DE2434951A1

DE2434951A1 - 3-substituierte diphenylhydantoine

Info

Publication number: DE2434951A1
Application number: DE2434951A
Authority: DE
Inventors: Herbert John Havera; Shin Hayao; Wallace Glenn Strycker
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1973-07-20
Filing date: 1974-07-19
Publication date: 1975-02-13
Also published as: IL45114A; AU7077574A; AU466976B2; NL7409806A; NL160824B; DE2434951B2; FR2237626B1; NL160824C; GB1460980A; DE2434951C3; FR2237626A1; ZA744084B; IL45114A0; CA1032943A; US3892748A

Description

3-substituierte Dipheny!hydantoine

Die Erfindung betrifft 3-substituierte 5,5-Diphenylhydantoin-Derivate, bei denen die 5,5-Diphenylhydantoin-Gruppe in C„-Stellung über eine niedere Alkylenbrücke an eine 4-Phenyl-i-piperidyl-, 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl-, 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 4-Phenyl-1-piperazinyl-, oder niedere Alkylaminogruppe gebunden ist. Diese Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Herzarrhythmien bei Säugetieren. Einer oder beide der 5,5-Diphenyl-Substituenten kann gegebenenfalls in ortho .(6), meta (m) oder para (p)-Stellung durch Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Amino- oder Nitrogruppen substituiert sein.

Herzarrhythmien sind Störungen der Impulsgebung im Herzen von Säugetieren. Obwohl der physiologische Mechanismus dieser Störungen noch nicht vollständig geklärt ist, wird angenommen, daß sie das Ergebnis von Unterbrechungen der normalen Schrittmacher-Aktivität, Störungen in den leitenden·

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- 2 - · ' 1A-45 161

Herzfasern oder eine Kombination dieser Faktoren sind. Herzarrhythmien von klinischer Signifikanz beim Menschen umfassen: (A) Vorzeitige Kontraktionen (Extrasystolen), die ihren Ursprung in abnormen Focalpunkten im Atrium oder

naben

Ventriclum.(Vorhof oder Herzkammern) (B) paroxysmale supraventriculäre Tachycardie, (C) "Vorhofflattern, (D) Vorhofflimmern, (E) ventriculäre Tachycardie und (F) Kammerflimmern. Diese Arrhythmien können bei Versuchstieren hervorgerufen werden, um den physiologischen Mechanismus zu untersuchen, der mit solchen Arrhythmien verbunden ist, oder neue antiarrhythmische Mittel zu testen.

Arrhythmien werden behandelt durch Verabreichung einer Vielzahl von Arzneimitteln, obwohl Chinidin und Procainamid zur Zeit die häufigst angewandten sind. Chinidin ist das d-Isomer von Chinin ,während Procainamid p-Amino-N-(2-.diäthylamino-äthyl)-benzamid ist. Beide Arzneimitteln erfordern eine außerordentliche Vorsicht bei der Verabreichung und werden als verhältnismäßig gefährlich angesehen. Wenn man ihre Wirksamkeit gegen ihre Gefahr abwägt, überwiegt- jedoch die Wirksamkeit. Aufgrund dieser Begrenzung der zur Zeit verfügbaren Antiarrhythmischen Mittel wurden Versuche unternommen sicherere Mittel herzustellen. Die Entdeckung der antiarrhythmischen Wirksamkeit von Hydantoin öffnete einen neuen Weg zur Herstellung von Verbindungen dieser Aktivität. Zur ausführlicheren Erörterung dieses" Themas siehe Gr.K. Moe und J.A. Albildskov, "Antiarrhythmic Drugs," in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, L.S.Goodman und A. Gilman, (Herausg.), 4.Ausgabe, The MacMillan Company, New York, Kapitel 32 (1970).

In der US-PS 2 409 754 (1954) ist die Synthese und Struktur von Diphenylhydantoin oder 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion beschrieben, das die folgende Formel besitzt:

- 3 509807/1130

- 3 - ¹A-45 161

(I)

Diphenylhydantoin,(im folgenden als DPH bezeichnet) wurde zunächst zur Behandlung von Epilepsie angewandt. Es hat sich jedoch später gezeigt, daß es geeignet ist, zur Anwendung gegen Arrhythmien. Von besonderem Interesse für Wissenschaftler und Kliniker war,daß die Pharmakodynamik von DPH sich von derjenigen von Chinidin und Procainamid unterscheidet und daß DPH nicht die gefährlichen Eigenschaften seiner Vorgänger besitzt. Es hat sich gezeigt, daß DPH spezifisch antagonistisch gegen die ventriculären Arrhythmien wirkt, die durch Digitalis induziert sind. Bei seiner Wirkung auf das Herz unterdrückt DPH die ventriouläre Automatic, verstärkt die atrio-ventriculäre Knotenleitung und vermindert die wirksame Refrektärperiode. DPH ist jedoch ebenfalls nicht ohne unerwünschte Nebenwirkungen: Es treten Übelkeit, Schwindel, Übergeben, Augenzittern und Koordinationsstörungen (Ataxie) auf. Hohe Dosen können zu einem atrio-ventriculären Block, Bradycardie oder sogar Herzstillstand führen. Zu dem Thema DPH als antiarrhythmisches Mittel, siehe L.S.Dreifus und Y.Watanabe, Amer.Heart J.,80: 709-713 (1970).

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die Wirksamkeit von DPH zu verbessern und die Nebenwirkungen auszuschalten. Henze und Isbell (J.Amer.Chem.Soc., 76: 4-152-4156 ^954_/ ) beschreiben zwölf 5-(substituierte Phenyl)- und 5,5-Di(substituierte phenyl)hydantoine. Von diesen Verbindungen zeigt nur 5(4-Aminophenyl)-5-phenylhydantoin-Aktivität, aber nur in einer Stärke von 50 $ derjenigen von DPH.

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1-A-45 161

W.Chiti und P. Chiarini (ll.Farmaco, Sei. Ed., 13: 579-589 ^J958j7) haben 17 Derivate von DPH synthetisiert, für die die folgenden typisch sind:

(Λ) 3-(3-Diäthylaminopropyl)- 5,5-diphenylhydantoin_:

(CH₂)

(B) 3-[3-(l-Piperidyl)propyl]-5,5-dipheny!hydantoin,

CUD; and

(C) 3-.(3-Morpholinopropyl) -5 , 5-diphenylhydantoin,

/~Λ

(IV)

Chiti und Chiarini haben nicht angegeben, ob irgendeine dieser 17 Verbindungen-entiarrhythmisehe Wirksamkeit besitzt.

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- 5 - 1A-45 161

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine stärkere antiarrhythmische Aktivität und führen zu einer geringeren cardialen Depression als DPH oder dessen Derivate II, III und IV.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

(V)

H 0

1 2
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino- oder Nitrogruppe bedeuten können und in o-, m-, oder p-Stellung des Phenylringes stehen können, R eine Methylen-, Äthylen- Trimethylen-, 2-Hydroxytrimethylen, Tetramethylen- oder 2-Hydroxy-tetramethylengruppe bedeutet, R^ eine 4-Phenyl-1-piperidyl7 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl-j-4-Phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl- 4-Phenyl-1 -piperazinyl-; niedere Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Dialkylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet_/ sowie deren pharmakologisch verträgliche nicht-toxische Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Formel V werden hergestellt nach dem Verfahren von Hoffmann (Bull. Soc. Chim., pp 15-17 /T95O_J):

B 0 9 8 0 7 / .1 1 3 0

— ο —

N-H

1Α-45 161

Na UCH₀CH₇

CVII) -5-

(V)

R²,

R und

wobei R , R*~, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Bromatom ist. Die Ausgangssubstanz VI wird hergestellt nach dem Verfahren von H.Henze und A.Isbell (J.Am.Ch.em.Soc., 76: 4152-4156 /T954_7) oder von J.Melton und H.Henze (J".Am. Chem. Soc, 69: 2018-2020 /T947J⁷ )· Die Verbindungen der Formel VII werden nach Verfahren hergestellt, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind.

Ein alternatives Verfahren umfaßt:

1. Die Umsetzung eines substituierten Amins VIII, unter Bildung des entsprechenden Harnstoffderivats IX und

2. Umsetzung des Harnstoffderivats IX mit Benzil oder substituiertem Benzil X:

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1A-45 161 .

fl) R³-R⁴-NH (VIII)

(2) R³-R²-NHCONH

(IX)

KOH

R³-R²-NHCONH-(IX)

O O

(X)

KOH

R^J

H 0

(V)

Einzelheiten dieser Alternativsynthese und der Ausgangssubstanzen VIII und X sind "beschrieben von H.Hatt et al. (J.
Ghem. Soc, S. 93-96 /T936_/^)und von W.Dunnavant und P.James (J. Am. Chem. Soc.,. 78: 2740-2743 <Λ"956_7). '

Pharmakologisch geeignete, nicht-toxische Säureadditionssalze der Verbindung nach Formel V werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Vorzugsweise werden Salzsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure angewandt.

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- 8 - U-4-5 .161

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel V sind: Cl) 3-[3-(4-Phenyl-l~piperazinyl)propyl] -5,5 -diphenyl- -hydantoin-maleat (MA 15 86) ;

(2) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5,5-diphenyl- -hydantoin (MA 1598);

(3) 3- [2-(4-Phenyl-l-piperidyl)äthyl]-5,5-diphenyl- -hydantoin-hydrochlorid (TR 2906) ;

(4) 5,5-Diphenyl-3-[2-(4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridyl)-äthyl]hydantoin-hydrochlorid (TR 2913) ;

(5) 5, 5-Diphenyl-3- [3- (4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]hydantoin-hydrochlorid (TR 2916);

(6) 3-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropyl)-5,5-diphenyl- -hydantoin-hydrochlorid (TR 2921);

(7) 5,5-Diphenyl-3-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-äthyl]hydantoin-hydrochlorid (TR 2951) ;

(8) .3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5,5-di(4-chlor- -phenyl)hydantoin-hydr,ochlorid (TR 2984) ;

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- 9 - 1A-45 161

(9) 3- [3- (4-Phenyl-l-piperidyl)propy.l ] -5-(4-methoxy- - phenyl)- 5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2985);

(10) 3- [3- (4-Phenyl-l-piperidyl)propyl ] -5,5 -di f4-methoxy- -phenyDhydantoin-hydrochlorid {TR 2986);

(11) 3-[3-(4-Phenyl -1-piperidyl)ρropy 1]- 5-(4-brom/'phenyl)- -5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2987);

(12) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-phenyl-5-(4-tolyl)hydantoin-maleat (TR 2993);

(13) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5,5-di(4-tolyl)-hydantoin (TR 3001);

(14) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-(4-nitrophenyl)-. -5-phenylhydantoin (TR 3012);

(15) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidy1)propyl]-5 -(4-aminophenyl)- -5-phenylhydantoin (TR 3021);

(16) 5,5-Diphenyl-3-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-hydantoin-oxalat (TR 3104);

(17) 5,5-Di-(4-tolyl)-3-[2-hydroxy-3-(t-butylamino)propyl] -hydantoin-hemioxalat (TR 3130);und

(18) 3-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidy1)propy1]-5,5-di -(4-tolyl)hydantoin (TR 3163).

- 10 -

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- 10 - 1A-45 161

Verbindungen der Formel V sind wirksamer zur Behandlung von Herzarrhythmien und führen zu einer· wesentlich geringeren Herzdepression als Diphenylhydantoin oder die bekannten Diphenylhydantoinderivate II, III und IV. Einzelheiten der Pharmakologie der oben angegebenen Verbindungen finden sich in den Beispielen 19 und 20.

Zur Behandlung der Harzarrhythmie bei Menschen öder anderen Säugetieren wird eine wirksame Dosis einer Verbindung der IOrme.1 ν oder eines nicht-toxischen pharmakologisch geeigneten Säureadditionssalzes verabreicht. Die Verbindungen können oral, rektal, intravenös, parenteral, intramuskulär, intraperitoneal oder auf andere Arten verabreicht werden. Unter einer "wirksamen Dosis" ist eine Dosis zu verstehen, die erforderlich ist, um die Arrhythmie auf einen normalen oder nahezu normalen Herzrhythmus zurückzuführen und einen solchen Rhythmus aufrechtzuerhalten. Diese Menge kann im Bereich von 5 bis 500 mg/Tag liegen und hängt von der Schwere der Herzarrhythmie und von dem Gewicht des Menschen oder Säugetieres ab, dem die Verbindungen verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

3- /3*-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyl 7-5, 5-diphenylhydantoin-maleat (MA 1856)

25_t2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurden zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die Suspension eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 23,9 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-1-(3-chlorpropyl)piperazin langsam zu der Suspension

das
gegeben und Gemisch 16 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das Konzentrat in Wasser suspendiert und die freie Base mit Chloroform

- 11 509 807/1130 ,

- 11 - 1A-45 161 '

extrahiert. Die getrockneten Auszüge wurden im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in heißem Methanol gelöst und 14 g (0,12 Mol) Maleinsäure zugegeben. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Piltrat gekühlt. Ber entstehende Peststoff wurde gesammelt und aus wässriger Methanollösung umkristallisiert. Ausbeute 32 g (56,2 $); Pp 212-213,5°C(Zers.).

Berechnet für C₂₈H₃₀N₄O₂ -G₄H₄O₄: C, 67,37; H, 5,96; N,9,82 Gefunden: . C, 67,85; H, 6,28; N,9,90

Beispiel 2

3-/3"-( 4-Phenyl-1-piperidyl)propyl 7-5, 5-diphenylhydantoin (MA 1598)

25,2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurden zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die Suspension unter Rühren eine halte Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 23,8 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-1-(3-chlorpropyl)piperidin zugegeben und das Gemisch unter Rühren 18h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Konzentrat in Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Auszüge wurden im Vakuum zu einem Peststoff eingedampft. Der Peststoff wurde aus wässriger "Methanol-DMP—Lösung umkristallisiert. Ausbeute: 38 g (84 #); Pp 162-163°.

Berechnet für C₂₉H₅₁N₅O₂: N, 9,27 Gefunden: N, 9,30

Ein Gemisch von 38' g (0,084 Mol) der freien Base und 0,1 Mol Maleinsäure wurde in heißem Methanol-Wasser gelöst, filtriert und abgekühlt. Der entstehende Peststoff wurde gesammelt und aus einer wässrigen Methanollösung umkristallisiert.

Ausbeute: 30,7 g (64,3 #'); Pp 223,5-224,5°C(Zers)* Berechnet für C₂₉H₅₁N₃O₂ O₄H₄O₄: C, 69,60; H,6,15; N, 7,38

Gefunden: C, 69,31; H,6,18; N, 7,57

- 12 5098 07/1130

- |2 - 1AH 5 161

Beispiel 3

3-/?-(4-Phenyl-1-piperidyl)äthyl 7-5, 5-diphenylhydantointiydrocTilorid (TR 2906)

12,5 g (0,05 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurde zu 0,1 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und anschließend wurden 13 g (0,05 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-4-phenylpiperidin -HCl zugegeben. Das Gemisch wurde 16h unter Rühren unter Rückfluß ,erhitzt, filtriert und mit IL>0 unter Bildung eines weißen Feststoffes verdünnt.. Ausbeute: 11,5 g (52,3 $); Fp 175-177°C. Berechnet für: C₂₈H₂QN₅O₂: C, 76,52; H, 6,65; N, 9,56 Gebunden: C, 76,00; H, 6,72; N, 9,25

Die freie Base (11,5 g, 0,026 Mol) wurde in das HCl-SaIz mit HCl/2-Propanol umgewandelt, eingedampft und aus Aceton auskristallisiert. Der Feststoff wurde zweimal aus 2-Propanol-Ither umkristallisiert und erneut aus Methanol-Äther. Ausbeute: 6,5 g (52 #); Fp, 193-193°C (Zers.)

Berechnet für C₂₈H₂₉N₃O₂ -HCl: C, 70,65; H, 6,34; N,8,82 Gefunden: C, 71,31; H, 6,23; N,8,82

Beispiel 4

5,5-Diphenyl-3~ /2~-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-äthyl/hydantoin-hydrochlorid (tr 2913)

12,5 g (0,05 Mol) 5,5-Diphenyl-hydantoin wurden zu 0,1 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Ithanol gegeben. Das Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und 16 g (0,05 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-4-phenyl-i,2,3,6-tetrahydropyridin · HBr zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 16h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt, wobei ein weißer Niederschlag entstand. Ausbeute 14 g (64 %); Fp 211-213⁰C.

- 13 509807/1130

- 13 - 1A-45 161

Berechnet für C₂₈H₂₉IT₃O₂: C, 76,82; H, 6,22; IT, 9,61 Gefunden: C, 77,12; H, 6,32; N, 9,34

10 g (0,032 Mol) der freien Base wurden in das HyiLrochlorid umgewandelt mit Methanol und HCl/2-propanol, filtriert und mit Äthylacetat verdünnt.Ausbeute: 7,3 g (48,2 $); Fp 230-232°J(Zers.)

Berechnet für C₃₈H₂₇Ii₃O₂ -HCl: C, 70,95; H, 5,95; IT,8,86

Gefunden: C, 70,96; H, 5,98; N,8j78

Beispiel 5 :

5,5-Diphenyl-3- /3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propyl 7hydantoin-hydrochlorid (TR 2916)

(A) 5,6 g N-3(4-Hydroxy-4-phenyi-1-piperidyl)propyl-harnstoff - KOH und 8,1 g KCNO in HO wurden zu einer Lösung von 30,7 g (0,1 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin · 2HCl in H₂O gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt'und im Vakuum zur Trockne.eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol-Skelly "B" umkristallisierti Ausbeute: 10 g, (36 ^); "Fp 162-163.⁰C.

Berechnet für C₁₅H₂₃N₃O₃: C, 65,00; H, 8,30; N, 15,16 Gefunden: C, 64,86; H, 8,51; N, 14,86

(B) Ein Gemisch von 10 g , (0,036 Mol) N-3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propyl-harnstoff), 3,8 g,(0,018 Mol ) Benzil, 50 ml Äthanol und 11 ml 66#ige KOH wurden unter Bildung einer Lösung erwärmt und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen.. Die Lösung,wurde mit konz.HCl angesäuert und eingeengt* Das Konzentrat wurde in heißem wässrigen Äthanol gelöst., filtriert und mit verdünnter Ifa₂CO₃-Lösung alkalisch gemacht. Das rohe Produkt wurde,aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 7 g (41 #); Fp 174-175⁰C.

-H-

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	74	,18;	H,	1A-45	1	61	8,	95
c,	75	,68;	H,	6,64;		U",	8,	96
c,			6,70;		N,

Berechnet für C₂₀H₅₁H₅O₅:
Gefunden:

Die freie Base (7 g, 0,015 Mol) wurde mit HC1/2-Eröpanol/ Allylacetat in das HydroChlorid umgewandelt und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g (86$); Pp 213-214⁰C(Zers.}

Berechnet für G₂₉H₅₁IT₅O₅ -HCl: C, 68,83; H, 6,36; H",8,30 Gefunden: G, 68,92; H, 6,38; N, 8,30

Beispiel 6

3-C3-t-Butylamino-2--hydroxypropyl)-5,5-diphenyl-hydantoinhydrochlorid (TR 2921)

12,6 g (0,05 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in heißem wasserffceJanÄthanol gegeben. 6 g Epichlorhydrin wurden zu dieser heißen Lösung gegeben und das Gemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt, eingedampft und mit ELo verdünnt. Das Gemisch wurde mit CHCl₅ extrahiert und die Auszüge über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat und 40 ml tert.-Butylamin in Methanol wurden 2 h unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat wurde aus Benzol-Skelly "B" auskristallisiert und aus Benzol umkriatallisiert. Ausbeute: 10 g (52,5 $>)\ Pp. 159-16O⁰C. ■

Berechnet für C₂₂H₂YN₅O₂: ^c> 69,27; H, 7,13 Gefunden: C, 69,76; H, 7,32

Die freie Base (10 g, 0,026 Mol) wurde mit HCl/2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt-und der Pestatoff aus Methanol-Ithylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g (59,6 Jk); Pp. 28t-283°a (Zers.) ...; .

Berechäet für C₂₂H₂₇Ii₃O₅ -HCIi C, 63,20; H, 6,75? N, 10,05

Gefunden: / C, 63,34; H,.6,69; H,'10,16

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Beispiel 7

5, 5-Diphenyl-3- /?-(4-hydroxy-4-phenyl-1 -piperidyl)-äthyl /kydantoin-hydrochlorid (TR 2921)

6,5 g konz.HCl wurden zu 13,4 g (0,076 Mol) 1-(2-Aminoäthyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin und 6 g (0,074 MoI)KGNO in einer kleinen Menge ELO gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat wurde 1 h in wasserfreiem Äthanol zum Sieden erhitzt und zur Trockne eingedampftJV^x ¹^70 ^cm* ^Das Konzentrat und 7,6 g Benzil in 100 ml Äthanol wurden mit 22 ml 66$igem KOH behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit konz. HCl angesäuert und der Peststoff durch Zugabe von warmentwässrigen Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter NaHCO -Lösung alkalisch gemacht und der Feststoff abfiltriert und aus wässrigem Dirnethylformamid-Msthanol und erneut aus wässrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 11 g (31,8 /o); Pp, 214-215⁰C.

Berechnet für C₂₈H₂₉N₅O₅: C, 73,83; H, 6,41; N, 9,22 Gefunden: C, ,74,14; H, 6,52; N, 9,30

10 g (0,022 Mol) der freien Base in Methanol-Äthylacetat wurden mit HCl/2-propanol und Ä ther in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wurde aus 2-Propahol/ÄethanoL/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 6,6 g (61 #); ^P 241-242°C (Zers.). Berechnet für C₂₈H₂₉N₃O₅ -HCl: C, 68,36; H, 6,15; H, 8,54 Gefunden: G, 68,41; H, 6,18; N, 8,47

Beispiel 8 "

3-/""3-(4-Phenyl-1 -piperidyl) propyl J-5 ,5-di(4-chlorphenyl)hvdantoin-hydrochlorid (TR 2984)

8 g, 0,025 Mol 5,5-Di(4-chlor-phenyl)hydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml warmemwasserfreien Äthanol gegeben. Dann wurden 6,8 g (0,025 Mol) 1(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin zugegeben und das Gemisch unter Rühren 18 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der

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Feststoff wurde aus wässrigem Methanol-Dimethylformamid tunkristallisiert und erneut aus wässrigem Äthanol. Auebeute: 10,0 g (76,5 #); Pp 191-192°c.

"Berechnet für C₂₉H₂₀Cl₂N₅O₂: C, 66,67; H, 5,60"; N,ö,04 Gefunden: C, 66,46; H, 5,60; F,7,96

Die freie Base (10 g,0,019 Mol) in heißem wasserfesten Äthanol wurde mit HCl-2-Propanol und Äther in das HCl-SaIz umgewandelt. Das Salz wurde umkristalisiert aus 2-Propanol/Methanol/ Äther..Ausbeute: 9,5 g (89 #); Pp 245-247⁰O (Zers.) Berechnet für C₂₉H₂₉Cl₂N₅O₂ »HC1: C, 62,31; H, 5,41; N, 7,52 Gefunden: C, 62,36; H, 5,31; N, 7,26

Beispiel 9

3-/~3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl 7-5-(4-methoxyphenyl)-5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2985)

7,0 g (0,025 Mol) 5-(4-Methoxy-phenyl)-5-phenylhydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Nach 30-minütigem Erwärmen wurden 6,8 g (0,025 Mol) 1 (3-rChlorpropyl)-4-phenylpiperidin'zugegeben , das Gemisch 18 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit HO verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wässrigem 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute:9 g (74,6S) Pp 134-136⁰C.

Berechnet für C₅₀H₅₅N₅O₃: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,69 Gefunden: C, 73,55; H, 6,85; N, 8,48.

8,8 g (0,018 Mol) der freien Base in heißem wasserfreiem Äthanol wurden mit HCl/2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wurde umkristallisiert aus 2-Propanol/ Methanol/Äther. Ausbeute: 8,0 g (84,5 %); Fp. 226-227°C (Zers.)

Berechnet für C₃₀H₃₃N₃O₅ »HC1: Gefunden:

-17-

509807/1130

c,	69	,29;	H,	6	,59;	N,	8,	08
c,	69	,16;	H,	6	,67;	N,	7,	94

- 17 - 1A-4-5 161

Beispiel 10

3-/~3-(4-PlIeny 1-1 -piperidyl) propyl J-5, 5-di(4-methoxyphenyl)hydantoin-hydroehlorid (TR 2986)

7,8 g (0,025 Mol) 5, 5-Di(4-methoxyphenyl)hydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Nach 30-minütigem Erwärmenwurden 6,8 g (0,025 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin zugegeben und das Gemisch 18h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit HO verdünnt. Der Peststoff wurde gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 10,5 g (82 ^); Fp 163-164⁰C.

Berechnet für C₅₁H₅₅N₅O₄: C, 72,50; H, 6,87; N, 8,16 ' Gefunden: G, 72,76; H, 6,70;. N, 7,98

10 g (0,021 Mol) der freien Base in heißemwasserfreien Äthanol wurden mit HCl/2-Propano.l und Äther in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 9,7 g (90,5 f) Pp 227-228⁰C (Zers.). Berechnet für C₁H₃₅N₃O₄ -HCl: C, 67,69; H, 6,60; N, 7,64 Gefunden: C, 67,57; H, 6,73; H, 7,55

Beispiel 11

3-/~"3-(4-Phenyl-1 -piperidyl)propyl 7-5-(4-bromphenyl)- -5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2987)

8,3 g (0,025 Mol) 5-(4-Brom-phenyl)-5-phenylhydant.oin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die Lösung 30 min erwärmt und anschließend 6,8 g (0,025 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin 'HCl zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit ELO verdünnt. Der Feststoff wurde aus wässrigem Äthanol umkristalliaiert. Ausbeute: 11,6 h (87 #); Pp 178-179⁰C. .

Berechnet für C₂₉H₃₀BrN₃O₃: C, 65,41; H, 5,66; U, 7,89

Gefunden: . C, 65,42; N, 5,64; N, 8,16

-18-

509807/1130

- 18 - 1A-45 161

11g (0,020 Mol) der freien Base wurden mit HCl/2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt und umkristallisiert aus 2-Propanol/Methanol/Äther. Ausbeute: 5,6 g (47,6 <fo); Fp 203-206⁰C (Zers.).

Berechnet für C₂₉H₅₀BrH₅O₂ -HGl: C, 61,22; H, 5,49; N,7,38

G, 60,84; H, 5,36; ff,7,14

Beispiel 12

3-/~3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl 7-5-phenyl-5-(4-tolyl)-hydantoin-maleat (TR 2993)

6,6 g (0,025 Mol) 5-Ptienyl-5-(4-tolyl)hydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die lösung' 30 min erwärmt und mit 6,8 g(0,025 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₃O verdünnt. Der Feststoff wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 9,5 g (81 ^) Pp 157-159⁰G.

Berechnet für C₅₀H₅₅Ii₅O₂: C, 77,06; H, 7,11; N, 8,99; Gefunden: ' C, 77,72; H, 7,15; ff, 9,18;

Die freie Base (9,5 g 0,020 Mol) wurde mit überschüssiger Maleinsäure in wasserfreiem Äthanol in das Maleat umgewandelt und mit Äther verdünnt. Ausbeute: 4,3 g (36,3 $); Pp 216-217⁰C (Zers.).

Berechnet für C₅₀H₅₅N₅O₂O₄H₄O.: C, 69,97; H, 6,39; ff,7,20 Gefunden: C, 70,00; H, 6,50; N, 6,96

Beispiel 13

3- /~3-(4-Pheny1-1-piperidyl)propyl 7-5,5-di(4-tolyl)- hydantoin (TR 3001)

7 g 0,025 Mol 5,5-Di(4-tolvl)hydantoin wurden zu 0,05 Mol ffatriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und di· Lösung 30 min erwärmt und Bit 6,8 g(O,O25 Mol) 1-(3- Chlorpropyl)-4-phenyl-piperidin 'HCl behandelt. Das Gemisch

509807/1130 - 19 -

- 19 - 1A-45 161

wurde 18 ti unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit HO verdünnt. Der Peststoff wurde viermal aus wässrigem Äthanol und erneut aus wässrigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (15 ^); Fp 154-155°C. " Berechnet für G₃₁H₃₅N₃O₂: C, 77,31; H, 7,32; N, 8,73 Gefunden: C, 77,07; N, 7,32; .N, 8,62

Beispiel 14

>2 /5-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl "J-^> (4-nitrophenyl)- -5-phenylhydantoin (TR 3012)

18 g (0,06 Mol) 5-(4-Nitrophenyl)-5-phenyl-hydantoin wurden zu 0,12 Mol Natriumäthoxid in 500 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die Lösung erwärmt und 16,6 g (0,06 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin · HCl zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H„0 verdünnt. Der Peststoff wurde aus wässrigem Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 23 g (76,7 i°) · 5 g der freien Base wurden zweimal aus wässrigem Dimethylformamid-2-Bropanol-Eethanol und erneut aus wässrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g; Pp 195-196°c.

Berechnet für C₂qH₃₍₎N.O₄: C, 69,86; H, 6,06; W, 11,24 Gefunden: . _C, 69,44; H, 6,Q8; N, 11,00

Beispiel 1 5

3^/~3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl 7-5-(4-aminophenyl) -5-phenylhydantoin (TR 3021).-

17,5 g (0,035 Mol) 3-/5-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propylJ7 5-(4-nitrophenyl)-5-phenylhydantoxn in 200 ml Eisessig und 0,6 g Pd/c (10 $>) wurden in einer Parr-Schüsselvorrichtung reduziert. Die theoretische Menge Wasserstoff wurde aufgenommen. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Das Kon zentrat in wässrigem Methanol wurde mit NH₄OH alkalisch ge

-20-509 807/1130

- 20 - 1A-45 161

macht. Der Feststoff wurde aus wässrigem Dimetliylf ormamid/ Methanol und zweimal aus wässrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 10,5 g (64 $); Fp 215-217⁰C.

Berechnet für C₂₉H₅₃N₄O₂: G, 74,33; H, 6,88; N, 11,96 Gefunden: C, 74,25; H, 7,05; N, 11,73

Beispiel 16

5,5-Diphenyl-3- /2"-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl /hydantoin-oxalat (TR 3-104)

Ein Gemisch von 10 g (0,039 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 10 g Epichlorhydrin in einer Lösung von 0,039 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Das Konzentrat wurde in Äther gerührt, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat und 6,2 g (0,039 Mol) 4-Phenylpiperidin in 200 ml wasserfreiem Äthanol wurden unter Rühren 16 h unter Rückfluß erhitzt und zu einem viskosen Öl eingedampft. Das Öl und 5 g Oxalsäure wurden in heißem Aceton gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Peststoff wurde gesammelt und zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 8,5 g (39 fo); Pp 119-121⁰C (Zers.).

Berechnet für C₂₉H₃₁N₃O₅ -C₂H₂O₄: C, 66,54; H, 5,94; N,7,51 Gefunden: C, 67,08; H, 6,15; N,7,47

Beispiel 17 \

5,5-Di(4-tolyl)-3-/2"-hydroxy-3-(t-butylamino)propyl 7-hydantoin-hemioxalat (TR 3130)

7 g (0,025 Mol)5,5-Di(4-tolyl)hydantoin, 10 g Epichlorhydrin und 0,025 Mol Natriumäthoxid in 200 ml wasserfreiem Äthanol wurden unter Rühren 6 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat und 30 ml tert.-Butylamin in 150 ml wasserfreiem Äthanol wurden 2 h unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Das Konzentrat

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wurde mit Äther verrieben, wobei sieb, das Öl verfestigte und der Feststoff wurde aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 3,5 g (34,2 <fc); Fp 168-169°C.

Berechnet für C₂₄H₃₁N₃O₃: C, 70,39; H, 7,63; N, 10,26 Gefunden: C, 69,89; H, 8,16; N, 10,15

Die freie Base (3,5 g 0,0085 Mol) und 2 g Oxalsäure in Methanol wurden mit Äther verdünnt. Das feste Salz wurde einmal aus Methanol/Äther und ein weiteres Mal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g (38,7 $); Fp 283-284°C(Zers.)

Berechnet für C₂₄H₃₁W₃O₃ -1/2 C₂H₃O₄: C,66,O7;H,7,O9; N,9,25 Gefunden: " C,66,64;H,7,12; Ii,9,56

Beispiel 18

2z /3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)propyl J-5-, 5-di- -(4-tolyl)hydantoin (TR 3163)

6 g(o,O2 Mol)5,5-Di-(4-tolyl)hydantoin wurden zu einer Lösung von 0,04 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die Lösung 30 min unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 5,5 g (0,02 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin* zugegeben und das Gemisch 5 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 6 g (56,5 ^); Fp 181-182⁰C.

Berechnet für C₃₁H₃₅N₃O₃: C, 74,83; H, 7,09; N, 8,44 Gefunden: C, 75,22; H, '7,29; N, 8,42

5,7 g(0,011 Mol) der freien Base wurden mit HCl in 2-Propanol / Äthylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt und umkristallisiert aus 2-Propanol/Methanol/Äthylacetat. Ausbeute: 4,1 g (67,2 #); Fp., 230-231⁰C (Zers.)-. Berechnet für C₃₁H₃₅N₃O₃ -HCl: C, 69,72; H, 6,80; N,7,87

Gefunden: C, 69,67; H, 6,77; N,7,58

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Beispiel 19
Antiarrhythmische Aktivität

Die antiarrhythmisclie Aktivität der erf indungsgemäß.en Verbindungen wurde mit derjenigen von Diphenylhydantoin (I),3-(3-Diäthylaminopropyl)-5,5-diphenylhydantoin (II), 3-/3~-(1-Piperidyl)-propyl-5,5-diphenylhydantoin (III) und 3-(3-Morpholinopropyl)-5,5-dipheny!hydantoin (IY) verglichen.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden Gruppen von 5 Mäusen in unterschiedlichen Dosen intraperitoneal verabreicht. 10 Minuten nach der Verabreichung einer bestimmten Dosis der Verbindung wurde eine Haus in ein zugedecktes 300 ml Becherglas gegeben, in dem sich ein mit 20 ml Chloroform getränkter Wattebausch befand. Die Tiere wurden genau beobachtet und sofort nach dem Atemstillstand aus dem Becherglas entfernt. Das Herz wurde schnell freigelegt, durch einen Schnitt durch die Bauchdecke,das Diaphragma, den Thorax und das Perkardium, um die Kammergeschwindigkeit und den Rhythmus visuell zu beobachten. Die Herzkammerkontraktionen wurden 30 Sekunden lang gezählt. "Ha cn. dem von Lawson angegebenen Verfahren wurden Tiere mit einer Kammergeschwindigkeit, die nicht über 100 Kontraktionen während einer 30 Sekunden langen Beobachtungszeit hinausging, als geschützt angesehen. Die mit jeder Dosis erhaltenen Ergebnisse wurden verwendet, um die mittlere v/irksame Dosis' (ED₁- ) nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (J.Pharmacol. Exp.Therap. 9.6: 99-11.3 /T949_7zu berechnen. Todesfälle, die nach, der Verab- · reichung jeder Dosis eintrafen, jedoch bevor das Tier dem Chloroform ausgesetzt wurde, wurden notiert, um die minimale lethale Dosis für jede Verbindung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A angegeben.

In Tabelle A sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die oben und in den Beispielen erwähnten arabischen Ziffern gekennzeichnet. Die römischen Ziffern beziehen sich auf die oben angegebenen Vergleichsverbindungen.

-23-

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-23-TabelleA

	ED₅₀ (95$ GL)	MLD	MLD/ED	^9,77
Verbindung	mg/kg	mg/kg	-	23_r71
	16,4(8-35)	^160	. >1_t85
1 (M 1586)	13,5(7-26) ■	320	5_f35
2 (MA 1598)	96jO(5O-182)	7178	10,62
4 (TR 2913)	5_T8(3-11) -	31	>2_f28
5 (TR 2916)	9,4(6-15)	100	•75,24
6 (TR 2921)	75_TO(39-142) ·	7 178	72,98
8 (TR 2984)	34,0(18-63)	7178	>5_f13
10 (TR 2986)	33,5(22-52)	^TOO	^22,20
11 (TR 2987)	19,5(11-35)	^100	79,52
12 (TR 2993)	4,5(2-12)	^100	>29-4O
13 (TR 3001)	10,5(5-21)	7100	7 4«17
14 (TR 3012)	3,4(2-7)	7IOO	2,54
15 (TR 3021)	24,0(11-56)	7IOO	4,00
18 (TR 3163)	394,0(296-529)	1000	1,63
I	14,0(8-26)	56	2_f34
II	19,0(11-35)	31
III	76,0(35-163)	178
IV

q ist die mittlere wirksame Dosis in mg/kg, intraperitoneal; 95/j OL gibt die Zuverlässigkeitsgreiize in mg/kg an. MLD ist die minimale lethale Dosis in mg/kg intraperitoneal. MLD/EDp-Q ist der therapeutische Index_;der mit der minimalen lethalen Dosis berechnet wurde.

Beispiel 20

•Die Wirkung der erfindungsgeinäßen Verbindungen auf die refraktorische Periode im Vorhof wurde untersucht und mit derjenigen von Hydantoin nach dem Verfahren von Dawes (Brit. J. Pharmacol., 1: 90, ^"1946^7) verglichen.

-24-

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Der Vorhof von Meerschweinchen, der sich in einer isolierten Organkammer befand, wurde elektrisch mit zunehmenden Frequenzen stimuliert, während die daraus folgenden mechanischen Kontraktionen aufgezeichnet wurden. Der minimale Intervall zwischen zwei aufeinander folgenden Stimuli, der erforderlich war, um eine mechanische Reaktion hervorzurufen, wurde vor und nach der Inkubation mit unterschiedlichen Konzentrationen der' zu untersuchenden Verbindung bestimmt. Der so bestimmte minmale Intervall xn-

ist ein direktes Maß für die refraktorische Periode des Gewebes, und eine Verlängerung dieses Intervalls zeigt eine erhöhte refraktorische Periode an. Aus der Zunahme der minimalen beobachteten Intervalle mit jeder Konzentration wurde für jede Verbindung diejenige Menge bestimmt, die erforderlich ist, um den Intervall um 50% gegenüber dem Vergleichswert zu erhöhen(ED(-₀). Wie aus Tabelle B hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen (wieder durch die arabischen Ziffern der Beispiele charakterisiert) wirksamer zur Verlängerung der refraktorischen Periode des Vorhofs (und führen darait zu einer geringeren Herzdepression) als die Stammverbindung Dipheny!hydantoin (bezeichnet . als DPH).

Tabelle P:

-25-

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TabelleB

Verbindung EO_rQ, /ug/ral

1(MA 1586) 4.4

2(MA 1598) . 1.1

4(TR 2913) 5.7

5(TR 2916) VIO.O

6(TR 2921) 1.5

8(TR 2984) >10.0

10(TR 2986) 6.4

11(TR 2987) 4.0

12(TR 2993) . 4.8

13(TR 3001) >10.0

14(TR 3012) 8.3 -

15(TR 3021) 3,.7

18(TR 3163) · 1.9

DPH (I) 20.0

Patentansp32U.ch

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Claims

3-substituierte Diphenylhydantoine der allgemeinen Foruel

12

in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino- oder Mtrogruppe, R eine Methylen; Athyleny Trimetliylenf 2-Hydroxy-trimethylen7 Tetramethylen-oder 2-Hydroxy-tetramethylengruppe und R^ eine ^Phenyl-i-piperidyl-^-Hydroxy^-phenyl-ipiperidyl-,4-Phenyl-i,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 4rHienyl-1-piper a zinylgsuppe, eine niedere Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine niedere Dialkylaminogruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze.

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