibt die Titelverbindung in der Form eines harten gelben Gummis, Ausbeute: 2,81 g (78,5%). eine 1H-NMR-An, Threo-Isomere.
eine H-NMR-Analyse ergibt einen Gehalt von 3,5% für das
Analyse für C17H23ClN3O3
ber.: gef.:
| C | 7 | H | N | 74 | |
| 57 | ,05 | 7 | ,89 | U, | 41 |
| 56 | ,70 | ,99 | 11, | ||
Threo^-amino-S-chlor-N- [2- (diethylamino) -ethyl] -2- I (2- __ hydroxy)-but-3-yl]-oxybenzamid
Eine Lösung von Threo-4-acetamido-S-chlor-N-[2-(diethylamino) -ethyl]-2-[(2-acetoxy)-but-3-yl]-oxybenzamid (6,70 g; 15,2 mmol) (hergestellt in Beispiel 1) wird in 80 ml Methanol gelöst, mit 15 ml 4N NaOH behandelt und bei Rückflußtemperatur 1 h lang gerührt. Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und CH-Cl2 partitioniert. Die wäßrige Phase wird ein weiteres Mal mit CH2Cl3 extrahiert, die vereinigten _ Extrakte werden getrocknet und zu einem gelben Gummi eingedampft. Dieser Gummi wird durch Flash-Chromatographie über 100 g Silikagel (32-63 μΐη) mit 95 CH2C12:5 CH3OHrO,3% NH.OH als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt, wobei der gewünschte Alkohol
als harter, gelber Gummi (4,00 g) erhalten wird. 35
Analyse für C17H23ClN3O3:
| 57 | C | 7 | H | N | ,74 | 9 | Cl | |
| ber. : | 56 | ,05 | 7 | ,89 | 11 | ,63 | 10 | ,91 |
| gef. : | ,70 | ,84 | 11 | ,63 | ||||
1H-NMR Daten - Alle Spektren werden in CDCl3 aufgenomen.
NH(C2H5)2CH3(C)
NH2
CH3(d)
NH2
CH3(d)
| Ery | thro-Isomer | Zuordnung | (ppm) | Threo-Isomer | Hz | Threo | Hz |
| Erythro | Threo | Erythro | Hz | 2. | Hz | ||
| Proton | Form | 8.04 | 8.08 | J(a-b) = 5.9 | Hz | 6. | Hz |
| C-6 | S | 6.25 | 6.27 | J(a-c) = 6.6 | 6. | ||
| C-3 | S | 3.64 | 3.72 | J(b-d) =6.6 | |||
| a | m | 3.42 | 3.32 | ||||
| b | m | 1.35 | 1.30 | ||||
| с | d | 1.24 | 1.14 | ||||
| d | d | ,2 | |||||
| ,6 | |||||||
| .6 | |||||||
Threo^-amino-S-chlor-N- [2- (diethylamino) -ethyl] -2- [ (2-hydroxy)-but-3-yl]-oxybenzamid
Eine Lösung von 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethylbenzamid (3,0 g; 7,65 nunol) (hergestellt in Beispiel 7 der deutschen Patentanmeldung
P 35 23 076.2) in 35 ml getrocknetem THF wird auf -780C abgekühlt und mit Lithium-tri-s-butylborhydrid (L-Selectrid, 8,03 ml einer IM Lösung in THF) unter gutem Rühren behandelt Nach 20 min wird das Kühlbad entfernt und die gelbe Lösung auf Raumtemperatur erwärmt. 9,30 ml einer 1,ON NaOH-Lösung werdmtropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben und das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser partitioniert und die Etherphase noch einmal mit Wasser gewaschen.
Die Etherlösung wird einmal mit 10 ml l.ON HCl extrahiert und der Extrakt einmal mit Ether zurückgewaschen. Die saure Phase wird anschließend in einem Eisbad gekühlt, mit 3 ml einer 4N NaOH-Lösung alkalisiert und der Alkohol in mehrere Volumina CH-Cl- extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleiben 2,30 g eines gelben Gummis zurück, welcher ca. 6% des Erythro-Isomeren enthält.
Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie über 50 g Silikagel (32-63 um) durch einen Elutionsgradienten von Methanol-Methylenchlorid mit 0,3% NH.OH eluiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wodurch 2,10 g eines gelben Gummis erhalten werden, welcher langsam zu kristallisieren beginnt, Umkristallisation aus Ethylacetat ergibt 0,631 g (23%) der Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp = 111 - 1130C.
| Analyse | für | C17H28ClN3O3: | 57 | C | 7 | H | 1 | N | 74 | 9 | Cl |
| 56 | ,05 | 7 | ,89 | 1 | 1, | 77 | 10 | ,91 | |||
| ber.: | ,80 | ,84 | 1, | ,38 | |||||||
| gef. : | |||||||||||
5ε
eis- und trans^-Amino-S-chlor^- (cyclohexan-1-ol) -oxy-N-[ (2-diethylamino)-ethyl]-oxybenzamid
Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxy-N-[ (2-diethylamino)-ethyl]-benzamid (3,3 g; 8,7 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wird auf 00C abgekühlt und durch portionsweise Zugabe mit Natriumborhydrid (0,5 g; 13,2 mmol) über einen Zeitraum von 15 min.versetzt. Das resultierende Gemisch wird 3 h lang auf Rückfluß erhitzt und dann mit IN HCl gequencht. Extraktion mit CH2Cl2 (4mal) ergibt ein Gemisch aus eis- und trans-Cyclohexylalkoholen, welche durch Silikagelchromatographie getrennt werden, wobei reines 4-Amino-5-chlor-2-(trans,1,2-cyclohexan-l-ol)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamid [NMR (CDCl3 δ 8.4 (br, s, IH); 8.0 (s, IH); 6.3 (s, IH); 4.3 (s, 2H); 3.9 (dt, IH); 3.7 (br m, 2H); 3.4 (m, IH); 2.7 (m, 6H); 1.7 (br d, IH); 1.43-1.10 (br и, 8H); 1.03 (t, βΗ)] und 4-Amino-5-chlor-2-(eis,1,2-cyclohexan-l-ol)-oxy-N-[2-(diethylamino)-ethyl]- benzamid [NMR (CDCl3) δ 8.7 (s, IH); 8.07 (s, IH); 6.27 (s, IH); 4.30 (br s, 2H); 4.21 (br d, IH); 4.01 (m, IH); 3.78 (br m, IH); 3.31 (br m, IH); 2.72 (br m, 6H); 1.9-1.27 (br m, 9H); 1.03 (t, 6H)] in Form eines zähen Schaums erhalten werden.
-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-methoxybut-l-yl)-oxybenzamid 30
Eine gerührte Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-hydroxybenzamid (1,715 g; 6 mmol) (hergestellt entsprechend dem Präparat IB in der deutschen Patentanmeldung P 35 23 076.2), Triphenylphosphin (1,58 g; 6 mmol), 3-Methoxy-l-butanol (0,62 g; 6 mmol) in trockenem Tetrahydro-
furan (50 ml) wird tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,1 g eines zu 95% reinen Materials, 6 mmol) versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird mit 0,4N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird über desaktiviertes Silika chromatographiert, wozu ein Methylenchlorid (100)-, Methanol (2,5)-, Ammoniumhydroxid (0,5)-Lösungsmittelsystem verwendet wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (1,7 g) wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 1,17 g (52%) der Titelverbindung erhalten werden, Fp = 76 - 780C.
Analyse für
ber gef
| C | 8 | H | N | 30 | 9 | Cl | |
| 58 | ,13 | 8 | ,13 | 11, | 33 | 9 | ,53 |
| 58 | ,43 | ,35 | 11, | ,70 | |||
4-Amino-S-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-2-(3-hydroxybut-1-yl)-oxybenzamid
Eine gerührte Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino) ethyl)-2-hydroxybenzamid (2,86 g; 10 mmol) (hergestellt entsprechend dem Präparat IB der deutschen Patentanmeldung P 35 23 076.2), Triphenylphosphin (2,62 g; 10 mmol) und (±) 1,3-Butandiol (0,90 g; 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wird tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,75 g eines zu 95% reinen Materials, 10 mmol) versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird mit 0,4N NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend wird das
Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird über desaktiviertes Silika unter Verwendung eines Methylenchlorid (100)-, Methanol (3)-, Ammoniumhydroxid (0,5)-Lösungsmittelsystems chromatographiort. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel wird abgezogen. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Pentan auskristallisiert, wobei 1,05 g (29%) der Titelverbindung erhalten werden; Fp = 136.5 - 137,50C. Eine zusätzliche Menge von 0,56 g des Materials wird aus der Mutterlauge nach Kristallisation aus Toluol, gefolgt von einer Umkristallisation aus Methylenchlorid/Pentan und aus einer verdünnten Ethylacetatlösung erhalten; Fp = 135 - 137°C.
| Analyse | für C17 | H28ClN | 3°3: | 57 | C | 7 | H | 1 | N | 74 | 9 | Cl |
| 56 | ,05 | 8 | ,89 | 1 | 1/ | 62 | 9 | ,91 | ||||
| ber. | • • | ,90 | ,12 | 1, | ,99 | |||||||
| ge f. | • • | |||||||||||
A. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid
Eine Suspension von Natriumhydrid (0,25 g in einer 60%
ölemulsion, gewaschen mit Pentan) in DMF (10 ml) wird auf O0C abgekühlt und eine Lösung von Ethanthiol (0,376 g) in DMF (10 ml) wird langsam hinzugefügt. Nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung, wird 4-Amino-N-(1-azabicyclo-[2.2.2] oct-3-yl) -S-chlor^-methoxybenzamid [europäische
Patentanmeldung 99 789, Delalande S.A., 1.Febr.1984] (1,3 g) hinzugefügt und die Lösung 1 h lang auf. 950C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Wasser (25 ml) aufgenommen. Diese wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid gewaschen und mit
Kohlenstoffdioxid gesättigt. Das Produkt wird abfiltriert, wobei 1,21 g (98%) erhalten werden; Fp = 311 - 314°C.
öl
B. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-S-chlor-2-hydroxybenzamid-hydrochlorid-dihydrat
Zu einer wäßrigen Lösung der freien Base der oben erhaltenen Titelverbindung wird eine äquimolare Menge einer 37%igen (konzentrierten) Salzsäure hinzugefügt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und über Silikagel mit Methylenchlorid, Methanol und Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 70:30:0,5 chromatographiert, wodurch das Hydrochloriddihydrat erhalten wird; Fp = >170°C (Zersetzung). 10
Analyse für C14H18CLN3O2-O^S HCl-2 H2O:
ber. : gef.:
| C | 6 | H | N | ,70 | Cl | |
| 46 | ,82 | 6 | ,38 | 11 | ,96 | 17,28 |
| 46 | ,58 | ,03 | 11 | 16,37 | ||
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2- (2-propanon-1-yl)-oxybenzamid
Wenn das Benzamid-Ausgangsprodukt aus Beispiel 8 zunächst mit einem Äquivalent Natriumhydrid in DMF umgesetzt wird und anschließend zu diesem Gemisch ein Äquivalent Chloraceton hinzugefügt und 5 h gerührt sowie 30 min auf 500C erhitzt wird, erhält man nach Aufarbeitung die Titelverbindung.
30 Beispiel 10
4-Amino-N- (1-azabicyclo [2 . 2 . 2]oct-3-yl)-2- (butan-2^-on-3-yl) oxy-5-chlorbenzamid
Zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) -S-chlor^-hydroxybenzamid (400 mg) in 8 ml DMF wird wasserfreies Kaliumcarbonat (700 mg), Natriumjodid
(10 mg) und 3-Chlor-2-butanoii (235 mg) hinzugegeben. Das Gemisch wird 2 h lang auf 45 - 460C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, das Produkt in Dichlormethan aufgenommen und über Silikagel mit Dichlormethan, Methanol, Ammoniumhydroxid (94:6:1) als Eluenten chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 337 mg der Titelverbindung als hellbeiger Feststoff erhalten werde.n, Fp >200°C.
In einer anderen Präparation wird das Produkt als 1.25 Maleatiacmcfoydrat durch Kristallisation aus Methanol/Aceton/ Acetonitril als weißer Feststoff erhalten, Fp = 183 - 184°C.
35
Analyse für
ber gef
| 1,2 | 5 | С.Н.О. 4 4 4 | -H2O: | 7 | N | Cl | 70 |
| С | H | 7 | ,94 | 6, | 63 | ||
| 52, | 22 | 5 | ,90 | ,76 | 6, | ||
| 52, | 06 | 5 | ,54 | ||||
benzamid
-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid (444 mg) wird zu einer Lösung von Natriumhydrid (66 mg einer 60% ölemulsion, gewaschen mit Pentan) in DMF (10 ml) hinzugefügt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird die Lösung mit Allylbromid (195 mg) 1 h lang behandelt. Die Lösung wird mit Ethylacetat und einem Volumen eines Lösungsmittelgemisches, bestehend aus Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis von 100:15:0,5 verdünnt und über Silikagel unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems flash-chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 0,230 g (46%) der Titelverbindung erhalten werden,' Fp = 2200C.
| Analyse | für C | 17H22C1N: | i°2: | C | 6 | H | 12 | N | Cl | 56 |
| 60,80 | 6 | ,60 | 12 | ,57 | 10, | 09 | ||||
| ber. : | 60,67 | ,65 | ,86 | 10, | ||||||
| gef. : | ||||||||||
| Beispiel | 12 | |||||||||
Amino-N- (1-azabicyclo [2.2 . 2] oct-3-yl) -S-chlor^-propargyloxybenzamid
Ein Gemisch von 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid (590 mg), Kaliumcarbonat (2,8 g), Propargylbromid (9,3 g einer 80%igen Propargylbromidlösung in Toluol) in DMF (10 ml) wird bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat mit Ether verdünnt. Das dabei entstehende Präzipitat wird isoliert und mit Ether gewaschen. Das Präzipitat wird mit einer kleinen Menge eines Gemischs von Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis von 100:15:0,5 aufgelöst und über Silikagel mit einem identischen Lösungsmittelsystem flash-chroratographiert.Die entsprechende Fraktionen werden vereinigt und konzentriert. Der dabei erhaltene Feststoff wird im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird (0,115 g; 17%); Fp = >170°y Zersetzung.
| Analyse für C. | 7H20C | C | ;.H2< | H | N | 97 | Cl | 5 | H2O |
| ,17 | ,27 | 11, | 75 | 10,10 | 4 | ,13 | |||
| ber. : | 58 | ,81 | 6 | ,16 | 11, | 9,77 | ,67 | ||
| gef. : | 57 | 6 | |||||||
4-Amino-N- (1-azabicyclo [2.2.2JoCt-S^l) -5-СЫОГ-2- (2-hydroxyethoxy)-benzamid
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 9 wird wiederholt, wobei das darin verwendete Chloraceton durch 2-Chlorethanol ersetzt wird und dadurch die Titelverbindung entsteht.
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-(cyclohexanon-2-yl)-oxybenzamid
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 9 wird wiederholt, wobei das darin verwendete Chloraceton durch 2-Chlorcyclohexanon ersetzt wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-[ 2-(methylsulfinyl)-ethoxy]-benzamid
A. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2- [2-hydroxy]-benzamid (590 mg) wird zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (88 mg in einer 60% ölemulsion, gewaschen mit Pentan) hinzugegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird 2-Chlorethyl-
methylsulfid (221 mg) und Kaliumjodid (133 mg) addiert und das Reaktionsgemisch 2,5 h lang auf 7O0C erhitzt. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft und der Rückstand über desaktiviertes Silikagel mit Acetonitril/ Methanol/Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von
100:10:0,5 als Elutionsmittel chromatographiert. Die
o5
Chromatographie ergab 210 mg (28%) 4-Amino-N-(1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-[2-(methylthio)-ethoxy] benzamid.
B. Das Produkt aus A (576 mg) wird in wäßrigem Methanol (26 ml) aufgelöst, mit Salzsäure (3,6 ml einer 2N Lösung) behandelt und dann mit Natriummetaperjodat (331 mg) 2 h lang umgesetzt. Das Gemisch wird dann bei 5 mm Hg Drudtund Raumtemperatur konzentriert, der Rückstand alkalisiert (kaltes, 4N Natriumhydroxid), extrahiert (CH2Cl2), getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wird auf desaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid in einem Verhältnis von 100:10:0,5 als Elutionsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung in schaumiger Form (282 mg, 47%) erhalten wird.
Analyse für C17H24ClN O3S: 20
| Beispiel | ber. : | 52 | C | 6 | H | 10 | N | 9 | Cl | 8 | S | |
| gef. : | 51 | ,91 | 6 | ,27 | 10 | ,89 | 9 | ,19 | 7 | ,31 | ||
| ,18 | ,32 | ,70 | ,54 | ,90 | ||||||||
| 25 | 16 | |||||||||||
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-(2-hydroxypropan-1-yl)-oxybenzamid
Das Produkt aus Beispiel 9 wird mit Natriumborhydrid in absolutem Ethanol bei Rückflußtemperatur unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-S-chlor-2-(2-
hydroxy-but-3-yl)-benzamid
(Gemisch von Threo- und Erythro-Isomeren)
Das Produkt aus Beispiel 10 wird mit Natriumborhydrid in absolutem Ethanol bei Rückflußtemperatur unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
N- (1-Azabicyclo [2. 2.2] oct-3-yl) -S-hydroxybenzamid
Ein Gemisch von Natriumhydrid (0,2 g einer 50%igen ölemulsion) in DMF (30 ml) wird auf 00C abgekühlt und mit Ethanthiol (0,42 g) behandelt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-5-chlor^-methylamino^-methoxybenzamid (europäische Patentanmeldung 158 532, A.H. Robins Company Inc., 16. Oktober 1985) in 150 ml DMF hinzugefügt und über Nacht auf 1000C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend konzentriert, in Wasser gelöst und mit Kohlenstoffdioxid behandelt. Die Titelverbindung wird abfiltriert, wodurch 0,12 g eines beigen Feststoffs erhalten werden; Fp >275°C,Zersetzung.
Analyse für
ber, gef,
| С | б | H | 13 | N | 1 | Cl | 44 | |
| 58 | ,16 | 7 | ,51 | 12 | ,56 | 1 | 1, | 23 |
| 59 | ,25 | ,04 | ,34 | 1, | ||||
Claims (4)
1-е:
•OR'
-C-CH
-CH(CH2)QB
•C-CN J113
-N
steht,
0-Ν
19
oder -с—сн—ск
R OR2* OR^
X für Sauerstoff, Schwefel oder =NOR1 steht,
(0) . _ Z für -(CH,) -, 0, N oder ' p steht,
B für
Pyridyl oder Oxazolidinyl steht,
m 2 oder 3 bedeutet,
ρ 0, 1 oder 2 bedeutet,
q eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet,
r 2 oder 3 bedeutet,
R9 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet,
R , R , R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrig-
alkenyl-, Niedrigalkinyl- oder NiedrigalkoxyniedrigalVylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R11 oder R eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
14
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinyl-, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Niedrigalkenyloxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl- / Acetylhydrazino-, Thienyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinyl-, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Niedrigalkoxy-, Hydroxy-, Niedrigalkenyloxy-, Hydrazino-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl- / Acetylhydrazino-, Thienyl- oder Phenylgruppe oder eine Gruppe
R11
N- bedeutet,
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ^0 ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
R18 und R19, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten,
R20 und R21 beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen für
H3C
zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inclusive bilden, der gegebenenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof f heteroatom enthalten kann; oder
oder R zusammen mit dem Kohlenstoffa torn on das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens 1 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof fheteroatom enthält, oder
14 15
R und R zusammen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis ?-gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden,
und wenn R ein 1-Azabicvclo[2.2 . 2]oct-3-yl-Rest ist,
auch ein Alkenyl- oder ein Alkinylrest sein kann, oder
wenn R1 für
ode;
steht, R nur für
R' OR'
stehen kann, oder
die nicht - toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon erhält.
1. Verfahren zur Herstellung substituierter Benzamide
der allgemeinen Formel (I) 10
CONHR1
^R2
(D
Ii I
worin
R ein Wasserstoffatom oder, falls R und R beide ein Wasserstoffatom bedeuten, auch eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Niedrigalkylamino-. Асеtamino- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
R ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Niedrigalkylthio-, Niedrigalkansulfinyl-, Niedrigalkansulfonyl-, Sulfamylgruppe
oder R -C- bedeutet oder 5 °
R und R zusammen auch für -HN-N=N- stehen können,
R und R zusammen auch für -HN-N=N- stehen können,
wobei
R6 eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Siedrigalkinylgruppe bedeutet,
5 R1 für ^1VrTV '
XR8
steht, wobei
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet,
und
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, und
8
!5 R und R , die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder für
!5 R und R , die gleich oder verschieden sind, für eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe oder für
stehen, wobei
25 17
R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe bedeutet,
ι Ρ
A für Sauerstoff oder -S- steht, und
R für Wasserstoff,
R12 R12 R12
-CHOCH^CH.OR11 , -CHCH5OR11 , "ОС 2 13
R12
•С C
•С C
, -C-C
(СН2)_
, -CH(CH ) В ,
R12
-C-CH , -/ Z , -CH
R18 oder -C-CH CH R14;
J1"
steht, wobei
16
X für Sauerstoff, Schwefel oder =NOR steht, 15 (0)p
Z für -(CH~) -, O, N oder -S- steht, 2 P
20 B für
0 (O)n R* -NHCR9, -S-^-R9, -N,
0 H -C-N
-C
(CH,) „
Pyridyl oder Oxazolidinyl steht,
m 2 oder 3 bedeutet,
30 P 0/1 oder 2 bedeutet,
q eine ganze Zahl von 0 bis 4 einschließlich bedeutet,
r für 2 oder 3 steht,
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet .
ίο
R7R7R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe,eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis Kohlenstoffatomen inklusive oder eine Gruppe
(сн2)п·
bedeuten, mit der Maßgabe, daß, falls R oder R D eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
14
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazino-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen inklusive, eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkenyloxy-, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkenyl-, Hydrazino-, Acetylhydrazino-, Thienyl-, Phenylgruppe oder eine Gruppe
30 11
N- oder .12
35 bedeutet,
R15 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen inclusive oder eine Gruppe
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R15 eine Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeuten, das ungesättigte Kohlenstoffatom nicht direkt an ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist,
18 19
R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und
R und R , die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und
R und R beide für ein Wasserstoffatom oder zusammen
für
5
5
H3C CH3 oder H3C CH3
stehen, oder
R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthält, oder
13 14
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die
sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten «-. Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenf'alls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof fheteroatom enthält, oder
12 14
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof fheteroatom enthält, oder
R und R zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 5 bis 7 Atomen inklusive bilden, der gewünschtenfalls mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstof fheteroatom enthält, oder
R14 und R zusajTunen mit den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten, Sauerstoff enthaltenden Ring bilden, und
wenn R ein 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-y1-Rest ist, R auch ein Alkenyl- oder Alkinylrest sein.kann, oder
- 73 -
wenn R1 für
oder
steht, R2 nur für
R OR
stehen kann, und
dadurch gekennzeichnet
man
eine Verbindung der allgemeinen Formel XXII
CONHR
XXIl
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII
.CONHR1
XXIII
demethyliert, eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII mit R -L in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, wobei L eine Abgangsgruppe isty und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein nicht toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon überführt.
35 2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet man Verbindungen der allgemeinen Formel
daß
Njf
ч/
»иЗГх
CONHR
0-R'
worm R1 für
oder
steht,
η eine ganze Zahl von 1 bis 4 einschließlich bedeutet, 8 R und R , die gleich oder verschieden sind, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeutet, „9
für Wasserstoff,
12
-CHOCH2CH2OR
11
R OR'
R12
I U
-CHCH2OR ,
-CHCH2OR ,
2-Allyloxy-4-amino-ii-( 1-azabicyclo [.2.2.2] oct-3-yl)-5-chlorbenzataid,
4-Amino-lM 1 -azabicyclo |_2.2.2]oct-3-yl )-5-chlor-2-propargyloxybenzamid,
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
CONHCH2CH2N,
NH2
worin
7 R und R , die gleich oder verschieden sind, eine
Ethyl- oder Methylgruppe bedeuten, R2 für .«9
oder OR9
steht, wobei
R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
bedeutet , erhält.
70 439/11
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I erhält, worin
R ein 1-Azabicyclo- [2.2.2J oct-3-yl-Rest ist,
A für Sauerstoff oder - 5 - steht,
R ein Wasserstoffatom, eine ITiedrigalkenylgruppe, iiiedrigalkinylgruppe, liiedrigalkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, Acetoxy- oder, liiedrigalkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine biiedrigalkanon-, Cc-G^-Gycloalkanon- oder
ppe bedeutet,
R-* ein '.Vasserstoffatom bedeutet,
R eine Amino- oder Ifiedrigalkylamino gruppe bedeutet und
RJ ein Chloratom bedeutet.
5, Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I erhält, worin
R1 ein 1-Azabicyclo-^.2.2J oct-3-yl-Rest ist,
R2 ein V/asseratoffatom, eine Allyl-, Propargyl-, !.!ethylsulfinyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyprop-1-yl,
-З-уі-, Propan-2-on-i-yl, Butan-2-on 3-yl- oder Cyclohexanon-2-ylgruppe und
eine Amino- oder ITiedrigalkylaminogruppe ist.
б. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I erhält, worin
R ein 2-(L>iethylamino)ethylrest ist,
R eine 3-Hydroxybut-i-yl-, oder 3-Methoxybut-1-ylgruppe bedeutet und
Br eine Aminogruppe bedeutet,
A für ein Säuerst of fat oca,
und R für ein Chloratom stehen.
A für ein Säuerst of fat oca,
und R für ein Chloratom stehen.
A für ein Säuerst of fat oca, R für ein Wasserstoffatom
7» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man folgende Verbindungen erhält:
4-Acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamin)-ethyl] -2-[(2-acetoxy-but-3-ylJ-oxybenzämid, und dessen threo- und eryt hro-Isomer,
4-AmIuO-S-ChIOr-H-j]2-(diethylamino)-ethyl| -2-£(2-hydroxy)· but-3-ylJ-oxybenzamid, und dessen threo- und erythro-Iaomer,
4-Amino-5-chlor-2-(cyclohexan-1-ol)-oxy-li- f(2-diethylamino -ethylj-oxybenaamid, und dessen eis- und transisomer,
4-Amino-5-chlor-H- [2-(diethylamino)-ethylJ -2-(3-methoxybut-1-yl)-oxybenzamid, und
4-AmIXU)-S-ChIOr-Ii- [_2- (diethylamino )-ethylj-2-( 3-hydr oxybut-1-yl)-oxybenzamid·
8· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bia 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein 1-Azabicyclo-j^2«2.2joct-3-yl-Rest ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkenyl- oder Alkinylrest ist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
ρ
dadurch gekennzeichnet, daß R ein Butan-2-on-3-yl-Rest iat.
dadurch gekennzeichnet, daß R ein Butan-2-on-3-yl-Rest iat.
11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man folgende Verbindungen erhältϊ
4-Amino-Ii- (1-azabicyclo[2.2.2Joct-3-yl)-5-chlor-2-hydroxybenzamid,
4-Атіпо-Ы-( 1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)-oxy-5-chlorbenzamid,
4-Amino-iI-(1-azabicycloL2.2.2joct-3-yl)-5-chlor-2-f2-(methylaulfinyl)-ethoxyj-benzamid,
N-(1-AzabicycloC2.2.2Joct-3-yl)-5-chlor-4-methylamino-2-hydroxybenzamid.
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