DD264436A5 - Verfahren zur herstellung von indolizinderivaten - Google Patents

Abstract

Erfindungsgemaess werden neue Indolizinderivate der allgemeinen Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:B eine S, SO oder SO2-Gruppe,RWasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein Cycloalkylradikal mit hoechstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe u. a.,R1und R2, gleich oder unterschiedlich, jeweils Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylradikal oder ein Halogen,Aein lineares oder verzweigtes Alkylenradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Hydroxypropylenradikal,R3ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal oder ein Radikal der Formel:Alk-R5 u. a.R4Wasserstoff oder ein Alkylradikal,R5ein Pyridyl, Phenyl, 2,3-Methylendioxyphenylradikal u. a.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Di© Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterozyklischen Derivaten und spezieller neuer Indolizinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit den Calciumtransport hemmender öowie den Herzschlag verlangsamander ι blutdrucksenkender und antiadrenorgischer V/irkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie, Arrhythmie und Hirndurchblutungsinsuffizienz.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Indolislnderivate, die in der 1-Stellung durch eine Alkyloxybenzoylkette substituiert sind, die selbst durch eine Aminogruppe suüstituiert ist, und dio pharmakologische Wirkungen auf dem kardiovaskulären Gebiet haben sollen, sind bereits bekannt.

In diesem Zusammenhang können das FR-PS Nr. 2,341,578 und die Eur. 0. Mod. Chom. 1977, 12:, Nr. 4, S. 345-350, erwähnt werden, die spezifisch 2-Ethyl, 2-n-Propyl- oder 2-n-Butyll-/4-(3-di-n-propyl- oder 3-di-n-butylaminopiopoxy)benzoyl/ indolizin, wahlweise am Benzoylradikal dimethyliert, beschreiben.

Diese bekannten Verbindungen zeigten antiadrenergische Wirk-

-Ia-

eamkeit, die aber nicht-existent oder niedrig, auf alle Fälle zu niedrig war, um für Therapiozwec'-.o von irgendeinem Wort zu sein.

Ziol der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Indolizinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschafton.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neuo Indol.izin· üorlvate mit don gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Indolizindorivate der allgemeinen

Formel:

-O-A-N

3 -

hergestellt, worin

eine -3-, -SO- odor -SOp-Gruppe darstollt, Wasserstoff, e* η lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein Cycloalkylradikal mit höchstons 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, die nichtsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mohrere

Substituenten, die gleich oder unterschiedlich und unter Halogenatomen, zum Beispiel Fluor-, Chlor-, Bromatomen und unter niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Nitrogruppen ausgewählt sein können,

R^ und Rg, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylradikal oder ein Halogen wio Chlor« Brom oder Iod darstellen,

A ein lineares oder verzweigtes Alkylenradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen odor Gin 2-Hydroxypropylenradikal darstellt,

R_ ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal oder ein Radi-

kai der Formelt

• AIk-R₅

darstellt, in der Alk eine Einzelbindung oder ein lineares oder verzweigtes Alkylenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₅ ein Pyridyl-, Phenyl-, 2,3-Methylendioxyphenyl- oder 3,4-Methylendioxyphenylradikal oder eine durch einen oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche, unter Halogenatomen, niederen Alkylgruppen oder niederen Alkoxygruppen ausgewählten Substituenten substituierte Phenylgruppe darstellt, R. Wasserstoff oder ein Alkylradikal darstellt,

oder R₃ und R. zusammen ein Alkylen- oder Alkenylenradikal darstellen, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wahlweise substituiert ist durch ein Phenylradikal oder wahlweise unterbrochen ist durch -0-, -NH-, -N= oder -N-Rg, worin R^ ein niederes Alkyl- oder Phenylradikal bezeichnet·

Im vorliegenden Kontext, d.h. sowohl in der Beschreibung als auch in den Patentansprüchen, haben die oben angegebenen Termini die folgende Bedeutung:

"Alkyl" bezeichnet gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Octyl,

"niederes Alkyl" bezeichnet gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder 1-Methylpropyl,

"niederes Alkoxy" bezeichnet eine durch eine niedere Alkylgruppe gemäß obiger Definition substituierte Hydroxygruppen

Berücksichtigt man also die oben angegebenen Bedeutungen, dann kann darstellen:

R insbesondere ein Methyl·? Ethyl-, n-Propyl-, Ieopropyl-, η-Butyl-, Ieobutyl-, tert-Butyl-, l-Methylpropyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, Phenyl-, Monofluor-, Monochlor- oder Monobromphenyl-, Dlfluor-, Dichlor- oder Dibromphenyl-, Monomethyl- oder Dimethylphenyl- oder Monomethoxy- oder üimethoxyphenylradikal oder ein durch ein Halogenatom substituiertes Methylphenylradikal,

A insbesondere eine 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl*· 1,3-propylen-, 1,4-Tetramethylen- oder 1,5-Pentamethylkette,

R₃ insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, isopropyl-, η-Butyl-, Ieobutyl-, tert-Butyl, 1-Methylpropyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylradikal-, ein Methoxyphenyl- oder ein Dimethoxyphenethyl"« zum Beispiel 3,4-Dimethoxyphenethylradikal, ein Oimethylphenethyl-, Dimethoxyphenyl-, Dimethoxybenzyl- oder Pyridylethylredikal oder ein im aromatischen Teil durch Methyl- und Methoxyradikale substituiertes Phenethylradikal,

R. insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Ieobutyl-, tert-Butyl, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octylradikal,

R, und R₄ zusammen insbesondere ein 1,4-Tetramethylen-,

1,5-Pentamethylen-, 3-0xo-l,5-pentamethylen-, 3-Aza-l,5-pentamethylen-, 3-Methylaza-l,5-pentamethylen-, 3-Phenylaza-l,5-pentamethylen- oder -CHaCH-NeCH-Radikal, so daß R- und R. zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, insbesondere ein Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Morphollnyl-, Piperazinyl», 4-Methylpiperazinyl-, 4-Phenylpiperazinyl- oder lH-Imidazolylradikal bezeichnen können·

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung von Formel I, die mit einer organischen oder anorganischen Säure gebildet wurden·

Als Beispiele für organische Salze dieser Art können erwähnt

werden: das Oxalat, Malest, Fumarat, Methansulfonat, Benzoat, Ascorbat, Pamoat, Succinat, Hexamat, Bismethylensalicylat, Ethandieulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Salicylct, Cltrat, Gluconat, Lactat, Malat, Cinnamat, Mandelat, Citraconat« Aspartat, Palmitat, Stearat, Itaconat, Glycolat, p-Aminobenzoat, Glutamat, Benzeneulfonat und Theophyllinacetat sowie die mit einer Aminosäure gebildeten Salze wie das Lysin- oder Histidinsalz·

Als Beispiele für anorganische Salze dieser Art sind das Hydrochlorid, Hypobromid, Sulfat, Sulfamat, Phosphat und Nitrat zu nennen.

Die Verbindungen von Formel I können in einigen Fällen in Form optischer Isomere vorliegen, insbesondere aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffs, der vorhanden ist, wenn A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellte

Die Erfindung betrifft gleichzeitig alle Isomere der Verbindungen von Formel I, wobei die Isomere in der rechtsdrehenden oder linksdrehenden Form oder in Form eines Gemisches, zum Beispiel in Form eines razemischen Gemisches, betrachtet werden»

Es wurde festgestellt, daß die indolizinderivate der Erfindung außergewöhnliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere den Calciumtransport hemmende Eigenschaften sowie herzschlagverlangsamende, blutdrucksenkende und antiadrenergische Eigenschaften»

Von diesem Gesichtspunkt aus betrachtet, sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung diejenigen, bei denen B eine -SO^-Gruppe ist.

Diese Eigenschaften können den betreffenden Verbindungen große Nützlichkeit bei der Behandlung bestimmter pathologischer Syndrome des kardiovaskulären Systems, besonders

bei der Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie, Arrhythmie und Hirndurchblutungeineuffizienz verleihen« Auf dem Gebiet der Tumorbekämpfung können die erfindungsgemäßen Verbindungen ale Potentiatoren von Medikamenten zur Krebsbekämpfung von Nutzen sein·

Folglich betrifft die Erfindung pharmazeutische oder Veterinäre Zusammensetzungen, die als aktiven Grundbestandteil mindestens ein Indolizinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Vehikel oder einem geeigneten Trägerstoff enthalten«

Oe nach Applikationsweg liegt die Tagesdosis für einen Menschen mit einem Gewicht von 60 kg zwischen 2 und 500 mg aktivem Grundbestandteil·

Die Verbindungen der Erfindung können folgendermaßen gewonnen werden:

I. Die Verbindungen von Formel I, bei denen B eine -S- oder -SO_-Gruppe und A ein Alkylenradikal darstellt, können gemäß der Erfindung hergestellt werden, indem in Anwesenheit eines Säureakzeptors und in einem polaren Lösungsmittel wie einem Alkohol, zum Beispiel Butanol, oder einem Keton wie Methylethylketon oder einem nichtpolaren Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzen, Toluen oder Xylen, ein l-(4-Alkoxybenzensulfonyl)-indolizinderivat der allgemeinen Formel:

II

6 4 4 3

in der B' eine -S- oder -SOg-Gruppeist» R# R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie oben haben» A ein Alkylenradikal gemäß der Definition in Formel I darstellt und X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, oder eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methansulfonyloxy oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis IO Kohlenstoffatomen wie Benzen9ulfonyloxy oder p-Toluensulfonyloxy ist,mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN J III

\r₄.^'

in der R, und R. die gleiche Bedeutung haben wie oben, kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat von Formel I in Form einer freien Base herzustellen.

Im allgemeinen wird die Kondensation bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen Raumtemperatur und Rückflußkochtemperatur des Mediums liegt, wobei der Säureakzeptor zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid oder ein Überschuß des Amins von Formel III ist.

Die Verbindungen von Formel II können gewonnen werden: a) wenn X ein Halogen ist, durch Kondensieren eines Indolizinderivats der allgemeinen Formel:

-OH

worin B·, R, R₁ und R„ die gleiche Bedeutung haben wie oben, mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel

Hal-A-Hal V

worin A ein Alkylenradikal gemäß der Definition in Formel I bezeichnet und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom bedeutet, wobei dieee Umsetzung unter Rückfluß in einem Lösungsmittel wie Methylethylketon oder N.N-Dimethylformamid und in Anweeenheit elnee basischen Mittels wie Alkalimetallcarbonate zum Beispiel Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydride wie Natriuinhydrid, eines Alkalimetallhydroxide, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid oder eines Alkalimetallalcoholats, zum Beispiel Natriummethylat oder -ethylat, durchgeführt wird,

b) wenn X eine Alkyleulfonyloxy- oder Aryleulfonyloxygruppe bezeichnet, durch Kondensieren eines Halogenide der allgemeinen Formel:

HaI-W

worin W ein Alkyleulfonylradikal mit 1 bie 4 Kohlenetoffatomen, zum Beispiel Methansulfonyl, oder ein Arylsulfonylradikal mit 6 bis IO Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Benzeneulfonyl oder p-Toluensulfonyl bezeichnet, in einem Lösungsmittel, welches ein Säureakzeptor, zum Beispiel Pyridin ist, mit einem Indolizinderivat der allgemeinen Formel:

_B, _/- ^ -0-A-OH

worin B¹, R, R^ und R die gleiche Bedeutung haben wie oben und A ein Alkylenradikal gemäß der Definition in Formel I bezeichnet·

Was die Verbindungen von Formel VI betrifft, so können diese hergestellt werden, indem in einem geeigneten Lösungsmittel

wie Ν,Ν-Dimethylformaniid und In Anwesenheit eines basischen Mittels wie eines Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetalihydrids wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalcoholats, zum Beispiel Natriummethylat oder -ethylat, ein Indolizinderivat der obigen Formel IV mit einem halogenierten Alcohol der allgemeinen Formel

HaI-A-OH VII

worin A ein Alkylenradlkal gemäß der Definition in Funnel I bezeichnet und Hai die gleiche Bedeutung hat wie oben, kondensiert wird*

Die Verbindungen von Formel IV werden gewonnen, indem die Verbindungen der allgemeinen Formel

"^0Y VIII

worin B', RjR₁ und R„ die gleiche Bedeutung haben wie oben und Y ein Alkyleulfonylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methansulfonyl, ein Arylsulfonylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Benzensulfonyl oder p-Toluensuifonyl, oder ein Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Acetyl, bezeichnet, unter Rückfluß und in basischem Medium hydrolysiert werden.

Was die Verbindungen von Formel VIII betrifft, so können diese hergestellt werden, indem ein Picolylsulfon oder -sulfid der allgemeinen Formel:

-CH₂-B¹-

R,

worin B¹, R₁, R₂ und Y die gleiche Bedeutung haben wie oben, mit einem oC-Halogenketon der allgemeinen Formel:

R-C-CH₂-HaI

worin R und Hai die gleiche Bedeutung haben wie oben, unter Rückfluß cyclisiert wird, was in einem Lösungsmittel wie Methylethylketon und in Anwesenheit eines basischen Mittels wie eines Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Kaliumcarbonat, oder eines Alkalimetallhydrogencarbonats, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, erfolgt·

Was die Picolylsulfone von Formel IX betrifft, so können die9e gewonnen werden, indem 2-(Chlormethyl)pyrldin der Formel:

-CH₂Cl

XI

mit einem Alkalimetall~4-(alkylsulfonyloxy)- oder -4-(arylsulfinyloxy)benzensulflnatderivet, zum Beispiel Natrium-4-(p-toluensulfonyloxy)benzensulfinat nach dem in 0. Chem, Soc, 1965,S. 3090, beschriebenen Verfahren umgesetzt wird· Das Derivat der Formel XI ist ein Produkt, das bekannt ist und nach bekannten Methoden hergestellt werden kann·

Wahlweise können die Verbindungen von Formel IV, worin B¹ eine -S-Gruppe darstellt, direkt aus einem Picolylsulfid der

allgemeinen Formel:

^Rl

-OH

R₂

worin R₁ und R₀ die gleiche Bedeutung haben wie oben, durch Umsetzen mit einem ot-Halogenketon der Formel X und Cyclieieren des auf diese Weise gewonnenen Pyridiniumsalzes unter Rückfluß in oinom Lösungsmittel wie Wasser und in Anwesenheit eines basischen Mittels wie eines Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Kaliumcarbonat, oder eines Alkalimetallhydrogencarbonats, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, gewonnen werden·

Die Verbindungen von Formel XII sind bekannte Verbindungen! die in 3· Mod« Chem. ,26, 218 (1983) veröffentlicht wurden, oder Verbindungen, die nach bekannten Verfahren heryestellt werden können, und die von Formel IX₁ worin B' eine -S-Gruppe darstellt, können aus den Verbindungen von Formel XII durch Umsetzung mit einem Alkylsulfonyl- oder Aryleulfonylhalogenid gewonnen werden»

Nach einem alternativen Verfahren können die Verbindungen von Formel I, worin B eine -S- oder -S0₂-Gruppe darstellt und A ein Alkylenradikal darstellt, vorzugsweise jene, bei denen A ein Propylenradikal darstellt, auch gewonnen werden, indem in Anwesenheit eines basischen Mittels wie eines Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetallhydrids wxö Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalcoholats, zum Beispiel Natriummothylat oder -ethylat^, ein l-(4-Hydroxybenzensulfonyl)indolizin der obigen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formol:

χ-Α-Ν ί XIII

worin X die gleiche Bedeutung hat wie oben und vorzugsweise Chlor oder ein Benzensulfonyl- oder p-Toluensulfonylradlkal darstellt, A ein Alkylenradikal darstellt und R₃ und R. die gleiche Bedeutung haben wie oben, umgesetzt wird, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und der Rückflußkochtemperatur des Mediums liegt, und in einem polaren Lösungsmittel wie Methylethylketon oder Dimethylsulfoxid erfolgt» um das gewünschte Indolizinderivat von Formel I in Form der freien Base zu gewinnen·

Die Verbindungen von Formel XIII sind bekannte Produkte oder Produkte, die nach bekannten Methoden hergestellt werden können·

II· Die Verbindungen von Formel I₁ bei denen B eine -SO-Gruppe darstellt, können gewonnen werden, indem ein Sulfid der Formel I₁ worin ß eino -S-Gruppe darstellt, mit einem Oxidationsmittel behandelt wird, wobei diese Verbindung von Formel I in Form der freien Base oder eines Salzes davon vorliegt, so daß die geforderte Verbindung in Form der freien Base oder eines Salzes davon gewonnen wird·

Wo die geforderte Verbindung in Form eines Salzes vorliegt, kann die freie Base davon durch Behandlung mit einem basischen Mittel wie einem Alkallmetallcarbonat, zum Beispiel Kaliumcarbonat, oder einem Alkalimetallhydrogencorbonat, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, gewonnen werden·

Im allgemeinen findet die Umsetzung in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid und in Anwesen· heit eines geeigneten Oxidationsmittels wie zum Beispiel Natriumperiodat, Kallumpermanganat oder 3-Chlorperbenzoe-

säure statt·

Oe nach verwendetem Oxidationsmittel können Gemische von Sulfoxiden oder Sulfonon gewonnen werden· Diese Gemische können durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Chromatografie, getrennt werden.

III. Die Verbindungen von Formel I, bei denen B eine -S- oder SO₂-Gruppo darstellt und A eine 2-Hydroxypropylenkette darstellt, können gewonnen werden, indem ein Indolizinderivat von Formel IV mit einem Epihalogenhydrin wie Epichlorhydrin oder Eplbromhydrin, in rechtedrehonder oder linkedrehender Form oder in Form eines Gemisches dieser Isomere, zum Beispiel in razemiecher Form, und in Anwesenheit eines basischen Mittels wie eines Alkalimetallcarbonate, zum Beispiel Kaliumcarbonat, einoe Alkalimetallhydroxide, zum Beispiel Natriumoder Kaliumhydroxid, eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalcoholate, zum Beispiel Natriummethyiat oder -ethylat, und in einein polaren Lösungsmittel wie Methylethylketon unter Rückfluß umgesetzt wird, um die Oxiranylmethoxyderivate der allgemeinen Formel:

-0-CH₀-CH-CH₀ ² \ / ²

XIV

zu gewinnen, worin B, R, R. und Rp die gleiche Bedeutung haben wie oben»

Die Oxiranylmethoxyderivate von Formel XIV werden dann unter Rückfluß mit einem Amin von Formel III behandelt, was in einem polaren Lösungsmittel wie Methylethylketon oder in einem Überschuß des Amins von Formel III erfolgt, um das gewünschte

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Indolizinderivat von Formel I in Form der freien Baee zu gewinnen·

In einigen Folien können parallel mit den Verbindungen der obigen Formel XIII Nebenprodukte gebildet werden, in diesem Fall l~/4-(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)benzensulfonyl/indollzinderivate.

Nach Reaktion mit dem Amin von Formel III führen diese Derivate trotzdem zu den gewünschten Verbindungen von Formel I, worin A eine 2-Hydroxypropylenkotte darstellt·

Die Verbindungen der Formeln II, IV₁VI, VIII und XIV sind neue Zwischenverbindungen·

Sie stellen folglich einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar· Insgesamt können diese Verbindungen der Kordeln II, IV, VI, VIII und XlV durch die allgemeine Formelt

^Rl

dergestellt werden, worin B¹, R, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung haben wie oben und Z Wasserstoff, ein Oxiranylmethylradikal, ein Alkylsulfonylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Aryleulfonylradikal mit 6 bis IO Kohlenstoffatomen oder ein Radikal der Formel

-A-Z₁

bezeichnet, worin A ein lineares oder verzweigtes Alkylenradikai mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet und Z₁ ein Halogenatom, ein Hydroxyradikal, ein Alkyleulfonyloxyradikal

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylsulfonyloxyradikal mit 6 bis IO Kohlenstoffatomen bezeichnet.

Die auf diese Weise in Form der freien Base gewonnenen Verbindungen der Formel I können dann durch Umsetzung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, zum Beispiel Oxal-, Malein-, Fumar-, Methansulfon-, Benzoe-, Ascorbin-i Pamo-, Succinsäure, "Hexamic acid" (Handelsname für Cyclanunsäuro). Blsmethylensalicyl-, Ethandisulfon-, Acet-, Propion-, Tartar-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Milch-, Apfel-, Zimt-, Mandel-, Citracon-, Asparagin-, Palmitin-, Stearin-, Itacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzensulfon- oder Theophyllxnacetsäure oder mit Lysin oder Histidin in die pharmazeutisch annehmbaren Salze umgewandelt werden.

Es wurde nun überraschenderweise im Rahmen dor Erfindung festgestellt, daß durch Ersetzen der Carbonylgruppe in der Alkyloxybenzoylkette der bekannten Verbindungen durch eine Sulfonylgruppe Verbindungen gewonnen werden, die viel größere

d - und /^-antiadrenergieche Wirksamkeit aufweisen als die Verbindungen des bekannten Standes der Technik*

Außerdem wurde festgestellt, daß die Calcium inhibierende Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung mindestens gleich, wenn nicht gar größer ist als die bei Tests mit den bekannten Verbindungen beobachtete* Im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen war es somit möglich, für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein pharmakologisches Spektrum mit Anticalcium- und c£- und ß-antiadrenergischen Komponenten mit auegewogener Intensität, die von therapeutischem Wert, zum Beispiel für die Behandlung von Angina pectoris,ist, nachzuweisen»

Wie von R* Charlier in "Bruxelles Medical", Nr. 9, September 1969, S* 543-560, im Detail berichtet wurde, wird davon ausgegangen, daß ein Medikament zur Behandlung von Angina pectorie insbeQondere in der Lage sein müßte, antiadrenergisohen kardiovaskulären Reaktionen entgegenzuwirken* Zu diesem Zweck wurden Mittel vorgeschlagen, die fähig sind, die od-Rezeptoren zu blockieren*

Die klinische Anwendung solcher Verbindungen zur Behandlung von Angina pectoris blieb jedoch ohne Erfolg, sehr wahrscheinlich aufgrund der Tatsache, daß o6-Rezeptor-Antagoni-8ten nur eine sehr teilweise Neutralisierung des adrenergischen Systems bewirken, wobei die Wirksamkeit der β-Rezeptoren unbeeinflußt bleibt»

In der Tat sind die meisten unerwünschten hämodynamischen Manifestationen, die bei Angina-pectoris-Patlenten während ihrer schmerzhaften Anfälle auftreten, hauptsächlich kardialer Art und ziehen die β -Rezeptoren in Mitleidenschaft*

Parallel dazu wurden Behandlungen mit Medikamenten vorgeschlagen, die ß-adrenergische Rezeptor-Antagonisten sind« Diese Verbindungen, die von echtem klinischem Wert sind, senken die Angina-pectoris-Anfälle, indem sie durch Ver-

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langeamung der Herzrate die Arbeit des Herzens reduzieren· Ee i8t jedoch kein Absinken dee peripheren Arterienwiderstandes zu verzeichnen, der im Gegenteil durch Freisetzung von cC-Tonizität ansteigt.

Diese Medikamentenbehandlungen modifizieren jedoch einige hämodynamische Parameter in einer Richtung, die in einem grundlegenden Maße den Wert dieser Medikamente für Anglnapectorie-Patienten im besonderen und für Herzpatienten im allgemeinen herabsetzt·

Zieht man den antiadrenergischen Aspekt von β-Blockern in Betracht, so wird deutlich, daß nur die Tachykardie und der Anstieg der Stärke und der Geschwindigkeit der Kontraktion des Herzens neutralisiert werden können, wobei der arterielle Hochdruck eine Stimulation der ^.-Rezeptoren, auf die ß> -Antagonisten keinen Einfluß haben, einschließt.

Obwohl es in der Tat so ist, daß die durch die Stimulation der P -Rezeptoren hervorgerufenen kardiovaskulären Störungen die gefährlicheren für die Angina-pacioris-Patlenten sind, ist es nichtsdestoweniger wahr, daß arterieller Hochdruck ebenfalls eine nicht unwesentliche Rolle spielt»

Außerdem bedeutet die Blockierung der fi> -Rezeptoren eine Gefahr, indem dem an Herzinsuffizienz leidenden Patienten ein Kompensationsmechanismus genommen wird, den er normalerweise ins Spiel bringt, um seine Kreislaufinsuffizienz einzuschränken·

Dieser Reflexmechanismus, dessen Hauptkomponente die Leitungsbahn des ft* -adrenergischen Systems auenutzt, führt insbesondere zu einer Erhöhung der Stärka und der Geschwindigkeit der Kontraktion des Herzens· Wenn dieses System blockiert wird, erfährt der an Herzinsuffizienz leidende Patient folglich eine Verschlechterung seiner Funktionestörungeno Es ist daher logisch anzunehmen, daß der Ein-

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satz eines r-Blockers, dessen Wirkung ausschließlich und vollständig let, immer eine Gefahr für dae Herz in eich birgt.

Es scheint daher wünschenswert, nicht vollständige <jC- oder ^!-antagonistische Eigenschaften anzuetrehen, wenn man die klinischen Nebenwirkungen bedenkt, die diese hervorrufen können· Es erscheint zweckmäßiger, eher eine Dämpfung ale eine Beseitigung der kardiovaskulären Störungen, die die erhöhte Stimulation des adrenergischen Systems als Ganzes charakterisieren, anzustreben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen genügen dieser Zielstellung, da sie unvollständige oC- und ß-antiedrenergische Eigenschaften aufweisen. Sie können daher nicht als ß~ Blocker, sondern als Adreno-Bremser betrachtet werden, das heißt, als partielle Antagoniston der ei- und ^-adrenergischen Reaktionen, die potentiell frei sind von den oben für β-Blocker angeführten Nachteilen.

Außerdem wirkt die für die Verbindungen der Erfindung nachgewiesene Calcium inhibierende Komponente als außergewöhnliche Ergänzung für das pharmakologische Spektrum ihrer kardiovaskulären Wirkung*

Es ist im wesentlichen bekannt, daß der Transport von CaI-ciumionen eine der Hauptkomponenten des Wirkungspotentials in Herzzellen ist, und folglich spielt dieser Transport eine grundlegende Rolle bei der elektrischen Leitung sowie hinsichtlich der Störungen, die dabei auftreten können (Arrhythmie). Es ist außerdem bekannt, daß Calciumionen an der Exzitations-Kontraktions-Kopplung beteiligt sind, die den Grad der Vasokonstriktion in glatten Muskeln steuert und unter den gleichen Umständen eine entscheidende Rolle bei Angina-pectoris-Anfallen spielt.

Verbindungen, die Calcium-Ar tagonisten sind, wirken in

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Höhe der Zellmembran, indem sie Calcium selektiv daran hindern, am Prozeß der Kontraktion innerhalb der Arterienzelle !Teilzunehmen«

Tatsächlich wird es zum gegenwärtigen Zeitpunkt zunehmend deutlich, daß die von der Kombination von Calciuminhibitoren und ß-adrenergischen Inhibitoren erbrachten klinischen Resultate besser sind, als wenn jeder Inhibitor einzeln eingesetzt wird (3.A.M.A. 1982, 247, S, 1911-1917). Außerdem scheint zum gegenwärtigen Zeitpunkt kein ß-Blocker zu existieren, der zusätzlich eine signifikante inhibierende Wirkung in bezug auf den Calciumtransport aufweist.

Von diesem Gesichtspunkt aus betrachtet, sind die Verbindungen der Erfindung, die sowohl eine Anticalciumkomponente als auch eine öC- und /J-antiadrenergische Komponente aufweisen, von fundamentalem Wert, weil sie breitere thera» peutische Anwendungsmöglichkeiten besitzen als ein reiner ß-Blocker oder ein reiner Calcium-Inhibitor. Folgende lassen sich als Beispiele anführen:

2-Ethyl-l-/4-(3-/N-methyl-N~(3,4-dimethoxy-ß-phenethyl)-amino/propyloxy)benzensulfonyl/indolizin (Beispiel 28) 2-1sopropy1-1-(4-/3-(di-n-butylamino)propyloxy/benzensulfonyl)indolizin (Beispiel 1)

2-Ethyl-l-(4-/3-(di-n-butylamino)propyloxy/benzensulfonyl)-indollzin (Beispiel 8) und

2~Isopropyl-l-/4-(3-/N-methyl-N-(3,4~dimethoxy-/S..phonethyl)-amino/propyloxyjbenzensulfonyl/indolizin (Beispiel 30)

die eine o£ - und ß-antiadrenergische Komponente besitzen, die durch einen sauerstoffhaushaltenden Effekt verstärkt wird, so daß eine therapeutische Wirkung beim Menschen beim Angina-pectoris-Syndrom erzielt werden kann, das außerdem mit herkömmlichen β -Blockern behandelt werden kann. Der Hauptvorteil dieser Verbindungen liegt jedoch in der Tatsache, daß sie aufgrund ihrer Anti-Calcium-Wirkung bei der Behänd-

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lung von Angina pectorie in Ruhe eingesetzt werden können, einem Syndrom, welches durch das Auftreten eines Krampfes in den Kranzarterien induziert wird, der gegenwärtig mit Verbindungen wie Diltiazem, Verapamil oder Nifedipin bekämpft wird«

Außerdem wurde nachgewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch einen wesentlichen Anstieg des Koronardurchflusses bewirken können·

Die Ergebnisse der zum Zwecke der Bestimmung der kardiovaskulären Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten pharmakologiechen Tests werden nachstehend aufgeführt.

I. Calcium inhibierende Eigenschaften

Die von den erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigten Eigenschaften der inhibierung des Calciumtransports an der Membran wurden nachgewiesen, indem ihre antagonistische Wirkung in bezug auf die Kontraktilitötsreaktion auf durch Kalium induzierte Depolarisation an isolierter Rattenaorta gemessen wurde,, Es ist einwandfrei erwiesen, daß die Depolarisation der Membran eines glatten Muskels durch Kalium letztere für extrazelluläres Calcium durchlässig macht und Muskelkontraktion induziert·

Folglich kann die Messung der Inhibition der KontraktlHtätsreaktion auf Depolarisation durch Kalium oder die Messung einer Relaxation der tonischen Kontraktion nach Kaliumdepolarlsation eine Einschätzung der Kraft einer Verbindung als Inhil stellen»

als Inhibitor der Membranpermeabilität für Ca '-Ionen dar-

Das Verfahren sieht folgendermaßen aus: Die Aorta wurde von männlichen Wistar-Ratten mit einem Ge~ wicht von etwa 300 g entfernt und in Streifen von etwa 40 mm Länge und 3 mm Breite geschnitten·

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Diese Stücke wurden in eine 25-ml-Schale für Isolierte Organe gelegt, die eine modifizierte Krebs-Hydrogencarbonatlöeung enthielt (112 mM NaCl; 5 mM KCl; 25 mM NaHCO₃; 1 mM KH₂PO₄; 1,2 mM MgSO₄; 2,5 mM CaCl₂; 11,5 mM Glucose, destilliertes Wasser bis 1000 ml), durch die ein Strom von 5 bis 7 % Kohlendioxid in Sauerstoff geleitet wurde und die bei 37 ⁰C gehalten wurde. Das Präparat wurde mit einem Kräfte-Mikrosensor verbunden, und die Kontraktllitätsreaktion wurde nach Verstärkung auf einem Registriergerät aufgezeichnet.

Auf das Präparat wurde eine Spannung von 2 g ausgeübt. Diese Spannung wurde in der modifizierten Krebs-Hydrogencarbonatlösung 60 Minuten aufrechterhalten« Danach wurden Kontraktionen induziert, indem die Krebs-Hydrogencarbonatlösung durch eine Kelium-Krebs-Lösung ersetzt wurde (17 mM NaCl; 100 mM KCl5 25 mM MaHCO₃; 1 mM KH₂PO₄; 1,2 mM MgSU₄; 2,5 mM CaCl₂; 11,5 mM Glucose; destilliertes Wasser bis 1000 ml). Als die Kontraktilitätsreaktion dee Präparats reproduzierbar geworden war, wurde eine gegebene Menge einer Verbindung oer Erfindung in das Bad eingeleitet. Sechzig Minuten später wurde ein nouer Krampf durch Kaliumdepolarisation induziert.

Die an der bei dem Experiment verwendeten Aorta gewonnenen Ergebnisse wurden dann als Prozentsatz der maximalen Kontraktionewirkung vor Inkubation mit der Testsubstanz ausgedrückt.

Beispielsweise wurden die folgenden Ergebnisse erzielt, wobei die Verbindungen von f-ormel I in Form der Base, des Hydrochlorids oder Oxalats vorlagen«

-0-(CH₂)_n-

Am

a) Bei einer Dosis von ΙΟ" Μ

Verbindung

Am

% maxim. Kontraktionswirkung

Beisp« 12 n-C₄Hg

Beisp. 13 n-C₄Hg

Beisp. 29 n-C₄Hg

Beisp. 18 ~\y

Beisp. 19 -/""^S

Beisp· 24 Beisp· 25

Beisp· 21 Beisp· 20 Beisp· 10 Beisp· 4 Beisp· 5 Beisp· Beisp· 7 Beisp· 9 Beisp· 3

Beisp· 2

^C2^H5

-CH

-CH.

6 -CH,

C₂H₅

-^C2^H5

H H H

H H

CH,

CH,

Böisp· 11 -1-C₃H₇ H

Beispo 14 -CH(CH₃J₂ H

Beisp, 15 -CH(CH₃J₂ H

Beisp· 17 -CH(CH₃J₂ H

Beisp. 1 -CH(CH₃J₂ H

H H H

CH₃ H

CH-,

H H H H H

3 3 3

3 3 3 -

CH₃ 3

3 3 3 3 3 3 3 3 3

3 3 3 3 3 .N(n-C₃H₇)₂ .N(n-C₄H_g)₂ -NH-C(CHj)₃

N(n-C₄H_g)₂

N(n-C₄H₉)₂ NH-C(CH₇)., -NH-C(CH,) _x

.NH(n-C₄H_g) -N(CH₃)(n-C₄H_g) •N(H-C₄Hg)₂

.N(n-C₃H₇)₂ •N(n-C₄H_g)₂ -NH-C(CH₃J₃

-N(n-C₄H_g)₂

•N(n-C₃H₇)₂ "N(H-C₄Hg)₂

Beisp· 31 -CH(CH₃J₂ H H 3 NH-CH₂-CH₂

36,3 39,8 30,7

55,6 77,2 62,1 67,7

8,3

6,8

2,9

77,2

48,9

13,9

8,3

17,4

30,7

22,6

8,8

32,6

18,4

7,4

2,0

16,8

- 22 -

Beisp. 32 -CH(CH₃)₂ H H -NH-

Bei8p. 44 -CH(CH₃)2 H H Beisp. 51 -\) H H b) Bei einer Dosis von IQ" M

Beiep, 21 Beisp. 20 Beisp. 10 Beisp. 22 Beisp. 23 Beisp. 26 Beisp Beisp Beisp Beisp

. 6 . 7 . 8 . 9

-^C2^H5 -C₂H₅

-C₂H₅

"^C2^H5 -C₂H₅

-C₂H₅ -CH₃ -C₂H₅ "C₂H₅

-^C2^H5

Beisp,

2 -C₂H₅

Beisp» 11

Beisp« 15

Beisp. 17

Beisp. I

Beisp» 16

CH₃

CH₃

H H

-CH(CH₃J₂ H -CH(CH₃J₂ H -CH(CH₃J₂ H -C(CH₃J₃ H

CH,

H H H H H

Beisp. 33 -CH(CH₃J₂ HH 3-f Beisp. 34 -CH(CH₃)₂ H H 3 Beisp. 35 -CH(CH₃)₂ H H 3-f

Beisp. 36 -CH(CH₃)₂ H H 3 -N(H-

NH-CH₂-CH₂-

OCH

-N(n-C₄H_g)₂

-N(CH₃)(n-C₄H_g)

₅₁₁ •N(n-C₄H_g)₂ -N(H-C₃H₇)2

-N(H-C₄Hg)₂

3 -

3 3 3 3 3

₅₂

.N(n-C₃H₇)₂ -N(H-C₄Hg)₂ -M(H-C₄Hg)₂

OCH-

» 3

Beisp. 27 -

H 3 -NH-(CH₂)₂-

24,6

83,3

-NH- ζ~^ -OCH₃ 29,8

58,9

74,7 60,0 49,0 37,0 24,1 42,9 69,1 60,0 30,9 57,2

79,8

37,7 71,2 50,4 18,9 35,8

- 23 - *

OCH, CH, · ³

Beisp. 28 -C₂H₅ H H 3 -N-(CH,),- Q "OCHj 14,2

CH₃ OCH₃

HH 3 -N

Βθ-Ιθρ. 35 -CH(CHj)₂

9,4

Belep. 30 -CH(CHj)₂ H H 3 -N-(CH,),- Q

_m/TS 31,8

χι CtAlCH \ H H 3 -NH-CHp-CH₂

Belsp· 31 -CH(CHjJ₂ π π 2 d.

7 ' ¹⁹'⁴

„ rnfCH ί H H 3 -NH-CHp-{ Belsp. 32 -CH(UHjJ₂ π π _ζ >^

57,6

Belep. 33 -CH(CHj)₂ H H

Beisp. 34 -CH(CHj)₂H H 3 -NH-CH.-CH,-M 28,1

25,0

Beisp. 36 -CH(CHj)₂ H H 3 -N(n-C₈H₁₇)₂

Beisp. 38 "^C2^H5

,. 37 -CH(CHj)₂ H H 3 -N(R-C₅H₁₁J₂ 48,7

H H 3 -<Π ⁸⁵'⁹

Ββίβρ. 39 -CH(CH₃J₂ H H 4 -N(H-C₄H₉J₂ 17.9

Belep. 40 -CH₅ H H 5 -N(H-C₄H₉J₂ 49,7

^i PHiPH 1 H H 3 -N-CH,-// V) -OCH₃ 5.5 Beiep. 41 -CH(CH₃J₂ η π 2 \_/ ^J

₃ Λν H H 3 -N-(CH₃J₂-Q 4.3

Beisp. 46 -CH(CH₃J₂H H 3 -N-(CH₃J₂-

f^H3 . 47 -CH(CH₃J₂ H H 3 -N-(CH₃J₂-Q -OCH₃ 17.9

OCH > Beiap. 44 -CH(CH,) _o H H 3 -NH- Λ -OCH* 78,9

Beiep. 43 -CH(CH₃) ₂ H H 3 -NH-CH₂-ZjVuCM^ 9,7

OCH, CH, · 3

Boisp. 42 -CH(CH,) _o H H 4 -N-(CH₀) „-/ 7"⁰¹H 21,1

Oc. c. c. \__/

OCH,

n-C.H_Q · 3 1 4 9

Beiep. 45 -CH(CH₃J₂ H H 3 -N-(CH₂)₂»<

Beiep. 51 "(/ H H 3 -N(H-C₄H₉J₂ 80,4

c) Bei einer üoaie von ΙΟ" Μ

Beisp. 10 -C₂H₅ CH₃ CH₃ 3 -N(H-C₄H₉J₂ 82,6

Beiep. 22 -C₂H₅ H H 2 -N(H-C₄H₉J₂ 90,2

Beiep. 23 -C₂H₅ H H 4 -N(H-C₄H₉J₂ 77,8

Beisp. 26 -C₀H₁. H H 3 -N(n-C_KH..,. J _o 82,9

Beisp. 1 -CH(CH₃J₂ H H 3 "N(H-C₄H₉J₂ 61,0

Beisp. 16 -C(CH₃J₃ H H 3 -N(H-C₄H₉J₂ 78,7

OCH

Beisp. 27 -C₉H,- H H 3 -NH-(CH₅) .,-\/ "^58,9

OCH, CH

1 -3

Beiep. 28 -C₂H₅ H H 3 -N-(CH₂) ₂-\_/^CH3 ⁶⁰·²

CH₃ Beisp. 30 -CH(CH,) _o H H 3 -N-(CH₀),

Beisp. 31 -CH(CH,) _o H H 3 -NH-CH₀-CH₀-(Z ^N> 73,9

OC* Cm C\ » ^

BO

isp. 32 -CH(CHj)₂ H H 3 -NH-CH_?-^> 65,9

- 25 -

Βθίβρ. 33 -CH(CHj)₂ H H 3 "\^'<^ ⁸⁷'°

Beiep. 34 -CH(CHj)₂ H H 3 -NH-CH₂-CHg-^y 82,6

Beiep. 35 -CH(CHj)₂ H H 3 -N^) - ^^ 65,6

Beiep. 37 -CH(CHj)₂ H H 3 -Ν(η-0₅Η_η)₂ ' 77,8

Belep. 39 -CH(CHj)₂ H H 4 -N(O-C₄H₉J₂ 62,9

Beiep. 40 -C₂H₅ H H 5 -N(O-C₄Hg)₂ 87,9

CH, OCH.

Beiep. 41 -CH(CHj)₂ H H 3 -N-CHg- {/J -OCH₃ 26,1

°,^H3 OCH₃ Beiep. 46 -CH(CHj)₂ H H 3 -N-(CHg)₂- f^k 49,5

CH, Beiep. 47 -CH(CHj)₂ H H 3 -N-(CH₂)_g-^ -OCH₃ 69,6

OCH₃ Beiep. 44 -CH(CHj)₂ H H 3 -NH- fl\ -OCH₃ 89,5

OCHj

Beisp. 43 -CH(CHj)₂ H H 3 -NH-CHg- ^¹L -OCH₃ 58,4

CH, OCH, ,3 1 3

Goiep. 42 -CH(CH^)₂ H H 4 -N-(CH₂)₂« ^-OCH₃ 53,9

o-C .H» OCH,

Büiep. 45 -CH(CH₃) ₂ H H 3 -N-(CHg)₂- (fj -OCH₃ 62,3

- 26 -

—9

d) Bei einer D08i8 von 10 M

OCH,

Beisp. 27 -C₂H₅ H H 3 -NH-(CHg)₂- ^~\ -OCH₃ 81,6

CH,

Beißp. 28 -C₂H₅ H H 3 -N-(CHg)₂-

OCH, ι 3

-OCH₃ 85,4

CH, 1 J

OCH.

öeisp. 30 -CH(CH₃)₂ H H 3 -N-(CH₂) ₂>

-OCH₃ 81,7

Beisp. 41 -CH(CH₃)g H H 3 Beisp. 46 -CH(CH₃)₂ H H 3

CH.

-N-CH₂-

OCH,

ι O

-OCH₃ 70,9

., OCH, »ό ι 3

-N-(CH₂)₂-CH,

ι O

Beisp. 47 -CH(CH₃J₂ H H 3 -N-

Beisp. 43 -CH(CH₃)₂ H H 3

78,1

)₂-</ ^) -OCH₃ 86,5 OCH,

ι ό

-NH-CH₂- ^~^ -OCH₃ 83,7 CH

ι Ο

OCH,

Beisp. 42 -CH(CH₃J₂ H H 4 -N-(CH₂J₂- f\ -OCH₃ 78,8

C„H_n •4 9

OCH, ο

Beisp. 45 -CH(CH₃J₂ H H 3 -N-

80,7

- 27 -

-OCH₂-(JH-CH₂-Am

Verbindung

Am

% maximale Kontraktionswirkung

10"⁶M 10 M 10"

10

Beisp· 49 Beisp. 50

-CH(CH₃) ₂ -CH(CH₃J₂

-N-(H-C₄H₉] QH₃

-N-(CHg)₂-

OCH₃ -OCH

5,4 12,8 67,6 80,2

4,6 6,6 44 78

B"

-0-(CH₂)₃-Am

Verbindung B" R

Am

% maximale Kontraktionawlrkung

10"⁵M 10"⁶M 10"⁷M 10"⁸M

Beisp. 52 -S- -CH(CH₃)₂ -N-(P-C₄H₉^ 69,2 81,2

CH, ι ο

Beisp. 53 -S- -CH(CH₃J₂ -N-(CHg)₂" ⁵^*⁸

- /-λ -00H₃ Beisp, 54 -SO- -CH(CH₃)₂ -N-Tn-C₄Hg)₂ -

74,3 82,4

- 28 -

Zum Vergleich wurden die folgenden Ergebnieee mit bekannten Verbindungen erzielt:

-0-(CH₂J₃-Am

Verbindung

Am

% maximale Kontraktionswirkung

10"⁶M

1(T⁷M

Verbindung A

Verbindung B

Verbindung C

H H -N(n-C₄H_g)₂ 25,0 74,4

CH

₃ CH₃ -N(n-C₄H_g)₂ 19,3 64,7

H H -N(n-C₃H₇)₂ 37,'

09,1

Es wurde ein Wirksamkeitsverhältnis zwischen den Verbindungen der Erfindung und den rqtsprechenden Verbindungen des bekannten Standes der Technik aufgestellt, das die folgenden Ergebnisse hatte:

Verbindungen

Wi rkeamkeitsverhältnis

Verbindung (Beispiel 7) Verbindung C

Verbindung (Beispiel 13) Verbindung A

Verbindung (Beispiel 10) Verbindung B

6,0

,0

2,2

- 29 -

Diese Ergebnisse zeigen die Überlegenheit der Verbindung der Erfindung über die entsprechenden Verbindungen des bekannten Standes der Technik·

II« Antiadrenergisehe Eigenschaften

Das Ziel dieses Tests besteht darin, die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zur Reduzierung des Ansteigens der durch Epinephrin induzierten Erhöhung des Blutdrucks (Anti-O^-Effekt) und der durch Isoprenalin induzierten Beschleunigung der Herzrate (Anti-^ -Ef fekt) bei Hunden, die vorher mit Pentobarbital anästhesiert und atropinisiert wurden, zu bestimmen»

Für jeden Hund wurden zuerst die Epinephrindoeie (zwischen und 10 u/kg), die eine reproduzierbare Erhöhung des Blutdrucks von etwa 133 χ 10 Pa induzierte, und die Iooprenalindosis (1 bis 2 wg/kg), die eine reproduzierbare Erhöhung der Herzrate von ungefähr 70 Schlägen/Minute induzierte, bestimmt« Die auf diese Weise bestimmte Epinephrin- und Isoprenalindosis wurden abwechselnd alle 10 Minuten injiziert und, nachdem zwei aufeinanderfolgende Bezugsreaktionen ermittelt worden waren, wurde eine Menge der Testverbindung intravenös verabreicht.

Antl-oC-Effekt

Die prozentuale Verringerung der Hypertonie, die durch dio Testverbindung bewirkt wurde, wurde im Vergleich mit dem vorher ermittelten Bezugshypertoniewert (ungefähr 100 mm Hg) aufgezeichnet«

-P -Effekt

Die prozentuale Verringerung der Beschleunigung der Herzrate, die durch die Testverbindung bewirkt wurde, wurde im Vergleichmit der vorher gemessenen Bezugstachykardie (ungefähr 70 Schläge) aufgezeichnet«

- 30 -

In beiden Folien wurden die Resultate der Verringerung des Blutdrucks bzw· der Herzrate folgendermaßen ausgedrückt: + für eine Verringerung < 50 % ++ für eine Verringerung 7/ 50 %

+++ für eine subtotale Verringerung (fast vollständige Reduzierung)·

Die folgenden Ergebnisse wurden aufgezeichnet:

Verbindung Dosis (mg/kg)

-oC -Effekt

-P -Effekt

Beisp· 7	5
Beisp« 8	0,5
Beisp· 9	1
Beisp· 26	0,5
Beisp, 20	5
Beisp· 21	5
Beisp· 2	5
Beisp· 27	1
Beispe 28	0.1
Beisp· 23	1
Beisp» 11	1
ßeispo 12	5
Beisp· 13	5
Beisp· 29	5
Beisp. 14	2,5
Beisp· 15	2,5
Beisp. 17	1.3
Beisp. 30	0,1
Beisp· 1	0,5
Beisp. 42	0,1
Beisp· 43	0,2
Beisp. 45	0.1
Beisp. 46	0,1
Beisp. 47	0,3
Beisp. 49	1
Beisp. 50	0,1
Beisp· 51	5,2

Beisp« 52 5,4 Beisp. 53 6,1

Zum Vergleich dazu zeigten die bekannten Verbindungen die folgenden antiadrenergischen Wirkungen:

Verbindung Dosis (mg/kg) Anti-oi--Ef fekt Anti«ß -Effekt

Verbindung	A	10
Verbindung	B	10
Verbindung	C	10
Verbindung	D*	10

*: 2-EtIIyI-I-^f 4-/3-(di-n-butylamino)propyloxy/benzoylj indolizin. ^k -

Diese Ergebnisse demonstrieren, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine viel größere cL- und ß-antiadrenergische Wirksamkeit aufweisen als die Verbindungen des bekannten Standes der Technik·

III. Toxizität

Die akute Toxizität der Verbindungen der Erfindung wurde intravenös bei Mäusen nach der Methode von Litchfleld und Wilcoxon (0. Pharnu Exp. Therap. 1946, 9J5, 99) bestimmt.

Die folgenden Resultate, ausgedrückt in Form des UD₅₀, wurden im Vergleich mit einem Benzoylindolizlnderivat, in diesem Fall 2-Ethyl-3-(4-/3-(di-n-butylamino)propyloxy/benzoyl) indolizin oder Butoprozin gewonnen«

Verbindung LD₅₀ (mg/kg)

Beispiel 6 31

Beispiel 11 28

Beispiel 7 26

Beispiel 18 35

Beispiel 19 60

Beispiel 13 31

Beispiel 9 55

Beispiel 28 32

Beispiel 30 140

Butoprozin 23

Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung, was die Toxizität betrifft, im Vergleich mit Butoprozin positiv abschneiden«

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen können in jeder für die Verabreichung für Therapiezwecke in der Human- und Veterinärmedizin geeigneten Form vorliegen. Was die Applikationseinheit betrifft, so kann diese zum Beispiel die Form einer überzogenen oder nichtüberzogenen Tablette, einer Hart- oder Weichgelatinekapsel, eines abgepackten Pulvers, einer Suspension oder eines Sirups für die orale Verabreichung, eines Suppositoriums für die rektale Verabreichung oder einer Lösung oder Suspension für die parenterale Verabreichung haben·

Die therapeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können pro Applikationseinheit zum Beispiel 50 bis 500 mg Wirkstoff für die orale Verabreichung, 50 bis 200 mg Wirkstoff für die rektale Verabreichung und 50 biQ 150 mg Wirkstoff für die parenterale Verabreichung enthalten«

De nach dem gewählten Applikationsweg werden die therapeutischen Veterinären Zusammensetzungen der Erfindung hergestellt, indem mindestens eine der Verbindungen von Formel I oder ein nicht-toxisches Additionssalz dieser Verbindung mit einem geeigneten Trägerstoff kombiniert wire', wobei es möglich ist, daß letzterer zum Beispiel aus mindestens einem unter den folgenden Substanzen ausgewählten Bestandteil besteht, nämlich Lactose, Stärken,Talcum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon,

Alginsäure, Kolloidsilika, destilliertes Wasser, Benzylalcohol oder Süßungsmittel.

Ausführungsbeispiel

Dio Erfindung soll nachstehend anhand einiger Beispiele näher erläutert worden, die keine Einschränkung der Erfindung bedeuten:

Beispiel 1

Herstellung von 2-Isopropyl-l-{4-/3-(di-n-butylamino)propyl· oxy/bonzonsulfonylJ indolizinoxalat (SR 33513 A)

a) 2-Isopropyl-l-(4-to8yloxybenzen3ulfonyl)indolizin Ein Gemisch aus 0,05 Mol 4-Tosyloxyphenyl-ß-picolylsulfon, 0,15 Mol l-Brom-3-methyl-?.-butanon und 0,05 Mol Kaliumcarbonat in 100 ml Methylethylketon wurde 22 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach diesem Zeitraum wurde das Reaktionsmedium wieder auf Raumtemperatur gebracht und dann nitriert. Das Filtrat wurde sorgfältig unter Vakuum eingedampft, um das überschüssige Bromketon auszutreiben. Der pastenartige Rückstand wurde in Petrolether aufgenommen, vermählen und filtriert. Dadurch wurden die letzten Bromketonopuren entfernt.

Der Filterkuchen wurde in einem Gemisch aus 200 ml Aceton/ Wasser (70:20) aufgenommen, mit einigen Tropfen Salzsäure angesäuert und dann für einige Minuten zum Sieden gebracht. Nach Abkühlung und Filtration wurde ein weißer Feststoff isoliert, der aus einem Aceton/Wasser-Gemiscn wieder aus-

- 33a -

kristallisiert worden konnte.

Auf diese Weise wurdo 2~Isopropyl-l~(4-tosyloxybenzensulfonylj-indollzin mit einer Ausbeute von 70 % gewonnen. Schmelzpunkt 180 bis 183 ⁰C.

Aus geeigneten Ausgangssubstanzen und unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Methyl~l-(4-toeyloxybenzen8ulfonyl)indolizin,

Schmelzpunkt 169 ⁰C (Aceton)

2-Ethy1-1-(4-toeyloxybenzeneulfonyl)indolizin,

Schmelzpunkt 190 ⁰C (Aceton)

2-n-Propyl-l-(4-tO8yloxybenzeneulfonyl)indolizin,

Schmelzpunkt 189 ⁰C (Aceton)

2-Ethyl-l-(3-methy1-4-toeyloxybonzeneulfonyl)indolizin,

Schmelzpunkt 164 ⁰C (Methanol/Chloroform)

2-n-Butyl-l-(4-toeyloxybenzen8ulfonyl)indolizin,

Schmelzpunkt 145 ⁰C (Aceton)

2-Phenylrl-(4-tosyloxybenzeneulfonyl)indolizin,

Schmelzpunkt 168 ⁰C (Dochlorethan)

2-Ethyl-l-(3,5-dimethyl-4-tosyloxybenzoneulfonyl)indolizin,

Schmelzpunkt 161 ⁰C (Aceton)

2-tert-Butyl-l-(4-tO8yloxybenzensulfonyl)indolizin, ölig2-Cyclohexyl-l-(4-tO8yloxybenzen8ulfonyl)indolizin,

Schmelzpunkt 173 - 175 ⁰C (Aceton/Wa8eer)

b) 2-18opropvl-l-(4-hvdroxvbenzen8ulfonyl)indolizin

0,034 Mol 2-l8opropyl-l-(4-t08yloxybenzeneulfonyl)inJolizin wurden in ein Gemisch aus 80 ml Wasser mit einem Gehalt von 0,34 Mol Natriumhydroxid und 80 ml Ethanol gegosoen, und das Reaktion8gemi8ch wurde dann 24 Stunden am Rückfluß gekocht.

Nach dem Abkühlen wurde die Lösrng mit 300 ml Wasser vordünnt und danach mit Ethylethor extrahiert» Nach dem Ansäuern der wäßrigen Ph&se wurde die Bildung eines Precipitate beobachtet, und dieses wurde saugfiltriert und getrocknet«

Auf diese Weise wurde 2-Isopropyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)· indolizin mit einer Ausbeute von 90 % gewonnen. Schmelzpunkt 179 bis 180 ⁰C (Isopropanol/Waeaer, 3:1).

Aus geeigneten Ausgangssubstanzen und unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrene wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

- 35 -

2-Methyl-l-(4-hydroxybenzen8Ulfonyl)indolizin Schmelzpunkt 177 ⁰C (Methanol/Waeeer) 2-Ethyl-l-(4-hydroxybenzenaulfonyl)indolizin Schmelzpunkt 204 ⁰C (Ethylacetat)2-n-Propyl-l-(4-hydroxybenzeneulfonyl)indolizin Schmelzpunkt 225 ⁰C (Ieoproponol)2-Ethyl-l-(3-methyl-4-hydroxybenzenawlfonyl)indolizin Schmelzpunkt 214 ⁰C (Isopropanol)2-t)-üutyl-l-(4-hydroxybenzen8ulfonyl)indolizin Schmelzpunkt 190 ⁰C (Ioopropanol) 2-Phenyl-l-(4-hydroxybenzonoulfonyl)indolizin Schmelzpunkt 234 ⁰C (Methanol)2-Ethyl-l-(3,5-dimethyl-4-hydroxybonzen8ulfonyl)indolizin Schmelzpunkt 183 ⁰C (Ieoproponol)2-tort-Butyl-l-(4-hydroxybenzon8ulfonyl)indolizin Schmelzpunkt 169 ⁰C (Chloroform/Potrolother) 2-Cyclohexyl-l-(4-hydroxybenzeneulfonyl)indolizin Schmelzpunkt 217 ⁰C (Ioopropanol/Potrolethar)

c) 2-1 sop ropy 1-1-{.4-/3-(di-n-butylamlno) propyloxy/-bonzor)~ aulfonyllindollzlnoxolat

0,015 MoI l-Chlor-3-(di-n-butylamino)propan und 0,018 Mol eines feingemahlenen Kaliumcarbonat wurden zu 0,012 Mol 2-l9opropyl-l-(4-hydroxybenzen8ulfonyl)indolizin In 100 ml Methylethylketon hinzugegeben« Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann wieder auf Raumtemperatur gebracht. Die anorganischen Salze wurden abfiltriert, und das Flltrat wurde unter dem Vakuum einer Flltorpumpe eingedampft. Ee wurde ein Dl gewonnen, das durch Chromatografie auf einer Säule aus trockenem Aluminiumoxid geroinigt wurde.

Die gewünschte, in basischer Form vorliegende, auf diese Weise gereinigte Verbindung konnte in kristallinem Zustand isoliert werden. Das Oxalat des gewonnenen Produkts wurde durch Zusetzen einer stöchiometrischen Menge Oxalsäure zu einer Lösung der in Aceton gelöston Baae gebildet.

- 36 -

Auf diese Weise wurde 2-Ieopropyl-l-j4-/3~(di-n-butylamino)-

propyloxy/benzensulfonyl}indolizlnoxalat in einer Auebeutevon 26 % gewonnen*

Schmelzpunkt 133 ⁰C (Isopropanol)

2-Cyclohexyl-l-{.4-/3-(di-n-butylamino)propyloxy/benzensulfonyljindolizin

Schmelzpunkt 130 bie 131 ⁰C (Methanol) (SR 33641) (Beispiel 51) Beispiel 2

Herateilung von 2-Ethvl-:i-/4-(3-piperidlnopropvloxv) benzensulfonyl/lndollzinhydrochlorid (SR 33528 A)

a) 2-Ethvl"l»/4"(3»brompropy _i lo _i xy)bonzen8ulfonyl/indolizin

0,01 Mol 2-Ethyl-l-(4-hydroxybenzensulfonyl)lndolizin wurde in 50 ml Methylethylketon gelöst. 0,02 Mol Kaliumcarbonat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gekocht» 0,04 Mol 1,3-Dibrompropan wurde dann zugesetzt, und dos Rückflußkochen wurde 24 Stunden lang fortgesetzt* Nach der Umsetzung wurden die Salze durch Filtration entfernt, und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Silikasöulo gereinigt (Elutionslösungsmittelt Dichlorethan)·

Auf diese Weise wurde 2-Ethyl-l-/4-(3-brompropyloxy)bönzensulfonyl/indolizin mit einer Ausbeute von 70 % gewonnen. Schmelzpunkt 136 ⁰C (Aceton)

Aus geeigneten Ausgangssubstanzen und unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen gewonnen:

2-n-Butyl-l-/4-(3-brompropyloxy)bonzensulfonyl/indolizin Schmelzpunkt 119 ⁰C (Aceton)

2-l8opropyl-l-/4-(3-brompropyloxy)benzensulfonyl/lndolizin Schmelzpunkt 131 ⁰C (Aceton)

2-Phenyl-l-/4-(3-brompropyloxy)benzen8ulfonyl/inclolizin Schmelzpunkt 199 ⁰C (Dichlorethan)

26Λ436

2-Ethyl-l-/4-(2-bromethyloxy)benzensulfonyl/lndolizin

2-Ethyl-l-/4-(4-.brombutyloxy)benzensulfonyl/indolizln

Schmelzpunkt 111 ⁰C (Cyclohexan)

2-l8opropyl«l-/4-(4-brorabutoxy)bonzensulfonyl/indolizin

Schmelzpunkt 111 ⁰C (Ethylacetat/Petrolether)

2-Phenyl-lV4-(3-brompropyloxy)-3-methylbenzensulfonyl/indolizln ölig

b) 2-Ethvl-l-/4-(3-piperldinopropvloxv)benzen8ulfonyl/indolizinhydrochlorid

0(005 Mol 2-Ethyl-l-/4-(3-brompropyloxy)benzenaulfonyl/lndo~ lizin wurden In 25 ml Butanol gelöst» 0,01 Mol Kaliumcarbonat und 0,01 Mol Piperidin wurden zugesetzt, und das Reaktions« gemisch wurde dann 20 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt«

Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Und es wurde dadurch ein Dl gewonnen, das in Ethylether aufgenommen wurde· Ein unlösliches Material aus Salzen wurde entfernt, und die Etherlösung wurde zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Silikasäule unter Verwendung eines Chloroforro/Methanol-Gemischee (8:2) als Lösungsmittel gereinigt« Das gewonnene reine Ol wurde in einem Gemisch aus Aceton und Ethylether gelöst«

Das Hydrochlorid wurde danach durch Zusetzen einer Lösung von Salzsäure in Ethylether gebildet«

Auf diese Weise wurde 2-Ethyl-l-/4~(3~piperidinopropyloxy)-benzensulfonyl/indolizinhydrochlorid gewonnen« Ausbeute: 54 %· Schmelzpunkt 183 ⁰C (Aceton)

- 38 -

Beispiel 3

Herstellung von 2-Ethvi-l-i4-/3-(tori-butylamlno)propyloxv/-benzensulfonvllindolizinhydrochlorid (SR 33511 A)

Ein Gemisch aue 0,007 Mol 2-Ethyl-l-/4-(3-brompropyloxy)-benzeneulfonyl/lndolizln und 0,07 Mol tert-Butylamin in SO ml Toluen wurde 48 Stunden lang auf einem Wasserbad bei 100 ⁰C gehalten·

Nach der Reaktion wurde dae Gemisch unter Vakuum sorgfältig zur Trockne eingedampft, und der Rücketand wurde in wäßriger Natriumhydroxldlösung aufgenommen· Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft· Ee wurde ein öliger Rücketand gewonnen, der duroh Chromatografie auf einer trockenen Silikesäule unter Verwendung einee Gemisches aus Oichlormetiian/Methanol/ Ammoniak ale Lösungsmittel gereinigt wurde«

Die in basischer Form vorliegende,gereinigte gewünschte Verbindung wurde in Ethylacetat aufgenommen, und dae Hydro« Chlorid wurde durch tropfenweisen Zueatz von Salzsäure, gelöst in Ethylether, gebildet«

Auf diese Weise wurde 2-Ethyl-l-£4-/3-(tert-butylamino)pro~ pyloxy/berzeneulfonyljindolizinhydrochloriü gewonnen« Auebeute: 68 % Schmelzpunkt 229 bie 231 ⁰C (Ethylacetat/Methenol)·

Aue geeigneten Ausgangesubstanzen und unter Anwendung der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:2-Methyl-l-{4-/3-(diethylamino)propyloxy/benzenoulfonyljindolizinoxalat (SR 33520 A) (Beispiel 4) Schmelzpunkt 153 ⁰C (Dichlorethan/Methanol) 2-Methyl-l-{4-/3-(di~n-propy? araino) propyloxy/benzen*ulfonylj -indolizin (SR 33518) (Beispiel 5) Schmelzpunkt 107 bie 108 ⁰C (Methanol)

- 39 -

2-Methyl-l-{4-/3-(d±-n-butylamino)propyloxy/beni'.eneulfonyl}-indollzinoxalat (SR 33133 A) (Beispiel 6) Schmelzpunkt 131 ⁰C (Ethylacetat)

2-Ethyl-l-{4-/3-(di-n-propylamino)propyloxy/benzeneulfonyljindolizinhydrochlorid (SR 33305 A) (Beispiel 7) Schmelzpunkt 192 ⁰C (Aceton)

2-Ethyl-l-{4-/3~(di-n-butylamino)propyloxy/benzensulfonylj -indolizinhydrochlorid (SR 33306) (Beispiel 8) Schmelzpunkt 153 ⁰C (Aceton)

2-Ethyl-l~{4~/3-(d.t-n-butylamino)propyloxy/~3~methylbenzeneulfonyljindolizinhydrochlorid (SR 33508 A) (Beispiel 9) Schmelzpunkt 200 bis 203 ⁰C (Methylethylketon/Methanol) 2-Ethyl-l-{4~/3-(di-ri~butylamino)propyloxy/~3,5-diinethylbenzensulfonyl} indolizinhydrochlorid (SR 33538 A) (Beispiel 10) Schmelzpunkt 136 bis 137 ⁰C (Ethylacetat/Methanol) 2-n-Propyl-l-{4-/3-(di-n-butylamlno)propyloxy/benzensulfonyl}-indolizinoxalat (SR 33220 A) (Beispiel 11)

Schmelzpunkt 111 ⁰C (Isopropanol)

2-n-Butyl-l-[4-/3-(di-n-propylamino)propyloxy/benzeneulfonyljindolizinoxalat (SR 33507 A) (Beiepiel 12)

Schmelzpunkt 110 bis 113 ⁰C (Isopropanol)

2-n-Butyl-l-{4«/3-(dl-n-butylamino)propyloxy/benzensulfonyl}-indolizinoxalat (SR ^3504 A) (Beispiel 13)

Schmelzpunkt 85 bis 87 ⁰C (Ethylacetat)

2-leopropyl-l-{4-/3-(dimethylemino)propyloxy/benzensulfonyl$-indolizin (SR 33517) (Beiepiel 14)

Schmelzpunkt 90 bis 92 ⁰C (Diisopropylether/Diethylether)

2-l8opropyl»l~(4~/3-(diethylamino)propyloxy/benzen8ulfonyljindolizin (SR 33516) (Beispiel 15)

Schmelzpunkt 90 bis 92 ⁰C (Diisopropylether)

2«-tert-Butyl-l-[4-/3-(di-n-butylamino)propyloxy/benzensulfonylj inriolizin (SR 33541) (Beispiel 16)

Schmelzpunkt 90 bis 92 ⁰C (Hexan)

2-1sopropyl-1-(4-/3-(di-n«propylamino)propyloxy/benzeneulfonyl}indolizinoxalat (SR 33512 A) (Beispiel 17)

Schmelzpunkt 164 bis 165 ⁰C (Methylethylketon/Methanol)

2-Phenyi-l-{4-/3-(dl-n-butylamlno)propyloxy/benzensulfonyl]-indoUzinhydrochXorid (SR 33369 A) (Beispiel 18) Schmelzpunkt 158 ⁰C (Aceton)

2-Phenyl-l"^4-/3-(di-n-butylamlno)propyloxy/-3-methylbenzensulfonyljindolizlnhydrochlorid (SR 33486 A) (Beispiel 19)

Schmelzpunkt 194 ⁰C (Methanol)

2-Ethyl~l-{4-/3-(N-methyl-N-butylamino)propyloxy/benzeneulfonylj indolizlnoxalat (SR 33533 A) (Beispiel 20)

Schmelzpunkt 163 ⁰C (Aceton)

2-Ethyl-l-{,4-/3-(n-butylamino)propyloxy/banzen8ulfonylj -indolizinoxalat (SR 33534 A) (Beispiel 21)

Schmelzpunkt 141 ⁰C (Aceton)

2-Ethyl»l-{4-/2-(di-n-butyleraino) sthyloxy/benzeneuifonylj -indolizinhydrochlorid (SR 33547 A) (Beispiel 22)

Schmelzpunkt 153 ⁰C (Ethylacetat)

2-Ethyl-l—(4-/4-(di-n-butylamino)butyloxy/benzensulfonyl} -indolizinhemioxalat (SR 33548 A) (Beispiel 23)

Schmelzpunkt 150 ⁰C (Ethylacetat)

2-Phenyl-l- (4-/3-(tert-butylamino)propyloxy/benzensulfonylj -indolizinhydrochlorid (SR 33370 A) (Beispiel 24)

Schmelzpunkt 228 ⁰C (Aceton)

2-Phenyl-l-{4-/3-(tert-butylamino)prjpyloxy/-3-methylbenzensulfonyljindolizinhydrochlorid (SR 33485 A) (Beispiel 25)

Schmelzpunkt 181 ⁰C (Methanol)

2-Ethyl-l-{4-/3-(di-n-pentylaraino)propyloxy/benzensultonyljindolizinhydrochlorid (SR 33550 A) (Beispiel 26)

Schmelzpunkt 132 bis 133 ⁰C (Ethylacetat/Methanol)

2-Ethyl-l-{4-/3-(3,4-dimethoxy- ß-phenethylamino)propyloxy/-benzeneulfonyl(indolizinoxalat (8R 33544 A) (Beispiel 27)

Schmelzpunkt 179 - 181 ⁰C (Methanol)

2-Ethyl-l-/4- { 3-/N-roethyl-N-(3,4-dimethoxy-/3-.phenethyl)-amino/propyloxy]benzen8ulfonyl/lndolizin (SR 33549)(Beispiel 28)

Schmelzpunkt 78 bis 80 ⁰C (Oiisopropylether)

2-n-Butyl-l-{4-/3-(tert-butylamino)propyloxy/benzensulfonyl]-indolizinoxalat (SR 33503 A) (Beiepie.l 29)

Schmelzpunkt 207 bis 208 ⁰C (Methanol)

2-Isopropyl-l-/4-£3-/N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-/3-phenethyl)-amino/propyloxy^benzensulfonyl/indolizin (SR 33557) (Beispiel 30)

Schmelzpunkt 82 bis 83 ⁰C (Diieopropylether/Dichlormethan) 2-1sopropy1-1-{4-/3-(/3 -phenethylamino)propyloxy/benzensulfonyljlndolizinhydrochlorid (SR 33577 A) (Beispiel 31) Schmelzpunkt 209 bi» 210 ⁰C (Ethylacetat/Methanol) 2-lsopropyl-l<-{4-/3-(benzylamino)propyloxy/benzensulfonyl}-indolizinhydrochlorid (SR 33578 A) (Beispiel 32) Schmelzpunkt 193 bia 195 ⁰C (Ethylacetat/Methanol) 2-lsopropyl-l-{4-/3«(N-phenylpiperazlno)propyloxy/benzeneulfonyl] indolizin (SR 33579) (Beispiel 33) Schmelzpunkt 135 bis 136 ⁰C (Me t ha no 1/Oi chlorine than) 2-1sopropy1-1-{4-/3-(2-pyridylethylamino)propyloxy/benzen-8Ulfonyl}indolizindioxalat (SR 33582 A) (Beispiel 34) Schmelzpunkt 154 bis 156 ⁰C (Methanol) 2-laopropyl-l-{4-/3~(4-phenylpiperidino)propyloxy/benzen~ eulfonyl}indolizin (SR 33583) (Beispiel 35) Schmelzpunkt 79 bis 80 ⁰C (Methanol)2-lsopropyl-l-{4-/3-(di-n-octylamino)propyloxy/benzensulfonyl} -indolizin (SR 33584) (Beispiel 36) Schmelzpunkt < 50 ⁰C (pastenartig)

2-lsopropyl-l-{4-/3-(di-n-pentylamino)propyloxy/benzensulfonyl}indolizinhydrochlorid (SR 33603 A) (Beispiel 37) Schmelzpunkt 138 ⁰C (Methylethylketon/Ethylether, 2:1) 2-Ethyl-l-[4-/3-(l-imidazolyl)propyloxy/benzensulfonyl}indolizin (SR 33590) (Beispiel 38)

Schmelzpunkt 130 bis 131 ⁰C (Ethylacetat/Methanol/Ethylether) 2-l8opropyl~l-{4-/4-(di-n-butylamino)buiyloxy/benzen8ulfonyl$~indolizin (SR 33606) (Beispiel 39)

Schmelzpunkt 96 ⁰C (n-Hexan)

2-Ethyl-l-{4-/5-(di-n-butylaraino)pentyloxy/benzensulfonyl}-indolizin (SR 33607) (Beispiel 40)

Schmelzpunkt 89 bis 90 ⁰C (n-Hexan)

2-l8opropyl-l-/4-{3-/N-methyl-N-(3,4-dimethoxybenzyl)amino/-propyloxyjbenzensulfonyl/indolizin (SR 33611) (Beispiel 41) Schmelzpunkt 96 bis 100 ⁰C (Diieopropylether/Dichlormethan)

2-l8opropy.l«l-/4-(4-/N-methyl-N-(3_#4-diin©thoxy-ß-phenethyl)-amino/butyloxyjbenzensulfonyl/indolizin (SR 33620) (Beispiel 42) Schmelzpunkt 84 bie 86 ⁰C (Hexan)

2-leopropyl-l-{4-/3-(3,4-dimethoxybenzylamino)propyloxy/-benzeneulfonyl}indolizin (SR 33621) (Beispiel 43)

Schmelzpunkt 109 bis 111 ⁰C (Olisopropylether/Oiohlorethan)

2-ieopropyl-l-{4-/3-(3,4-dimethoxyanilino)propyloxy/benzensulfonyl}indolizinhydrochlorid (SR 33624 A) (Beispiel 44)

Schmelzpunkt 200 bis 203 ⁰C (Methylenchlorid)

2-l8opropyl-.l-y4- {3-/N-n-butyl-N«( 3,4«dimethoxy -/^ -phenethyl) ·»araino/propyloxyjbenzensulfonyl/indolizineäureoxalat (SR 33629 A)(Beispiel 45)

Schmelzpunkt 108 bie 110 ⁰C (Ethylacetai/Methanol)

2-Ieopropyl-i-/4-{3-/N-methyl-N-(3-methoxy-/)«phenethyl)aniino/-propyloxy^benzeneulfonyl/lndolizineäureoxalat (SR 33632 A)(Beispiel 46)

Schmelzpunkt lii biell3 ⁰C (Ethylacetat/Methanol)

2-Isopropyl-l-/4~{3-/N-methyl-N-(4-methoxy-/^ -phenethyl)~amino/propyloxyjbenzeneulfonyl/indoli2insäureoxalat (SR 33638 A)(Beispiel 47)

Schmelzpunkt 140 bis 144 ⁰C (Ethylacetat/Methanol)

2-l8opropyl~l-{4-/3-(4-diphenylmethylpiperazlno)propyloxy/«benzensulfonyl^indolizin (SR 33663 A) (Beispiel 48)

Schmelzpunkt 170 ⁰C (Methanol/Oichlormethan) Beispiel 49

Herstellung von 2-l8Opropvl~l-{4-/3-(di-n-butylaminp)-2-hvdroxvpropvloxv/benzensulfonyl\indolizinhydrochlorid (SR 33644 A)

a) 2-l8opropvl-l-/4-(2_>3-epoxvpropvloxv)benzen8Ulfonyl/indollzin

Unter Rühren .wurde ein Gemisch aus 0,02 Mol 2-Ieopropyl-l-(4<-hydroxybenzensulfonyl)indolizin» 0,02 Mol Kaliumcarbonat und 40 ml Epichiorhydrin 20 Stunden lang bei 90 ⁰C gehalten« Nach diesem Zeitraum wurde das überschüssige Epichiorhydrin

- 43 -

unter Vakuum entfernt, und der Rücketand wurde In Toluen auf« genommen· Die Lösung wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung, dann mit Wasser gewaechen« Die organische Phase wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, um ein 01 zu gewinnen, das auf einer Silikaeäule gereinigt wurde (Elutionemittol: Dichlormethan/Ethyleicetat 95/5)« Das gewünschte Produkt kristallisierte langsam aus«

Auf diese Weiee wurde 2-Isoprapyl-l-/4-(2,3-epoxypropyloxy)-benzeneulfonyl/indolizin mit einer Auebeute von 68 % gewonnen· Schmelzpunkt 110 bie 111 ⁰C (Methanol).

b) 2-l8opropvl-l-i4-/3-(d,l-n-butylamj,no)-2"hvdroxvpropvloxv/-benzeneulfonvljindolizinhydrochlorid

Eine Lösung von 0,0027 Mol 2-Ieopropyl-l-/4-(2,3-epoxypropyloxy)benzeneulfonyl/indolizin und 0,015 Mol Di-n-butylamin in 10 ml Methanol wurde eine Stunde lang am Rückfluß gekocht· Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gebracht, und das überschüssige Oi-n-butylamin wurde unter Vakuum zusammen mit dem Lösungemittel entfernt· Dor gewonnene Rücketand wurde in wasserfreiem Ethylether aufgenommen, und das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung wurde durch Zusetzen von Hydrogenchlorid in Ethylethet lebildet«

Auf diese Weise wurde 2-Isopropyl-l-(4-/3-(di-n~butylamino)- -ä-hydroxypropyloxy/benzensulfonyl^indolizinhydrochlorld gewonnen, das aus einem Aceton/Ethylether-Gemisch wieder auskristallisiert wurde· Ausbeute: 68,9 % Schmelzpunkt 155 - 156 ⁰C.

- 44 -

Beispiel 50

Herstellung von 2-Iaopropvl-l-/4-C3-,/N-methvl-N-(3.4-dimethoxv ß -phenethyl)amino/propvloxy^bonzensulfonyl/indolizinhydrochlorid (SR 33656 Ά)

Zu einer Lösung von 0,075 Mol 2-Isopropyl-l-/4-(2,3-epoxypropyloxy)-benzeneulfonyl/indolizin in 25 ml Methanol wurden 0,01 Mol N-Methyl-3,4-dimethoxy-P-phenethylamlnhydrochlorid und 0,011 Mol Triethylamin hinzugegeben· Das Gemiscn wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht· Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsmedium zur Trockne eingedampft, und der ölige Rückstand wurds in Oichlormethan und leicht alkalischem Wasser auf·« genommen«

Die organische Phaut» wurde gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft« Oie auf diese Weiee gewonnene rohe Verbindung wurde durch Chromatografie auf einer mit Diethylamin inaktiv gemachten Silikaeäule jereinigt (Elutionsmitteli Oichlormethan)· Das gereinigte Produkt wurde in wasserfreiem Ethylether gelöst, und das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung wurde durch zusetzen von Hydrogenchlorid in Ethylethor gebildet· Das betreffende Hydrochlorid wurde ausgefüllt«

Auf diese Weise wurde 2-leopropyl-l-/4-£3-/N-methyl-N~(3,4-dimethoxy/3-phenethyl)amino/propyloxyjbenzensulfcnyl/lndolizinhydrochlorid gewonnen· Schmelzpunkt 110 °C·

Beispiel 52

Herstellung von l-f4-/3-(0i-n-butvlamino)propvloxv/phenylthiol- -2-iaopropvllndolizinoxalat (SR 33650 A)

a) l-(3-Methvl-2-oxobutyll~2-/_/(4-hvdroxvphenvl) thio/methvl} -pyrldiniumbromid

Ein Gemisch aus 0,02 Mol 2-{/(4-Hydroxyphenyl)thio/methyl]-pyridin und 0,03 Mol Brommothylisopropylketon in 160 ml Aceton wurde 24 Stunden lang am Sieden gehalten· Nach diesem

- 45 -

Zeitraum wurde das Reakt':negemisoh auf Raumtemperatur gebracht· Eo wurde ein Prözipitat beobachtet, dae eich bei Zusatz von reinem Diethylether vermehrte· Dae Prözipitat wurde abfiltriert, mit trockenem Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet·

Auf diese Weise wurde l-(3-Methy 1-2-oxobutyJL)-2-^"hydroxyphenyl) thio/raethyljpyridinlumbromid in roher Form gewonnen und ale solches verwendet« Ausbeutet 65 % Schmelzpunkt 175 ⁰C₀

b) l-/(4-Hydroxvphenyl)thio/-2-iaopropylindolizin

Das in vorstehendem Abschnitt a) gewonnene Pyridiniumbromid wurde in Wasser gelöst« und zu dieser Lösung wurde Natriumhydrogencarbonat im Überschuß hinzugegeben« Das Gemisch wurde 25 Minuten bei 90 ⁰C gehalten und dann auf Raumtemperatur gebracht«

Es wurde auf diese Woisa ein Ul gewonnen, das durch Dekantation mit Wasser gewaschen wurde· Diesea Ol wurde dann in Methanol gelöst, die methanolische Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft« Das auf diese Weise gewonnene rohe Produkt wurde durch Chromatografie auf einer Silikagelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Dichlorethan/Hexan l/i)·

Auf diese Weise wurde l-/4-Hydroxyphenyl)thio-2-isopropylindolizin gewonnen« Ausbeute: 90 % Schmelzpunkt 100 ⁰C*

o) l-44-/3"(Di-n~butvlamino)propyloxy/phenylthiol-2-isopropylindolizinoxalat

In sine Lösung von 0,01 Mol l-/(4~Hydroxyphenyl)thio/-2-isopropylindolizin in 80 ml Dimethylsulfoxid wurden 5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,0.15 Mol 1-Chlor-di-n-butyl-

·> 46 -

aminopropan gegeben· Dae Reaktionemediun wurde 24 8tundon lang gerührt und dann in 500 ml Waeeer gegoeeen« Die Ltieung wurde mit Diethylether extrahiert» und die organieohe Pheoe wurde mit Waeeer gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trookne eingedampft» um das gewünschte Produkt in basischer Form zu gewinnen· Diese rohe Verbindung wurde in trockenem Diethylether gelöet» und eine Lösung von Oxalsäure in Diethylether wurde zugesetzt·

Auf diese Weise wurde l-^4-/3**(Dl«n-butylenino)propyloxy/~ phenylthioj-2-i8opropylindolizinoxalat mit einer Auebeute von 65 % gewonnen· Schmelzpunkt 118 ⁰C (Ethenol/Diisopropylether)·

Nach dem gleichen Verfahren wie oben» aber auegehend von dem entsprechenden Produkt» wurde die folgende Verbindung hergestellt:

l-/4-{3-/N-Methyl-N-(3_f4-dimethoxy-/i-phenethyl)amino/propyl« oxyJphenylthio/"2-isopropylindolizinoxalat (SR 33651) (Beispiel 53) Schmelzpunkt 110 ⁰C*

Beiepiel 54

Herstellung von 4-/3-(Di"n-butylamino)propyl/oxvphenvl«»(2-isopropyl-l-indolizinvDsulfoxidoxalat (SR 33644)

In eine Lösung von 0,0017 Mol l-£4-/3-(Di-n-butylamino)propyloxy/pl >nylthio}-2-iaopropylindolizinoxalat, das in Beispiel 52 gewonnen wurde» in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei einer Temperatur von O ⁰C elno Lösung von 0,0019 Mol 3-Chlorperbenzoeeäure in 10 ml Methylenchlorid gegeben« Man ließ das Reaktionsmodium wieder Raumtemperatur annehmen» und die Reaktion wurde für 15 Minuten aufrechterhalten.

Das Medium wurde zweimal mit einer wäßrigen Natrlumhydrogencarbonetlösung, anschließend mit Wasser gewaechen« Die organische Phase wurde auf Natriumsulfat getrocknet» filtriert und

zur Trockne eingedampft, um dae gewünschte Produkt in baeieohor Form zu gewinnen·

Diese rohe Verbindung wurde in trockenem Diethylether gelöst, und eine Lösung von Oxoleäure in Diethylether wurde zugesetzt«

Auf diese Weise wurde 4-/3-\Di-n-butylamino)propyl/oxyphenyl-(2-isopropyl-l-indolizlnyl)eulfoxidoxelet mit einer Auebeute von '20 % gewonnen« Schmelzpunkt 70 ⁰C*

Beispiel 55

Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde eine Kapsel hergestellt, die die folgenden Ingredienzien enthielt)

Ingredienz	Erfindung	mg	.0
Verbindung der		100	,5
Stärken		99	«5
Kolloideilika	O

200,0

Claims (13)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Indolizinderivaten der allgemeinen Formel:

   -R

   worin

   B eine -S-, -SO- oder -SOp-Gruppe darstellt,

   R Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal, ein Cycloalkylradikal mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, die nichtsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die gleich oder unterschiedlich und unter Halogenatomen und unter niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder Nitrogruppen ausgewählt sein können,

   R₁ und R₂, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylradikal oder ein Halogen darstellen,

   A ein lineares oder verzweigtes Alkylenradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein 2-Hydroxypropylenradikal darstellt,

   R_ ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal oder ein Radikal der Formel:

   AIk-R,-

   darstellt, in der Ail< eine Einzelbindung oder ein lineares oder verzweigtes Alkylenradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₅ ein Pyridyl-, Phenyl-, 2,3-Methylent!ioxyphenyl- oder 3,4-Methylendioxyphenylradikal oder eine durch einen oder mehrere gleiche oder unterschiedliche, unter Halogenatomen, niederen Alkylgruppen oder niederen Alkoxygruppen ausgewählten Substifuenten substituierte Phenylgruppe ist.

   R₄ Wasserstoff oder ein Alkylradikal darstellt, oder R₃ und R₄ zusammen ein Alkylon- oder Alkenylenradikal darstellen, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und wahlweise substituiert ist durch ein Phenylradikai oder wahlweise unterbrochen ist durch -0-, rNH-, -N« oder -N-¹^₁ worin R_fi ein niederes Alkyl- oder Phenylradikaj. bezeichnet, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Derivate und insbesondere solcher, worin A ein Alkylenradikal darstellt und B eine -S- oder -SOp-Gruppo darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein l-(4-Alkoxybenzensulfonyl)-indolizin der allgemeinen Formel:

   worin B' eine -S- oder -SOp-Gruppe darstellt, R, R₁ und Rp die gleiche Bedeutung haben wia in Anspruch 1,

   A die gleiche Bedeutung hat wie oben und X ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonyloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, in Anwesenheit eines Säureakzeptors in einem polaren oder nichtpolaren Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußkochteroperatur mit einem Amin der allgemeinen Formel:

   On
   N

   KM . J III

   worin R, und R₄ die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1, kondensiert wird, um das gewünschte Indolizinderivat herzustellen, das, wenn gewünscht, mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieses Derivats herzustellen.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Indolizinderivaten nach Anspruch 1, worin A ein Alkylenradikal darstellt und B eine -S- oder -SOg-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein l-(4-Hydroxybonzensulfonyl)indolizin der allgemeinen Formel:

   worin B¹ eine -S- oder -SOp-Gruppe darstellt und R, R^ und R_ die gleiche* Bedeutung haben wie in Anspruch 1, in Anwesenheit eines basischen Mittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

   X-A-N

   worin X ein Halogenatom oder eine Alkylsulronylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, A ein Alkylenradikal darstellt und R, und R₄ die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1, umgesetzt wird, wobei die Umsetzung unter Rückfluß und in einem geeigneten Lösungsmittel stattfindet, um das gewünschte Indolizinderivat zu gewinnen, das, wenn gewünscht, mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz herzustellen .
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Indolizinderivaten nach Anspruch I₁ worin A ein 2-Hydroxypropylenradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Oxiranylmethoxyderivat der allgemeinen Formel:

   R,

   ,.-CH-CH,

   O '

   XIV

   - Sl - 2 6 4 4

   worin D¹ eine -S- oder -SOp-Gruppe darstellt und R, R und R„ die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch l_t unter Rückfluß mit einem Amin der allgemeinen Formel:

   R·» - ..
   y 3

   HN * III

   worin R-, und R. die gleiche Bedeutung haben wie in Anopruch 1, behandelt wird, was in einem polaren Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins erfolgt, um das gewünschte Indolizinderivat zu erhalten, das, wenn gewünscht, mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt wird, um ein pharmazeutisch annehmbares SnIz dieses Derivats zu gewinnen.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Indolizinderivaten nach Anspruch 1, worin B eine -SO-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Sulfid der allgemeinen Formel:

   worin R, R₁, R„, R,, R₄ und A die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1, mit einem Oxidationsmittol behandelt wird, wobei dieses Sulfid in Form der freien Base oder eines Salzes davon vorliegt, um das gewünschte In-

   dolizinderivat in Form dor freien Base odor eines Salzes davon herzustellen, wobei dieses Salz bei Behandlung mit einem basischen Mittel das gewünschte Indolizinderivat
   in Form der freien Base zur Verfügung stellt und die so gewonnene freie Base dann, wenn erforderlich, mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt wird, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieses Derivats zu
   erhalten.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel Natriumperiodat, Kaliumpermanganat oder 3-Chlorperbenzoesäure ist.
6. 6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Itjdolizinderivate der allgemeinen Formel:

   R.

   hergestellt werden, worin:

   B eine -S-, -SO- oder -SOp-Gruppe darstellt,
   R Wasserstoff cder ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobucyl-, tert-Butyl-, 1-Methylpropyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, Phenyl-, Monofluor-, Monochlor- oder Monobromphenyl-, Difluor-, Dichlor-
   oder Dibromphenyl-, Monomethyl-, oder Dimethylphenyl-, Monomethoxy- oder Dimethoxyphenyl- oder Nitrophenyl-

   radikal oder ein durch ein Halogenatom substituiertes Methylphenylradikal darstellt,

   R, und R₂, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Iod oder ein Methylradikal darstellen,

   A '3in 1,2-Ethylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-l ,3-propyj.en-, 1,4-Tetramethylen-, 1,5-Pentamethylen- oder 2-Hydroxypropylonradikal darstellt,

   R, ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, 1-Methylpropyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Mothoxyphenethyl-, Dimethoxyphenethyl-, Dimethylphenethyl-, Dinethoxyphenyl-, Dimethoxybenzyl- oder Pyridylethylradikal oder ein im aromatischen Teil durch Methyl- und Methoxyradikale substituiertes Phenethylradikal darstellt,

   R. Wasserstoff oder ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, n~Heptyl- oder n-Octylradikal darstellt,

   R, und R₄ zusammen ein 1,4-Tetramethylen-, 1,5-Pentamsthylen-, 3-Oxa-l,5-pentamethylen-, 3-Aza-l,5-pentamethylen-, 3-Methylaza-l,5-pentamethylen-, 3-Phenylaza-l,5-pentamethylen~ oder -CH=CH-N=CH-Radil<al darstellt, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Derivate.
7. 7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Indolizinderivate hergestellt werden, worin B eine -SCU-Gruppe darstellt.
8. 8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet ι daß Indolizinderivate hergestellt werden, worin R₃ ein 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3|4-Dimethoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxyph3nethylradikal darstellt.
9. 9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß 2-Isopropyl-l-/4-{3-/N-methyl~N-(3,4-dimethoxyß-plienethyl)amino/propyloxyj benzensulfonyl/indolizin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt werden.
10. 10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Iüopropyl-l~{4-/3-(di-n-butylamino)propyloxy/ benzonsulfonyljindolizin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt werden,
11. 11. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2-E£thyl-l~/4-{3-/N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-ßphoneth'l)-amino/propyloxyjbenzensulfonyl/indolizin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt werden.
12. 12. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzolchnet, daß 2-lithyl-l-'j4-/3~(di-n-butylamino)propyloxy/ benzerisulfonylj-indolizin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt werden.
13. 13. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Indolizinderivate nach einem 'Jer Ansprüche 1 bia 8 hergestellt werden, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz das Mydrochlorid ist.