SU1486064A3

SU1486064A3 - Способ получения производных . индолизина или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1486064A3
Application number: SU874202058A
Authority: SU
Inventors: Zhan Gyuben; Per Shatlen; Marsel Dekam; Dino Nizato
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1986-02-14
Filing date: 1987-02-13
Publication date: 1989-06-07
Also published as: FI84353C; AU6884687A; US4994474A; GR3001883T3; MA20878A1; OA08481A; EP0235111A1; HUT43604A; IL81358A0; IE870345L; TNSN87021A1; DK74087D0; SK279557B6; PL152609B1; FI84353B; SU1528321A3; NO870579D0; YU21287A; FR2594438B1; NO870579L

Description

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных индолизи-

при В — 5 или 5 [О] ₂; К - низший фенил; К. < и К11 (одинаковые или разные) Н или СНо/, А - линейный или разветвленный С% - С 5-алкилен или 2-оксипропилен, В5 - Н или изоалкил, или группа формулы -А1к- Кб, где А1к С<- Сц-алкилен или простая связь,

2

К- пиридил или фенил (он может быть замещен 1-2 низшими алкоксигруппами)', К 4 - Н или алкил или ИК₃Кгз образуют пиперидил, имидазолил, пиперазинил, замещенный в пара-положении фенилом или дифенилметилом, или пиперидинил, замещенный в пара-положении фенилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сердечно-сосудистой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель -создание веществ с более широким спектром активно'сти е указанном классе. Синтез целевых соединений ведут конденсацией производного 1-(4-алкоксибензолсульфонил)-индолизина общей формулы

Χ-ϋ, где X см. выше; ϋ - -СНп«-»

-СН-СН^-О или -Α-Υ, где А - линейный или разветвленный С^- Сэ-алкилен,'

Υ - галоген, с амином общей формулы,

НЙ-К_Ъ---К_ч, где К_а, К^ см. выше,

в среде полярного или неполярного растворителя при температуре от 20°С до т. кипения (с обратным холодильником) в присутствии акцептора кислоты, когда Ό - -Α-Υ, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения обладают способностью тормозить кальциевую транслокацию, а также * брадикардиальным, гипотензивным и противоадренергическим действием при ¹ оксичности ЛЦ₅₀ = 26-140 мг/кг (против 23 мг/кг для бутопрозина). 6 табл.

5Ц „.,1486064

см

3

1486064

4

Изобретение' относится к области получения новых производных индолизина общей формулы

где В - -8~ или, -8О/2^- 5

К. - низший алкил линейный или разветвленный, циклогексил или незамещенный фенилу Вч и К/2 - одинаковые или различные, каждый водород или метил[

А - алкилен линейный или разветвленный, содержащий 2-5 атомов углерода, или 2-оксипропилен,'

К₃ - алкил линейный или разветвленный или радикал общей формулы

-А1к- К₅,

где А1к - означает.С<- Сс-алкилен, или простая связь;

К-5· - пиридил или фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя низшими алкоксигрулпами,

Кд - водород иди алкил, или Кз

и К.д вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидил, имидазолил или пиперазинил или пиперидииил, замещенные в пара-положении фенилом, или пиперазинил, замещенный в пара-положении дифенилметилом,

или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сердечно-сосудистой активностью.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов 'способа получения новых соединений, обладающих широким спектром фармакологических свойств, а именно способностью тормозить кальциевую транслокацию, а также брадикардиальной способностью, гипотензивным и противоадрене.ргическим действием, при низкой токсичности.

Пример I. Получение 2-этил-1- [(3-пиперидинпропил)-окси-4-бензолсульфонилЗ-индолизина.хлоргидрата.

К раствору 0,025 моль 2-этип-1- [(3-бромпропил)-окси-4-бензолсульфонилЗ-индолизина в 130 мл бутанола

добавляют 0,05 моль карбоната калия и 0,05 моль пиперидина, затем поддерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 30 ч.

После этой операции выпаривают досуха в вакууме и полученное масло поглощают простым этиловым эфиром. Очищают остаток хроматографией на колонке с двуокисью кремния (растворитель - хлороформ:метанол 8:2), растворяют полученное масло в смеси ацетона и простого этилового эфира и добавляют раствор соляной кислоты в простом этиловом эфире.

Таким.образом, получают 2-этил-1-[(3-пиперидинпропил)-окси-4-бензол сульфонил!-индолизин с выходом '48%.

П р и м е р 2. Получение хлоргидрата 2-этил-1- (3-пиперидинпролил)-4-оксибензолсульфонил)-индолизина (5К 33528 А).

А. 2-Этил-!- [(3-бромпропил)-4-оксибензолсульфонилЗ-индолизин.

Растворяют 0,01 моль 2-этил-1-(4-оксибензолсульфонил)-индолизина в 50 мл метилэтилкетона, прибавляют 0,02 моль карбоната калия и выдерживают смесь при рефлюксе в течение . 1 ч. Затем прибавляют 0,04 моль 1,3-дибромпропанола и продолжают поддерживать рефлюкс в течение 24 ч. После реакции путем фильтрования удаляют соли и выпаривают раствор насухо. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с двуокисью кремния (растворитель элюации - дихлорэтан).

Таким образом, получают 2-этил-1- [(3-бромпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизин при выходе 70%.

Т.пл. 136°С (ацетон).

Из соответствующих исходных соединений аналогично указанному выше получаю? следующие, соединения:·

2-н-бутил-1- [(3-бромпропил)-4-оксибензолсульфонип]-индолизин, т.пл. 119”С (ацетон), ’

2-изопропил-1- [(3-бромпропил)-4оксибензолсульфонилЗ^-индоли-зин, т.пл.

131°С (ацетон),

2-фенил-1- [(3-бромпропил)-4-оксит бензолсульфонил-индолизин, т.пл,

199°С (дихлорэтан),

2-этил-1 - Г( 2-бромэтил)-4-оксибензолсульфонилЗ-индолизин маслообразный

5

1486064

6

2-этил-1- Е(4-бромбутил)-4-оксибензолсульфонил] -индолизин, т.пл.

111 С (циклогексан),

2-изопропил-1- [(4-бромбутил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизин, т.пл.

111^СС (этилацетат) петролейный эфир)!

2-фенил-1- [(3-бромпропил)-4-окси-3-метилбензолсульфонил] -индолизин маслообразный! 1θ

В. Хлоргидрат 2-этил-1- [(3-пиперидинпропил)-4-оксибенз олсульфонил]-индолизина.

Растворяют в 25 мл бутанола 0,005 моль 2-ЭТИЛ-1- ((3-бромпропил)- -|₅-4-оксибензолсульфонил}—индолизина.

К полученному раствору прибавляют 0,01 моль карбоната калия и 0,01 моль пиперидина, после чего реакционную смесь нагревают в водяной бане в те- 20 чение 20 ч.

По истечении этого промежутка времени проводят выпаривание досуха в вакууме и получают масло, которое растворяют в простом этиловом эфире. 25 Удаляют образовавшиеся нерастворимые солевые вещества, после чего выпаривают досуха эфирсодержащий раствор. Остаток очищают путем хроматографии на сухой колонке с двуокисью кремния, зд используя в качестве растворителя смесь хлороформ:метанол 8:2, и растворяют полученное чистое масло'в смеси ацетона и простого этилового эфира. ·

Затем образуют хлоргидрат путем присоединения раствора соляной кислоты в простом этиловом эфире.

Таким образом, получают хлоргидрат 2-ЭТИЛ-1- [(3-пиперидинпропил)-4-оксибензолсульфонил}-индолизина.

Выход 54£, т.пл. 183°С (ацетон).

Пример 3. Получение хлоргидрата 2-ЭТИЛ-1- [(3-трет-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил}-индолизина (8В 33511 А) .

На' водяной бане нагревают при 100°С в течение 48 ч смесь 0,007 моль 2-этил-1- Г(3-бромпропил)-4-оксибензолсульфонил}-индолизина и 0,07 моль трет-бутиламина в 50 мл толуола.

После реакции проводят тщательное выпаривание досуха в вакууме, а полученный остаток обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия. Экстрагирование проводят, используя дихлорметан, органическую фазу выпаривают досуха. Получают маслообразный остаток, который подвергают очистке путем хроматографии на сухой колонке с двуокисью кремния, используя,в качестве растворителя смесь дихлорметана, аммиака и метанола.

Очищенное целевое соединение, имеющее вид основания, растворяют в этилацетате, после чего переводят в хлоргидрат, добавляя по каплям соляную кислоту, взятую в растворе в простом этиловом эфире.

Таким образом, получают хлоргидрат 2-ЭТИЛ-1- [(3-трет-бутилпропил)-4-оксибензолсульфонил}-индолизина. Выход 683!, т.пл. 229-231 °С (этилацетат/ метанол).

Из соответствующих исходных соединений, используя способы, описанные в предыдущих примерах, получают следующие соединения:

оксалат 2-метил-1-[(3-диэтиламинпропил)-4-оксибенз олсульфонил'}-инд олизина (ЗВ 33520 А, пример 4), т.пл. 153°С (дихлорэтан/метанол),

2-метил-1 - [(3-ди-н-пропиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизин (ЗВ 33518, пример 5),..т.пл. 107— 108°С (метанол)!

оксалат 2-изопропил-1- [(3-ди-н-бутиламинопропил)-4-оксибензолсульфонил] -индолизина (δΒ 33513 А, пример 1), т.пл. 133^0 (изопропанол!

оксалат 2-мётил-1- [(3-ди-н-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗВ 33133 А, пример 6), т.пл. 131°С (этилацетат)!

хлоргидрат 2-этил-1- [(3-ди-н-пропиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил} -индолизин (ЗВ 33305 А, пример 7), т.пл. 192¹¾ (ацетон),

хлоргидрат 2-этил-1-£(3-ди-н-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил] -индолизина (ЗВ 33306 А, пример 8), т.пл. 153^0 (ацетон),

хлоргидрат 2-этил-1-^(Згди-н-бутиламинопропил)-4-окси-3-метилбензолсульфонил]-индолизина (ЗВ 33508 А, пример 9), т.пл. 200-203°С (метилэтилкетон/метанол);

хлоргидрат 2-этил-1- [(3-ди-н-бутиламинпропил)-4-окси-З,5-диметилбензолсульфонил]-индолизина (ЗВ 33538 А, пример 10), т.пл. 136-137°С (этилацетат/метанол),

оксалат 2-н-лропил-1- {(3-ди-н-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил] -индолизина (ЗВ 33220 А, пример 11), т.пл. 111°С (изопропанол),

Ί 1486064

8

оксалат 2-н'-бутил-1 - ^(3-ди-н-пропиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗК 33506.А, пример 12), т.пл; 110-113 С (изопропа-> пол)

оксалат 2-н-бутил~1- [(3-ди-н-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗК 33504 А, пример 13), т.пл, 85-87°С (этилацетат),

2-изопропил-1,- ((3-диметиламинпропил) -4-ок сиб енз ол сульфонил"] -инд олизин (ЗК 33517, пример 14), т.пл. 90-92°0 (простой диизопропиловый эфир/простой днэтиловый эфир),

2-изопропил-1- [(3-диэтиламинпропи л ) -4 - о к с и б е н з ол сул ьф о пил"] -и нд о лизил (ЗК 33516, пример 15), т.пл. 90-92°С (простой диизопропиловый эфир);

2-трет-бутил-1- [(3-ди-н-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]~индо~ лизин (ЗК 33541, пример 16), т.пл. 90-92.°С (гексан),'

оксалат 2-изопропил-1- [(3-ди-п-пропиламинпроиил)-4-оксибензолсуль~ фонил].-индолизина (ЗК 33512 А, пример 17), т.пл; 164-165°С (метилэтилкетон/метанол),

хлоргидрат 2-фенил-1- [(3-ди-н-бу- . тиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил] -индолизина (ЗК 33369 А, пример 18), т.пл. 158°С (ацетон),

хлоргидрат 2-фенил-1- [(3-ди-н-бутиламинпропил)-4-окси-З-метилбензолсульфокил]-ипдолизина (ЗК 33486 А, пример 19), т.пл. 194°С (метанол),

оксалат 2-этил-1~ (И-метил-З-М-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗК 3353ЗА, пример 20), т.пл. 163°С (ацетон);

оксалат 2-этил-1 -[(3-н-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗК 33534 А, пример 21), т.пл. 141°С (ацетон),

хлоргидрат- 2-этил-1- [(2-ди-и-бутил аминэ тил) -4 -ок сиб е нз ол сульфоннл]-индолизина (ЗК 33547 А, пример 22), т.пл. 153 °С (этилацетат),

гемиоксалат 2-этил-1- [(4-ди-н-бутиламинбутил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизин (ЗК 33548 А, пример 23), т.пл. 150°С (этилацетат);

хлоргидрат 2-фенил-1[(3-трет-бутиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗК 33370 А, пример 24), т.пл. 228°С (ацетон),

хлоргидрат 2-фенил-1- Г(3-трет-бутил аминпр о пил)-4-о к си-3-метил б енз олсульфонил]-индолизина (ЗК 33485 А, пример 25),. т.пл. 181°С (метанол),

хлоргидрат 2-этил-1- [(3-ди-н-пентиламинпропил)-4-оксибензолсуДьфонил]-индолизина (ЗК 33550 А, пример 26), т.пл, 132-133°С (этилацетат/метанол),

оксалат 2-этил-1-[[3-(3,4-диметок^0 си-р-фенетиламин)-пропил1-4-оксибен- .

золсульфонил]-индолизина (ЗК 33544 А, пример 27), т.пл. 179-181°С (метанол ) ’,

2-этид-1- [ [р-[й-метил-М-(3,4-ди15 метокси-]5-фенетил)-амин]-пропил}-4-оксибензолсульфонил]]-индолизина (ЗК 33549, пример 28), т.пл. 79-80°С (простой диизопропиловый эфир); оксалат 2-н-бутил-1- [(3-трет-бутиламин2θ пропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗК 33503 А, пример 29),·· т.пл. 207-208°С (метанол)',

2-изопропил-1-[ {(3-(Ν-метил-Н- (3,4-диметокси-)5-фенетил) -амин 1~

25 -пропил] -4-оксибензолсульфонил]]-индолизин (ЗК 33557, пример 30), т.пл. 82-83°С (диизопропиловый эфир/дихлорметан);

хлоргидрат 2-изопропил-1 - [(3-|Ь-(

20 -фенетиламинпропил]-4-оксибензолсульфонил7~индолизина (ЗК 33577 А, пример 31), т.пл. 209-210 °С (этилацетат/метанол);

хлоргидрат 2-изопропил-1- [(3-бензиламинпропил)-4-оксибензолсульфопил]-индолизина (ЗК 33578 А, пример 32), т.пл. 193-195^вС (этилацетат/метанол);

I '

2-изопропйл-1- [(З-К-фенилпиперазинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗК 33579, пример 33), т.пл. 135-136’С (метанол/дихлорметан),

диоксалат 2-изопропил-1- [ 3-(2-пиридилэтиламин)-пропил -4-оксибензолсульфонил]-иидолизина (ЗК 33582 А, пример 34), т.пл. 154-156°С (метанол) ;

. 2-изопропил-1 - [ Сз-(4-фенилпипери· дин)-пропил·-4-оксибензолсулъфднил}' -индолизин (ЗК 33583, пример 35), т.пл. 79-80^аС (метанол);

2-изопропил-1 - [(З-ди-н-октиламинпропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизин (ЗК 33584, пример 36), -т.пл,

55 50°С (тестообразное вещество)]

хлоргидрат 2-изопропил-1- [(3-ди-н-пентиламинпропил)-4-оксибенэолсульфонил]-индолизина (ЗК 33603 А^

1486064

0

пример 37), т.пл. 138°С (метилэтилкетон'.простой этиловый эфир 2:1),

2-этил-1-1 [3-(1-имидазолил)-4-пропил] -4-оксибензолсульфонил]-индоли- , зин (ЗЕ 33590, пример 38), т.пл. 130—

151 °С (этилацетат/метанол/.этиловый эфир);

2-изопропил-1 - [(4-ди-н-бутиламинбутил)-4-оксибензолсульфонил "]-индо- ю

лизин (ЗЕ 33606, пример 39), т.пл.

96*С (н-гексан);

2-этил-1- [(5-ди-н-бутиламинпентил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизин (ЗЕ "33607, пример 40), т.пл. 89- 15 90^вС (н-гексан)',

2-изопропил-1-(Ц3- [ы-метил-Ы—(3,4-диметоксибензил)-амин]-пропил]-4-оксибензолсульфоиил)] -индолизин (ЗЕ 33611, пример 41), т.пл. 96100°С (простой диизопропиловый эфир/ /дихлорметан),

2-изопропил-1-4-[ν-μθτηπ-Ν-(3, 4-диметок си-|Ь-фенетил) -амин] -бу-. тил]-4-оксибензолсульфонил]]-индолизин (8Ε 33620, пример 42), т.пл. 8486°С (гексан);

. 2-изопропил-1-(|[3- [(3,4.-диметоксибензил)-аминЗ-пропил)-4-оксибензолсульфонил]) -индолизин (,8Е 33621, при- 30 мер 43), т.пл. 109-111 °С (простой диизопропиловый эфир/дихлорэтан),’'

хлоргидрат 2-изопропил-1- {[3-(3,4-диметоксианилин)-пропил"]-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗЕ 33624 А, пример 44), т.пл. 200-203°С (метиленхлорид) ,

2-изопропил-1- {{{З—[н-н-бутилЫ- (3,4-дйметокси-|Ь-фенетил) -амин1~пропил)-4-оксибензолсульфонил]} -индоли- до зин (ЗЕ 33629 А, пример 45), т.пл, 108-110*0 (этилацетат/метанол);

кислый оксалат 2-изопропил-1-•{{{3- 1л-метилМ-(3-метокси-р)-фенетил)-амин]-пропил)-4-оксибензолсульфонил])-индолизина (ЗЕ 33632 А, пример 46), т.пл, 111-113^ЙС (этилацетат/метанол),

• кислый оксалат 2-изопропил-1- {{{З- [Т1-метилМ-(4-метокси-)3-фенетил)-амин]-пропил] -4-оксибензолсульфонил]] -индолизина (ЗЕ 33638, пример 47), т.пл, 140-144°С (этилацетат/метанол)’,

2-изопропил-1 - {[3-(4-дифенилметилпиперазин)-пропил] -4-оксибензолсульфонил} -индолизин (ЗЕ 33663 А, пример 48), т.пл. 170^сС (метанол/дихлорметан) ,

20

25

50

2-циклогексил-1 - [( 3-дн-н-бутиламинпропил) -4-оксибензолсульфонил]-индолизин, (ЗЕ 33641, пример 51), т.пл. 130-131⁰С (метанол);

оксалат 1- [(3-ди-н-бутиламинопро— пил)-4-оксифенил-тио]-2-изопропилиндолизина (ЗЕ 33650 А, пример 52), т.пл. 118*С (этанол/диизопропиловый эфир).

Пример 49. Получение хлоргидрата 2-изопропил-1- [(3-ди-н-бутиламин-2-оксипропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина (ЗЕ. 33644 А).

A. 2-Изопропил-1-[(2,3-эпоксипропил) -4-оксибензолсул ьфонил]-индолизин ,

При перемешивании нагревают при 90⁶С в течение 20 ч смесь 0,02 моль 2-изопропил-1-(4-оксибензолсульфонил) -индолизина, 0,02 моль карбоната калия и 40 мл эпихлоргидрина. По истечении этого периода в вакууме удаляют избыток эпихлоргидрина, а остаток растворяют в толуоле. Полученный раствор промывают в разбавленном растворе гидроокиси натрия, а затем в воде. Органическую фазу выпаривают досуха под вакуумом с получением масла, которое очищают путем пропускания через колонку с двуокисью кремния (элюент - дихлорметан:этилацетат 95:5). Целевой, продукт медленно кристаллизуется .

Таким образом, получают 2-изопропил- 1- [(2,3-эпоксипропил)-4-оксибензолсульфонил] -индолизин. Выход 68Х, т.пл··. 1 10-111 °С (метанол).

B. Хлоргидрат 2-изопропил-1- ((3-ди-н-бутиламин-2-оксипропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина.

Выдерживают при рефлюксе в течение 1 ч раствор 0,0027 моль 2-изопропил- 1- [(2,3-эпоксипропил)-4-оксибензолсульфонил]-индолизина и 0,015 моль ди-н-бутиламина в 10 мл метанола. Доводят раствор до температуры окружающей среды и удаляют под вакуумом ди-н-бутиламин, содержащийся в избытке, а также растворитель. Полученный остаток разбавляют в безводном простом этиловом эфире, .после чего образуют целевой продукт путем добавления хлороводорода в простом этиловом эфире.

Таким образом, получают хлоргидрат 2-изопропил-1- [(3-ди-н-бутиламин-2-оксипропил)-4-оксибензолсульфонил^-индолизина, который рекрис55

1486064

1 2

таллизуют в смеси ацетона и простого этилового эфира. Выход 68,9%, т.пл. 155-156°С.

Пример 50. Получение хлоргидрата 2-изопропил-1- Щз- [м-метил-Ν“(3,4-диметокси-р-фенетил)-амин]-2-оксипропил}-4--оксибензол сульфонил}} -индолизпна (ЗК 33656 А).

А раствору 0,075 моль 2-изопро— пил-1- £(2,3-эпоксипропил)-4-оксибензолсульфонил^-индолизина, растворенному в 25 мл метанола, прибавляют 0,01 моль хлоргидрата П-метил-3,4-диметокси-|Ь-феиетнламина и 0,011 моль триэтиламина. Смесь выдерживают при рефлюксе в течение 5 ч. После охлаждения выпаривают досуха в вакууме . реакционную среду, после него растворяют маслянистый осадок в дихлорметане и в слегка подщелоченной воде. Органическую фазу промывают, сушат и выпаривают в вакууме. Получают неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии в колонке с дезактивированной двуокисью кремния диэтиламином (элгоант - дихлорметан). Очищенный продукт растворяют в простом безводном этиловом эфире и образуют хлоргидрат. желаемого соединения путем прибавления хлороводорода впростом этиловом эфире, хлоргидрат выпадает в осадок.

Таким .образом, получают хлоргидрат 2-ИЗОПРОЛИЛ-1- } }}3~[Ν-μθτηπ-Ν-(3,4-диметокси-[5-фенетил)-амин]-2-оксипропил]-4-оксибеиэолсульфонил]}-индолйзииа, т.пл. 110°С.

Используя аналогичную методику, из соответствующих „сходных продуктов получают следующие соединения:

оксалат 1- }{}3-[ы-метил-И-(3,4-диметокси-р>-фе„етил) -амин^-пропил }.-4-оксифенилтио}} -2-изопропилиндолизин (5К. 33651 , пример 53), т.пл. 110°С,

2-изопропил-1- £(3-диметиламино-2-метилпропил)-4-оксибензолсульфонилЗ-индолизин, твердое вещество белого цвета (пример 54), т.пл. 131°С.

Результаты фармакологических тестов, проведенных для определения сердечно-сосудистой активности соединений.

I. Эффект кальциевого торможения.

Свойства торможения транслокации кальция на мембранном уровне соединений .согласно изобретению определяют по измерению их противодействия сократительным реакциям на деполяризацию, вызванную калием в выделенной аорте крысы. Установлено, что деполяризация мембраны гладкой мышцы с помощью калия делает мембрану проницаемой к внеклеточному кальцию и вызывает мышечное сокращение.

Таким образом, измерение торможения сократительной реакции на деполя, ризацию, вызванную калием, или измерение ослабления тонического сокраще ния на калиевую деполяризацию дает представление об активности соединения в качестве ингибитора мембранной проницаемости ионов Са⁺⁺ .

Использована следующая методика: у самца крысы породы Вистар, весящего примерно '300 г, выделяют аорту, из которой отсекают полоски примерно 40 мм длиной и 3 мм шириной. Эти фрагменты помещают в емкость для изо лированных органов объемом 25 мл, со держащую раствор модифицированного Крэбс-бикарбоната (ИаС1 112 мМ, КС1 5 мМ, ИаНСОз 25 мМ, КН₅РО₄ 1 мМ, М§504 1,2 мМ, СаС^ 2,5 мМ, глюкоза 11,5 мМ, дистиллированная вода до 1000 мл), через который пропускают поток газовой смеси (90% 0¾ + 10% СО^), поддерживают температуру 37°С.

Соединяют препарат с силовым микродатчиком и регистрируют сократительную реакцию после ее усиления.

Оказывают давление·2 г на препарат. Давление поддерживают в течение 60 мин в модифицированном растворе. Крэбс-бикарбоната, после чего выЗывают сокращение, заменяя раствор Крэбс-бикарбоната на Крэбс-калиевый раствор (N301 17 мМ, КС1 100 мМ, ΝηΗ00₅ 25 мМ, ΚΙΙ^ΡΟζ, 1 мМ, М§80₄1,2 мМ, глюкоза 11,5 мМ, дистиллированная вода до 1000 мл). Когда сокра тительная реакция препарата становит ся воспроизводимой, вводят в раствор заданное количество исследуемого соединения. Через 60 мин за счет калиевой деполяризации провоцируется новый спазм.

Результаты, полученные на испытуемой аорте, выражены'в процентах максимального сократительного действия перед инкубацией с исследуемым соединением.

В табл, 1-3 приведены полученные

результаты при использовании соединений указанной общей формулы, взя13

1486064

1 4

тых в виде основания, хлоргидрата или оксалата;,

Устанавливая отношение активности соединений согласно изобретению и известных получают та ты:

следующие резуль-

	Соединения	Отношение актив-
		ности
По	примеру 7 и С	6,0
По	примеру 13 и А	2,0
По	примеру 10 и В	2,2
	Эти результаты	демонстрируют пре-

10

восходство соединений согласно изобретению над соответствующими известными соединениями.

II. Противоадренергическое действие.

Целью этого теста является определение способности соединений согласно изобретению снижать повышение кровяного давления, вызываемое эпинефрином (эффект анти-ά) и увеличение частоты биения сердца, вызываемое изопреналином (эффект анти-β), у собаки, предварительно анестезированной пентобарбил-атом и получившей атропин, . Определяют для каждой собаки дозу эпинефрина (между 3 и 10 мкг/кг), которая вызывает воспроизводимое повышение артериального давления примерно 133'10² Па и дозу изопреналина (1-2 мкг/кг), которая провоцирует воспроизводимый рост частоты биения сердца примерно 7 ударов/мин. Поочередно вводят каждые 10 минут дозу эпинефрина и изопреналина, определенную таким образом, а после получения двух последовательных контрольных ответов вводят внутривенно количество исследуемого соединения.

15

20

25

30

35

40

Эффект анти-о(.

Отмечают процент снижения повышенного артериального давления, вызван- 45 ного- исследуемым соединением путем сравнения с контрольным значением повышенного артериального давления (примерно 100 мм рт.ст.).

Эффект анти-р).

Отмечают процент снижения усиления частоты биения сердца, вызванного исследуемым соединением путем сравнения с контрольной тахикардией (примерно 70 ударов).

В обоих случаях результаты снижения артериального давления или частоты ударов сердца выражены следующим образом: + для снижения а.50%,

++ для снижения ^-50%, +++ для сюбтотального (снижение практически полное) .

Полученные результаты приведены в табл. 4.

Известные соединения показывают противоадренергические результаты, приведенные в табл. 5.

; Результаты табл. 4 и 5 показывают, что соединения согласно изобретению обладают в более значительной степени противоадренергической активностью с/ и |Ь.

III. Токсичность.

Острая токсичность предлагаемых соединений была определена после внутривенозного введения этих соединений мышам.

В табл. 6 приведены полученные результаты, выраженные в форме которые сравнивались с производным бензоилиндолизина, в данном случае 2-этил-3- [(3-ди-н-бутиламинпропил) -4-оксибензоил}-индолизином или бутопрозином.

Эти результаты показывают, что сравнение по токсичности бутопрозина с соединениями согласно изобретению благоприятно в отношении последних..

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных индолизина общей формулы

К'

/ з\

где В - -8- или -50^-5

К. - низший алкил, линейный или

разветвленный, циклогексйл или незамещенный фенил;

К, и Кд - одинаковые или различные, каждый водород ипи метил;

А - алкилен линейный или развет вленный, содержащий от 2 >до 5 атомов углерода, или 2-ок· сипропилен;

К3 - алкил линейный или разветвленный или радикал общей, формулы:

-А1к~К_г,

где А1к - Сг - С^-алкилен или простая связь,'

Κθ - пиридил или фенил, незамещенный или замещенный од1 5

1486064 16

ной или двумя низшими алкоксигруппами;

Кή - водород или алкил, или

и Кд вместе с атомом азотом, азота, к которому они присоединены, образуют пиперидил, имидазолил или пиперазинил или пиперидинил, замещенные в пара-положении фенилом, или пиперазинил, замещенный в параположении дифенилметилом,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что производное 1-(4-алкоксибензолсульфонил)-индолизина общей формулы:

где В, К, и имеют указанные значения;

О - радикал -СНо-СК-СН*' или У

А-Х,

$ где А - алкилен линейный или разветвленный, содержащий от 2 до 5 атомов углерода,

X - галоген,

подвергают конденсации в полярном

Ю или неполярном растворителе при температуре окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником с амином общей формулы

¹⁵

где К а и Кд. имеют указанные значе20 ' ^НИЯ’

в присутствии акцептора кислоты, когда ϋ означает группу -А-Х, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фарма25 цевтически приемлемых солей.

Таблица 1

Соединение по примеру К — п Ат Максимальг ное сжимающее действие, % 1 2 3 4 5 6 7 12 П.-С4 Нд При Н дозе Н 10'* м 3 -И(п-С₃Н_г)в 36,3 13 п-Сд Нд Н Н 3 -Щп-С₄Нд) 39,8 29 п-С^Ηθ Н и . 3 -ИН-С(СН₃) 30,7. 18 и · Н 3 -И(п-С^Нд) г 55,6 19 СН₃ Н 3 -И(п-С₄Н₉) 77,2 24 и Н 3 -ИН-С(СНз) 3 62,1 25 О н СН^ 3 -ин-с(сн₃) 3 67;7 21 -с<гН₅ н Н 5 -ЫИ(п-С₄1И) 8,3 20 -С2Н5 н Н 3 -И(СН^)(п- С₄Н$) 6,8' 10 —С ¢115 сн э сн₅ 3 -Ν(η-0₄Η₉)₂ 2,9 4 -СИ а и н 3 -И(С2И_й)в 77,2 5 -СН₃ н и 3 -И(п-С₄Н_т)2 48,9 6 -сн з ^! н н 3 -И(п-СдНд) 1 13,9

17 1486064 18

Продолжение табл. 1

ΖΙΖΖΣΊΖΗΖΕΖΖΖΞΖΖΖί

7 -с₂н₅ н н 3 9 -с_гн₅ СНз н 3 3 -С₂Н₅ н и 3 2 -с_ан₅ н н 3 11 -п-С}Н₇ н н 3 14 -СН(СИ₃)₂ н н 3 15 -сн(сн₃)₂ и н 3 17 -СН(СН₃)₄ н н 3 1 ~СН(СНД н н 3 31 -сн(снр_в н Ή 3 32 -СН(СН_Э)5 н н 3 33 -сн(сн₃)₂ н н 3 34 -сн(сн₅)₂ н н 3 35 -СН(СИ₃)_й н н 3 36 -СН(СНД , н н 3 44 . -СН(СН₅)_а н и 3 51 о н При н дозе 3 10~⁷ 21 -с_ан₅ н н 3 20 -С₂Н₅ н н 3 10 -с,н₅ СН} сн₅ 3 22 -с₂н₅ и II 2 23 -С₂Н₅ н н 4 26 -с,н_в- н н 3 6 -сн₃ н . н 3 7 -С₂Н_Ь- н н 3 8 -с_гн₅ н • н 3 9 -с н СН₃ 11 3 ^: 2 -с₂н₅ н н. 3 11 -п-С₅Н₇ н н 3 15 -сн(сн ₅)₂ н 11 3 17 -СН(СН_г)_е н н 3 1 -сн(сн_э), н 11 3 16 -с(сн₃)_а н н 3 27 -с₂н_й- н н 3

-Ы(п-С .ΗΌβ

ОСН₃

-Т4Н-(СН₂\н^>-ОСН₃

-Ν(η~0₃Η₇)₂ 8,3 -Ы(п-С₄Нд)_е 17,4 -№1-С(СН_э)₃ 30,7 -о 22,6 -Ν(η-Ο₄Η₉)₂ 8,8 -Ν(Ο11₃)₂ 32,6 -ν(ο₂η₅)₂ 18,4 -Ν(η-0₃Η_τ)₂ 7,4 -Ν(η-Ο₄Η₉)_? 2,0 -^Н-СН₂-СН₂-<0> 16,8 -ΝΗ-ΟΗ^Ζ^ 3,6 24,6 Ν_. -ш-снг-сн^^ 3,3 8,3 -Ν(η-Ο₈Η,₇ )₂ 83,3 0СН₃ -ΝΗ-^ОСНз ' 29,8 - Ν(η-Ο₄Η₉)α 58,9 Μ -ΝΗ(η-Ο₄Η₉) 74,7 -М(СН_э)(п-С₄Н_в) 60,0 -Ν(η-0₄Η₉)₂ 49,0 - N (η—С₄ Нд )ρ 37,0 -Ν(η-Ο„Η₉)₂ 24,1 -Ν(η-0₅Η_4< )₂ 42,9 -Ν(η-0₄ϊ1_β)₂ 69,1 -Ν (т1”С ₃Η₇ . 60,0 -Ν(η-Ο₄Η<3)₂ ,30,9 -Ν(η-С₄ Нд)₂ . 57,2 -ю 79,8 ~N (п-с₄ Ыд )д 37,7· -Ν(Ο₂Η₅)₂ 71,2 -Ν(η-Ο₃Η₇)₂ 50,4 —N (η-СдЫд )₂ 18,9 -Ν(η-0 ΗΌβ 35,8

7,7

19

1486064

20

Продолжение табл, 1

1 ΠΊ --- ТЦ— 7 28 -С_гН5- . н 11 сн₃ 0СН₃ 3 -^-(сн_г)_г-^>-осн₃ 14,2 30 -СН'(СН_Э)₂ н н сн₃ осн₃ з ~ά-(θΗ₂\-θ-οοΗ₃ 9,4 31 -сн(сн_а)₂ н 11 3 -Ш-СН_г-СН₇^0> 31,8 32 -сн(сн₃)₂ н н з : -Ж-СНгО 19,4 33 -011(0115)4 и н ³ -ОО 57,6 34 -сн(сн,)_й Л н 11 Ν-. з -ж-сн₂-сн₇-^_7 28,1 35 \-СН(СН,)₂ н и ³-^ν0~Ο 25,0 36 ~сн(сн₃)_в н н 3 -М(п-С₃Н_4Т)₂ 93,7 38 -С₄н$ н н 3 “^ΝΠ 85,9 37 -сн(сн,)₂ н 11 3 -Ν(η-0₃Η« )ρ 48,7 39 -сн(сн₃)₂ н н 4 -№(п-С41Ц)2 17,9. 40 ~с₂н₅ н. н 5 -Ν(η~θ4Η₉)₂ 49,7 41 ’ -сн(сн₃\ н н сн₃ осн₃ 3 -ν-οη₂-^ηοοη₃ 5,3 46 -сн(сн₃)₂ н н сн₃ осн₃ 4,3 47 -СН(СИД и и сн₃ ³ чЦсн^-О-осн, 17,9 -« 44 -СН(СНД н н осн₃ з ~КН<^0СНз 78,9 43 -сн(сн₅)₂ н н осн₃ 3 -КН-СН₂-^ЬОСН₃ 9,7 42 -сн(сн₃)₂ н н сн₃ осн₃ ⁴ -Ν-ίΟΗ^-θ-ΟΟΗ, 21,1 45 -сн(сн₃)_г н н П-С^Нэ 0СН₃ ³ -Л-(сн_г)₂-^носн₃ 18,7 51 о- н н 3 -Ы(п-С₄Н₉)₂ 80,4

21

1486064

22

Продолжение табл. 1

I I

1 „1______ о:: 4 ΙΖΙΖΖΖΖΖ Г” При дозе 10'⁴ м 10 -о₅н₅ сн* СНз 3 -Ν(η-0₄Μ₉)_β 82,6 22 -с_гн₅ И н 2 ' -Ν(η-0₄Η₉)₂ 90,2 2.3 -СзНг н н 4 -Ν(η-Ο₄Η₃)₂ 77,8 26 -с₂н₅ н н 3 -Ν(η-0₅Η„ )_г 82,9 1 -сн(сн₃)о и н 3 -Ν(η-0₄Η₉)_? 61,0 16 -с(сн₃)_э н н 3 -Ν(η-Ο₄Η₉)₂ 78,7 осн₃ 27 -СгНг- н н 3 -ШЧСН_г)₂-£^>-ОСН₃ 58,9 сн₃ осн₃ 28 -С₂Н₅ • н н з -^-(СН₂)₂Н^>-ОСНз 60,2 СН₃ 0СН₃ 30 -сн(сн₃)₂ н и ³ -^-(СН₂)₂Ч^-ОСН₃ 40, 1 31 -сн(сн₃)₂ и н 3 ~Ж-СН_г-СН_гН0> 73,9' 32 -сн(сн₃)₂ н н з -Ш-СН₂Ч0> 65,9 33 -сн(сн₃)₂ · н н ³ -0-0 87,0 34 -сн(сн₃)₂ н н Ν-, 3 -ΝΗ-0Η₂-<3Η₂-θ 82,6 35 -сн(сн₃)₂ ' н н ³ -О0 65,6 37 -сн(сн₃)_г н н 3 -Н(п-СдН« )₂ 77,8 39 -СН(СИ₃)₂ н и 4 “Ν(η-С₄Н₉)₂ 62,9 40 -с₅н₅ н н 5 -М(п-С₄Н_д)_г 87,9 41 -сн(сн₃)_а н н СН₃ °^С16 ³ -4-сн_г-0-осн₃ 26,1 сн_г осн₃ -46 -сн(сн₃)_г н н ³ -4-(сн_г),-0 снь 49,5 47 -ОН(СНз), н н 3 -А-(сн₂)₂нОьосн₃ 69,6 осн₃ 44 -СН(СНз)₂ н н ³ "ΝΗ-θ^-ОСНз осн₃ 3 -МН-СН_гн^-ОСН₃ 89,5' 43 -СН(СН₅)_г н н 58,4 сн₃ осн₃ 4 -Ν-(θΗ₂)₂-4^>-00Η₃ 42 -СН(СН ^5 н н 53,9

23

1486064

24

Продолжение табл.1

1 <2 э 4 5 . 6 • 7 п-с_чн₉ осн₃ • 45 -СН(СН,)₂ н При н дозе 3 1О‘^д ^м 0СН₃ 62,3 27 -с_гн$ н Н 3 • -мн-(снр_г-^носн₃СН₃ ОСНу 81,6 28 -с₂н₅ н И 3 -№-(СН_г)<2-^2^-ОСНу 85,4 30 -СН(СН₅)₈ н н 3 СНу θ°^Η3 -ά-(0Η₂\-θ-00Η₃ ^; сн₃ 9°^нз -ЬНСНтгО-ОСНэ 81,7 41 -сн(сн₃)₅ н н 3 70,9 46 -сн(сн_&)_г н н 3 сн₃ осн₃ -А-(сн₃ч-О < 78,1 ! СНз 47 -СН(СНД н н 3 -Н-(СН_г1_г-^-0СН₃ 86,5 Ό0Η₃ 43 -сн(сн_э)₂ н н 3 -ΉΗ-ΟΗ₃-θ-ΟΟΗ₃ 88,7 СН₃ ОСНу 42 -сЖсНз^ н н • 4 · -А-(сн_г)^-осн₃ 78,8 45 -сн(сн_г)₂ н н 3 η-с^нэ <№ \ -Н-(сНу)г£У^0СПз 80; 7

Таблица2

Соединение по примеру ’ « К Ат Максимальное сжимающее действие, £ 10'⁵М 110‘⁶ м|ю'^т м| 10"*- 52 -сн(сн₃)_г -М-(п-С₄Н$)₂ . СН₃ θ°^Η3 69,2 81,2 53. -сн(си,')_г -^-(^снЛ<Уо^снз .59,8 75,4

25

1486064

26

Т а б л и ц а 3 Известное соединение К к₂ Аш Максимальное сжимающее действие, % 10'⁴ мро'^г М А Н-С4 Нд Н н -Ν-(η-0₄Η₉)₂ 25,0 74,4 В -с а СН₃ сн₃ -Ы-(н-С„1Ц), 19,3. 64,7 С -с₅н₅- н н -Ы-(н-С₅Н₇)а 37,9 89,1

Таблица4

'Соединение Доза, Эффект Эффект по примеру мг/кг анти-с/ анти-р 7 5 +++ +++ 8 0,5 ++ + 9 1 ++ ++ 26 0,5 +++ ++ 20 5 +++ +++ 21 5 +++ +++ 2 5 +++ ++ 27 1 +++ ++ 28 0,1 +++ ++ ' 23 1 +++ ·+++ 11 1 ++ ++ 12 5 ++ +++ β • 5 ++ ++ 29 5 +++ ++ 14 2,5 +++ +++ 15 2,5 +++ +++ 17 1,3 +++ ++ 30 0,1 +++ +++ 1 0,5 ++ ++ 42 0,1 +++ +++ 43 0,2 +++ +++ 45 0,1 ++ ++ 46 0,1 +++ +++ 47 0,3 ++ + 49 1 +++ ++ 50 •0,1 +++ +++ 51 5,2 +++ ++ 52 5,4 +++ ++ 53 6,1 +++ +

27

1486064 28

Таблица5

Таблица!

Соединение Доза, мг/кг Эффект анти-οί Эффект анти-|5 А 10 + 0 В 10 + + С 10 + ++ 2-Этил-1- [(3-ди-н-бутиламинпропил)-4-оксибензоил]-индолизин 10 0

Соединение по ' примеру Μ,50, мг/кг 6 31 11 28 7 26 18 35 19 60 13 31 9 55 28 32 30 140 Бутопрозин. 23