CZ459999A3 - Chalkonové deriváty - Google Patents
Chalkonové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ459999A3 CZ459999A3 CZ19994599A CZ459999A CZ459999A3 CZ 459999 A3 CZ459999 A3 CZ 459999A3 CZ 19994599 A CZ19994599 A CZ 19994599A CZ 459999 A CZ459999 A CZ 459999A CZ 459999 A3 CZ459999 A3 CZ 459999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- hydroxy
- propen
- compounds
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 150000001788 chalcone derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- -1 -NEt2 Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- SWNQTMBRBTYMKG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enoxy)phenyl]-3-(1h-indol-3-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(OCC=C(C)C)=CC=C1C(=O)C=CC1=CNC2=CC=CC=C12 SWNQTMBRBTYMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPUASMDYFFOFIV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enoxy)phenyl]-3-pyridin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(OCC=C(C)C)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=NC=C1 NPUASMDYFFOFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- CDEKXBRVFPSOEU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4-prop-2-ynoxyphenyl)-3-(1h-indol-3-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(OCC#C)=CC=C1C(=O)C=CC1=CNC2=CC=CC=C12 CDEKXBRVFPSOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCBFEWZAUMXSFU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-4-prop-2-ynoxyphenyl)-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(OCC#C)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CN=C1 LCBFEWZAUMXSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POQLWIZNHFQFSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C=C POQLWIZNHFQFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGPOTASDKNSJMS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enoxy)phenyl]-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(OCC=C(C)C)=CC=C1C(=O)C=CC1=CC=CN=C1 MGPOTASDKNSJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- ZRPUWTDCERGPPB-UHFFFAOYSA-N n-(4-prop-2-enoylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)C=C)C=C1 ZRPUWTDCERGPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 abstract 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002634 anti-blastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- KUIZKZHDMPERHR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 KUIZKZHDMPERHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROOIMVISSYISIP-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)C1=CC=CN=C1 ROOIMVISSYISIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nové třídy sloučenin, které mají struktury příbuzné určitým v přírodě se vyskytujícím a syntetickým chalkonům a způsobů výroby těchto sloučenin a jejich farmaceutického použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 1,3-difenyl-2-propen-1-on je známa pod svým triviálním názvem „chalkon“. S chalkonem sdílejí strukturní rysy mnohé v přírodě se vyskytující flavoiny, které se označují obecným názvem „chalkony“. V poslední době bylo také ukázáno, že některé flavonoidy včetně těch, které se označují jako chalkony, mají protirakovinné účinky (Cancer Research, 48, 5754, 1988) a chemopreventivní účinky u některých tumorů (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990).
Konkrétně kvercetin je flavonoid běžně se vyskytující v rostlinách, o kterém se ukázalo, že působí na proliferací lidských leukemických buněk (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990) a jiných buněčných linií (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) a má synergické působení s běžnými antiblastickými léčivy.
Navíc se ukázalo, že některé přírodní nebo syntetické chalkony popisované v mezinárodní patentové přihlášce No. WO 91/17749 přihlašovatelů a v mezinárodní patentové přihlášce No. WO 96/19209 (Baylor Coilege of Medicine) mají významné antiproliferační účinky na řadu různých buněčných linií.
- 2 0· ·· 00 00 • · · 0 · · · · · 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0*00 00 40
Ačkoliv mechanismus působení antiproliferační aktivity fiavonoidů a chalkonů je dosud neznámý, předpokládá se, že souvisí s interakcí těchto látek s estrogenovými receptory typu II.
Působení těchto polyfenolových látek in vivo je jistě mnohem 5 více komplikované. Všechny tyto sloučeniny jsou obecně charakterizovány téměř úplnou nerozpustností ve vodě a velmi špatnou biologickou dostupností in vivo související s rychlým metabolismem fenolů a významnou afinitou pro lipidy a proteiny.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že některé nové chalkony, io deriváty chalkonů a analogy chalkonů, zvláště ty látky, u kterých je fenylový kruh v poloze III substituován nebo nahrazen kruhy obsahujícími jeden nebo více heteroatomů, mají vyšší proliferační účinky jak na citlivé nádorové buňky, tak i na buňky rezistentní na běžná chemoterapeutická léčiva včetně poslední generace antineoplastických léčiv paclitaxelu a docetaxelu.
Podstata vynálezu
Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytují sloučeniny obecného vzorce (A)
(A) kde:
znamená fenyl, · který může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, Ci.4nižší alkyl
Ar
(s výhodou methyl), -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-thienyi;
2-furyI; 3-pyridyl; 4-pyridyi nebo 3-indoiyl;
R znamená -OCH2Ri, kde Ri je zvoleno ze skupiny -CH=CMe2,
-CMe=CH2, -CsCH; s podmínkou, že jestliže Ar znamená fenyl, 5 R je jiné než 3-methyl-2-butenyl.
V této třídě látek se skupina Ar s výhodou volí ze skupiny nesubstituovaný fenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3-indolyl. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, ve kterých skupina R znamená -OCH2-CH=CMe2, -OCH2-CMe=CH2, nebo -OCH2-C=CH.
Sloučeniny vzorce (A), které obsahují bazickou aminovou funkční skupinu, mohou být převedeny na adiční soli s kyselinami s farmaceuticky přijatelnými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a fosforečná; tyto soli také spadají do rámce předkládaného vynálezu.
Vynález také zahrnuje použití sloučenin (A) při léčení a prevenci nádorů, zvláště dělohy, vaječníku a prsu, a při léčení a prevenci poruch spojených s menopauzou a osteoporózou. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících jednu nebo více sloučenin vzorce (A) a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Výsledky in vitro ukázaly, že sloučeniny podle vynálezu mají významnou afinitu k estrogenovým receptorům typu II a působí inhibičně na tyrozinklnázu. Tyto sloučeniny jsou také schopny inhibovat aktivitu proteinové pumpy P-170, která zprostředkuje MDR v tumorových buňkách a antagonizovat ve stejném poměru proliferaci tumorových buněk jak závislých na hormonech, tak i chemorezistentních.
Mechanismy působení sloučenin vzorce (A) jsou pravděpodobně odlišné od mechanismů působení strukturně příbuzných sloučenin podle dosavadního stavu techniky (včetně v přírodě se vyskytujících chalkonů), protože jsou schopny úplně inhibovat protein P-170.
- 4 * · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · · ··* ·· · · · · · ······· · · · · · I , • · · · · · · · · •·· · ·· ···· ·· 99
Z těchto důvodů mají sloučeniny podle vynálezu více vyznačenou aktivitu jak in vitro tak i in vivo, než jiné produkty známé z dosavadního stavu techniky.
Afinita některých sloučenin k receptorům typu II 5 a antiproliferační aktivita vůči tumorovým buňkám vaječníků je ukázána v tabulce 1.
Tabulka 1
Afinita vůči estrogenovým receptorům typu II a antiproliferační aktivita ío in vitro vůči senzitivním, MPA, adriamycin-rezistentním buňkám lidského tumoru prsu MCF-7ADR
| Sloučenina | IC50* μΜ (MDA-MB231) | IC50* μΜ (MCF7 ADRr) | IC50** μΜ |
| I | 3,2 | 2,8 | 1,1 |
| II | 3,2 | 2,2 | 3,3 |
| lil | 8,2 | 7,0 | 4,2 |
| IV | 7,5 | 9,4 | 1,7 |
| V | 11,0 | 6,8 | 2,8 |
| VI | 9,6 | 8,8 | 3,4 |
| VII | 7,1 | 9,4 | 5,2 |
| VIII | 5,4 | 6,0 | 4,0 |
| IX | 5,0 | 8,9 | 3,1 |
| X | 3,7 | 3,7 | 2,8 |
koncentrace, která způsobí 50 % inhibici buněčné proliferace koncentrace, která způsobí 50 % vytěsnění estradiolu značeného svým vlastním receptorem
- 5 4··· 4 4
Vazba na estrogenové receptory typu II byla vyhodnocována na buňkách tumoru vaječníků a na tumorových buňkách jiných cílových orgánů. Buňky byly pěstovány v jedné vrstvě známými způsoby uvedenými v literatuře. Pro umožnění reprodukovatelnosti testu byly buňky každý týden ošetřeny trypsinem a umístěny na plotny při hustotě 8x104 buněk/cm2 a inkubovány při 37 °C ve vzduchu s obsahem 5 % CO2.
V sériových ředěních byly přidávány různé testované sloučeniny rozpuštěné v ethylalkoholu a ošetřené buňky a kontroly byly inkubovány s 3H-estradiolem nebo v přítomnosti diethylstilbestrolu způsoby popsanými v literatuře. Antiproliferační aktivita byla ověřována stejným způsobem přidáním sloučenin rozpuštěných v DMSO k médiu a odečtením počtu buněk po 72 hod.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují proliferaci , buněk in vivo, jak může být ukázáno vyšetřením velikosti tumorů implantovaných bezthymovým nahým myším způsobem, který se velmi často uvádí v literatuře.
Ošetření zvířat dávkami od 1 mg/kg do 200 mg/kg poskytlo významné snížení velikosti tumorů a u mnoha ošetřených zvířat celkový ústup tumoru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vhodně podávány enterálně nebo parenterálně (například orálně nebo injekcí) ve farmaceuticky přijatelných vehikulech. Dávkování pro léčení a prevenci nádorů sloučeninami podle vynálezu (které jsou v podstatě netoxické) se může pohybovat od 50 mg do 1000 mg na den po dobu 1 měsíce až několika let v závislosti na povaze a vážnosti onemocnění.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště použitelné v kombinačních terapiích spolu s dalšími antineoplastickými léčivy a/nebo fyzikálním protirakovinným léčením, jako je radioterapie.
- 6 ·· ·· ·· • · · · · »
Mohou být tedy například s výhodou podávány při antitumorové terapii před ošetřením antiblastickými léčivy, takže dávka těchto léčiv a jejich nežádoucí vedlejší účinky mohou být pro pacienta výhodně sníženy.
Vzhledem k jasné antiproliferační aktivitě proti tumorovým buňkám závislým na hormonech a aktivitě vůči proteinkináze může léčení pacientů pokračovat po tradiční chemoterapii nebo chirurgické operaci pro odstranění nádoru, aby se dosáhlo blokování rozšiřování metastázami. Stejné sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být použity při profylaktickém ošetření pro prevenci tumorů dělohy, vaječníků a prsu stejně jako pro omezení typických poruch spojených s menopauzou.
V takových případech může být dávka od od 5 mg/kg do 100 mg/kg za den a produkty mohou být navíc s výhodou podávány orálně ve formulacích s obsahem fosfolipidů, které umožňují jejich resorpci.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být syntetizovány dvěma různými způsoby;
a) reakcí mezi ekvimolárním roztokem acetofenonu a vhodným aldehydem v ethylalkoholu v přítomnosti KOH; a
2o b) reakcí mezi ekvimolárním roztokem acetofenonu a vhodným aldehydem v ethylalkoholu v přítomnosti piperidinu a kyseliny octové použitím slabého protiproudu.
Na konci reakce je možno produkty krystalizovat z alkoholického roztoku nebo chromatograficky čistit. Reakční produkty mají obecně vyšší stupeň čistoty, takže krystalizace je obvykle dostatečná pro získání požadovaných produktů s vysokým stupněm čistoty.
Následující příklady ilustrují podrobněji vynález, aniž by jej však omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I - Obecné podmínky pro získání chalkonů
Způsob A
Roztok 50 % KOH se přidá do ekvimolárního roztoku acetofenonu (0,075 mol) a aldehydu (0,075 mol) v 95 % ethanolu; přidávání se provádí za silného míchání při pokojové teplotě. Reakce se nechá za míchání probíhat přes noc a potom se směs zředí vodou a okyselí; sraženina se oddělí filtrací a suší ve vakuu. Sloučeniny se krystalizují z ethanolu nebo se nejprve chromatograficky dělí a potom krystalizují z ethanolu.
Způsob B
Roztok acetofenonu (0,075 mol), aldehydu (0,075 mol), piperidinu (15 ml) a kyseliny octové (75 ml) v 95 % ethylalkoholu (80 ml) se protiproudně zahřívá 5 hod. Do roztoku se přidají molekulová síta pro odstranění vody a směs se nechá stát přes noc. Sraženina, která se obecně získá, se oddělí a krystalizuje. Pokud se produkt za těchto podmínek nevysráží, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu.
Příklad II
Výroba 1-f2-hvdroxv-4-(3-methvlbut-2-enyloxv)-fenvl1-3(pvridin-4-vl)propen-1-onu; sloučenina I
Roztok KOH 50 % (3 ml) se po kapkách, za míchání, přidá k roztoku obsahujícímu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-methylbut-2enyloxy)-acetofenonu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-4-karboxyaldehydu v 25 ml 05 % ethanolu. Roztok se udržuje za míchání přes noc při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Směs se okyselí zředěnou HCI a potom filtruje; zbytek se dvakrát krystalizuje z 95 %
- 8 44 44 44 ·· • ·· · · 4 4 · • · 4 4 4 4· ·· 444444 • « · * 4 4 4
4444 4· ·· ethanolu. Výtěžek 1,9 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 99 - 100 °C; 1H NMR Ó(CHCI2): 1,68 (s, 3H, CH3), 1,7 (s, 3H, CH3), 4,53 (d, 2H, OCH2), 5,45 (m, 1H, CH=), 6,5 - 6,7 (m, 2H, olefiny), 8,7 - 9,1 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: M/z (%): 309 (M+, s 7,57), 241 (59,12), 163 (62,41), 69 (100).
Příklad III
Výroba 1-[2-hvdroxv-4-(3-methvlbut-2-envloxv)-fenvn-3(pyridin-3-yl)propen-1-onu; sloučenina II ío Roztok 50 % KOH (3 ml) se přidá po kapkách, za míchání, k roztoku obsahujícímu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-methylbut-2enyloxy)-acetofenonu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-3-karboxyaldehydu v 25 ml 95 % ethanolu. Roztok se za míchání udržuje přes noc při pokojové teplotě a potom vlije do 60 mi vody. Potom se okyselí zředěnou HCI a filtruje; zbytek se dvakrát krystalizuje z 95 % ethanolu. Výtěžek 1,6 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 177 79 °C; 1H NMR 5(CHCI3): 1,65 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,42 (m, 1H, CH=), 6,5 - 6,65 (m, 2H, olefiny), 7,8 - 9,4 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: M/z (%): 309 (M+, 10,76), 241 (71,17),163 (43,17),69 (100).
Příklad IV
Výroba 1-í2-hydroxv-4-(3-methvlbut-2-enyloxv)-fenyH-3-(4-acetamid)fenylpropen-1-onu; sloučenina III 25 Roztok 50 % KOH (3 ml) se po kapkách, za míchání, přidá k roztoku obsahujícímu 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-methylbut-2enyloxy)-acetofenonu a 1,63 g (10 mmol) 4-acetamidbenzaldehydu ve 25 ml 95 % ethanolu. Roztok se uchovává za míchání přes noc při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Potom se okyselí zředěnou HCL a estrahuje methylenchloridem. Organický roztok se
- 9 promyje vodou, suší a odpaří dosucha. Zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí toluen/ethylacetát v poměru 9:1. Po zachycení výchozího acetofenonu (30 %) se eluuje produkt s následujícími vlastnostmi: teplota tání 150 - 152 °C; 1H NMR δ (CHCIs): 1,75 (s, 3H, CH3), 1,8 (s, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, COCH3), 4,55 (d, 2H, OCH2), 5,6 (m, 1H, CH=), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefiny), 7,3 (široký, 1H, NH), 7,4 - 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 365 (M+, 48,38), 297 (100), 148 (70,77), 69 (97,15).
Příklad V
Výroba 1-í2-hvdroxv-4-(2-methvlallvloxv)-fenyl-3(4-dimethvlamin)fenyll-propen-l-onu; sloučenina IV
Roztok obsahující 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2methylallyloxy)acetofenonu, 1,79 g (10 mmol) 4-dimethylaminbenzaldehydu, 11 ml 95 % ethanolu, 2 ml piperidinu a 15 ml ledové kyseliny octové se protiproudně zahřívá 5 hod. Po přidání molekulových sít se roztok nechá v klidu přes noc; potom se zfiltruje a sraženina se krystalizuje z 95 % ethanolu. Výtěžek 0,75 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 85 - 87 °C; 1H NMR δ (CHCI3): 1,85 (s, 3H, CH3), 3,02 (s, 6H, NMe), 4,48 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefiny), 6,6 - 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 337 (M+, 55,97), 147 (100), 134 (67,67), 55 (8,87).
Příklad VI
Výroba 1-í2-hvdroxv-4-(3-methvlbut-2-envloxv)-fenyl-3-(indol-3-yl)propen-1-onu; sloučenina V
Roztok obsahující 2,2 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-enyloxy)acetofenonu, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboxyaldehydu, 11 ml 95 % ethanolu, 2 ml piperidinu a 15 ml ledové kyseliny octové se protiproudně zahřívá 5 hod. Po přidání molekulových sít se roztok • · • · • ·
- 10 • ft ft* • · • · • · · ft· ftftft • ft ponechá v klidu přes noc. Potom se odpaří dosucha a čistí se chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí petrolether/ethylacetát v poměru 3 : 7. Po odstranění výchozího acetofenonu se získá 0,8 g požadovaného produktu s následujícími vlastnostmi: teplota tání 228 - 230 °C (toluen); 1H NMR δ (DMSO): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,76 (s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,45 (t, 1H, CH=), 6,5 - 6,6 (m, 2H, olefiny), 7,2 - 8,2 (m, 8H, Ar), 12 (s, 1H, OH). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 347 (M+, 55,88), 143 (100), 130 (85,83), 69 (40,80).
Příklad VII
Výroba 1 -f2-hvdroxv-4-(2-methvlallyloxv)fenvH-3(indol-3-vl)-propen-1 onu; sloučenina VI
Roztok obsahující 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2methylallyloxy)-acetofenonu, 1,45 g (10 mmol) indol-4karboxyaldehydu, 11 ml 95 % ethanolu, 2 mi piperidinu a 15 ml ledové kyseliny octové se protiproudně zahřívá 5 hod. Po přidání molekulových sít se roztok nechá v klidu přes noc; potom se odpaří dosucha a čistí se chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí petrolether/ethylacetát v poměru 3 : 1. Po odstranění výchozího acetofenonu se získá 0,7 g požadovaného produktu s následujícími vlastnostmi: teplota tání 29 - 30 °C; 1H NMR δ (CHCI3): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,55 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefiny), 7,4 - 7,9 (m, 8H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 333 (M+, 44,03), 143 (100), 130 (48,23), 115 (17,10).
·· ··
• · ·9 • « « ·
Příklad Vlil
Výroba 1 -[2-hvdroxv-4-(prop-2-enyloxv)-fenvl-3(indol-3-vl)-propin-1 onu; sloučenina Vil
Roztok obsahující 1,9 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)5 acetofenonu, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboxyaldehydu, 11 ml 95 % ethanolu, 2 ml piperidinu a 15 ml ledové kyseliny octové se protiproudně zahřívá 5 hod. Po přidání molekulových sít se roztok ponechá stát přes noc. Potom se zasucha odpaří a čistí chromatografií na koloně silikagelu s elucí směsí petrolether/ethylacetát v poměru 3 : io 1. Po odstranění výchozího acetofenonu se získá 0,8 g požadovaného produktu s následujícími vlastnostmi: teplota tání 228 - 230 °C; 1H NMR δ (CHCIs): 2,5 (t, 1H, CH=), 4,65 (s, 2H, OCH2), 6,4 - 6,5 (m, 2H, olefiny), 7,1 - 8,2 (m, 9H, Ar a NH), 11 (široký, 1H, OH). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 317 (M1, 27,02), 143 (50,70), 130 (23,40), 91 (41,09).
Příklad IX
Výroba 1-í2-hvdroxv-4-(2-methvlallvloxv)-fenvn-3(pyridin-3-yl)-propen1-onu; sloučenina Vlil
Roztok 50 % KOH (3 ml) se přidá po kapkách, za míchání, k roztoku 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-acetofenonu a 1,07 g (10 ml) pyridin-3-karboxyaldehydu v 25 ml 95 % ethanolu. Roztok se udržuje přes noc za míchání při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Potom se okyselí zředěnou HCI a filtruje;
zbytek se krystalizuje z 95 % ethanolu. Tímto způsobem se získá 1,4 g produktu s následujícími vlastnostmi: teplota tání 164 - 166 °C; ’H NMR δ (CHCIs): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,5 (s, 2H, CH2=), 5,8 (d, 2H, OCH2), 6,4 - 6,6 (m, 2H, olefiny), 7,3 - 8,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 295 (M+, 45,98), 240 (21,93), 217 (35,55), 132 (24,23), 55 so (100).
• · • · • · ·
4 • · · #··· · ·
- 12 Příklad X
Výroba 1-[2-hvdroxv-4-(3-methvlallvloxv)-fenvl-3(3-methoxvfenyl1propen-1-onu; sloučenina IX
Roztok 50 % KOH (3 ml) se po kapkách přidá, za míchání, k roztoku 2,06 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(3-methylallyloxy)-acetofenonu a 1,36 g (10 mmol) 3-methoxybenzaldehydu v 25 ml 95 % ethanolu. Roztok se udržuje za míchání přes noc při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody. Potom se okyselí zředěnou HCl a filtruje; io zbytek se krystalizuje z 95 % ethanolu. Výtěžek 1,7 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 97 - 100 °C; 1H NMR δ (CHCb); 2,54 (t, 1H, CH=), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,70 (s, 2H, OCH2), 6,5 - 6,6 (m, 2H, olefiny), 6,9 - 7,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 308 (M+,
100), 269 (19,75), 161 (56,42), 134 (65,79), 118 (32,73).
Příklad XI
Výroba 1-[2-hydroxv-4-(prop-2-envloxy)-fenyl-3(pvridin-3-yl)-propen-1onu; sloučenina X
Roztok 50 % KOH (3 ml) se po kapkách, za míchání, přidá k roztoku obsahujícímu 1,9 g (10 mmol) 2-hydroxy-4-(prop-2-enyloxy)acetofenonu a 1,07 g (10 mmol) pyridin-3-karboxyaldehydu ve 25 ml 95 % ethanolu. Roztok se udržuje za míchání přes noc při pokojové teplotě a potom se vlije do 60 ml vody.Potom se okyselí zředěnou HCl a zfiltruje; zbytek se krystalizuje z 95 % ethanolu. Výtěžek 1,5 g produktu má následující vlastnosti: teplota tání 115-117 °C; 1H NMR δ (CHCI3): 2,5 (t, 1H, CH=), 4,8 (s, 2H, OCH2), 6,55 - 6,65 (m, 2H, olefiny), 7,3 - 8,9 (m, 7H, Ar). Hmotnostní spektrum: m/z (%): 279 (M+, 100), 240 (27,47), 201 (74,86), 147 (24,90), 104 (49,93).
Zastupuje:
Claims (6)
- φ··φ · ·PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (A) kde:Ar znamená fenyl, který může být nesubstituovaný nebo 10 substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, Ci.4nižší alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-thienyl;
- 2-furyl; 3-pyridyl; 4-pyridyl nebo 3-indolyl;R znamená -OCH2Ri, kde Ri je zvoleno ze skupiny 15 -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C^CH; s podmínkou, že jestližeAr znamená fenyl, skupina R je jiná než 3-methyí-2butenyl.2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar je zvoleno ze skupiny 2o nesubstituovaný fenyi, 4-dimethyiaminofenyl, 4-acetamidofenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3-indolyl.
- 3. Sloučenina, kterou je:1-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-fenyl]-3(pyridin-4-yl)propen-1-on,1-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-fenyl]-3(pyridin-3-yl)propen-1-on, « « ··* »• · · ·- 14 ·· ·· ·· • · · « * ♦ · » • · · · · · · • · · ····*· • · · · · · · # · ···» · · ··1-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-fenyl]-3(4-acetamidó)fenylpropen-1-on,1-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-fenyl-3-(4-dimethylamin)fenyl]-propen-1-on,1-[2-hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-fenyl]-3-(indol-3-yl)propen-1-on,1-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-fenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1on,1-[2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-fenyl]-3(indol-3-yl)-propen-1-on,1-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-fenyl]-3(pyridin-3-yl)-propen1-on,1-[2-hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-fenyl]-3(methyloxyfenyl)propen-1-on,1-[2-hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-fenyl]-3(pyridin-3-yi)-propen-1on.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z předcházejících nároků a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.
- 6. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 při výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci nádorů, léčení nebo prevenci poruch souvisejících s menopauzou a pro léčení nebo prevenci osteoporózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Novel chalcones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ459999A3 true CZ459999A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ294976B6 CZ294976B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=10814591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994599A CZ294976B6 (cs) | 1997-06-19 | 1998-06-12 | Chalkonový derivát |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6147082A (cs) |
| EP (1) | EP0989973B1 (cs) |
| JP (1) | JP4064471B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010013603A (cs) |
| CN (1) | CN1198802C (cs) |
| AT (1) | ATE303362T1 (cs) |
| AU (1) | AU742784C (cs) |
| CA (1) | CA2294278C (cs) |
| CZ (1) | CZ294976B6 (cs) |
| DE (1) | DE69831409T2 (cs) |
| DK (1) | DK0989973T3 (cs) |
| ES (1) | ES2244075T3 (cs) |
| GB (1) | GB9712966D0 (cs) |
| HK (1) | HK1023770A1 (cs) |
| HU (1) | HU227628B1 (cs) |
| NO (1) | NO314802B1 (cs) |
| PL (1) | PL190495B1 (cs) |
| PT (1) | PT989973E (cs) |
| RU (1) | RU2203883C2 (cs) |
| SI (1) | SI0989973T1 (cs) |
| SK (1) | SK283077B6 (cs) |
| WO (1) | WO1998058913A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100711537B1 (ko) | 2000-01-27 | 2007-04-27 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 치료제 |
| KR100377514B1 (ko) * | 2000-05-23 | 2003-03-26 | 신국현 | 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물 |
| DE10060677A1 (de) * | 2000-12-05 | 2002-06-20 | Aventis Pharma Gmbh | Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
| AU2003243594A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Johns Hopkins University | Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof |
| EP1563841A4 (en) * | 2002-10-01 | 2009-08-12 | Takara Bio Inc | REMEDIES |
| WO2005115992A1 (en) * | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Housey Pharmaceuticals, Inc. | Theramutein modulators |
| CN100336797C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-09-12 | 浙江大学 | 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途 |
| CN102060792B (zh) * | 2010-12-24 | 2016-08-03 | 西南大学 | 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途 |
| ES2540457B2 (es) * | 2013-06-19 | 2015-12-28 | Universidad De Sevilla | Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica |
| CN103360338B (zh) * | 2013-07-30 | 2015-04-01 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途 |
| CN103910691A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-07-09 | 山东药品食品职业学院 | 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103896932A (zh) * | 2014-04-18 | 2014-07-02 | 山东药品食品职业学院 | 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用 |
| CZ307046B6 (cs) * | 2015-09-02 | 2017-12-13 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii |
| WO2017103637A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Blirt S.A. | Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity |
| CN106279082B (zh) * | 2016-08-02 | 2019-02-01 | 浙江大学 | 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法 |
| CN111138264B (zh) * | 2019-11-29 | 2023-08-04 | 温州医科大学 | 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用 |
| KR102496887B1 (ko) * | 2020-10-15 | 2023-02-06 | 경상국립대학교산학협력단 | 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991017749A1 (en) * | 1990-05-17 | 1991-11-28 | Baylor College Of Medicine | Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases |
| IT1271301B (it) * | 1994-12-20 | 1997-05-27 | Indena Spa | Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono |
-
1997
- 1997-06-19 GB GBGB9712966.2A patent/GB9712966D0/en active Pending
-
1998
- 1998-06-12 KR KR19997011613A patent/KR20010013603A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 EP EP98936334A patent/EP0989973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 SK SK1795-99A patent/SK283077B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 AU AU85375/98A patent/AU742784C/en not_active Ceased
- 1998-06-12 JP JP50370599A patent/JP4064471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 WO PCT/EP1998/003558 patent/WO1998058913A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-12 US US09/445,179 patent/US6147082A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 PL PL98337361A patent/PL190495B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 DK DK98936334T patent/DK0989973T3/da active
- 1998-06-12 RU RU2000101307/04A patent/RU2203883C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 SI SI9830801T patent/SI0989973T1/sl unknown
- 1998-06-12 AT AT98936334T patent/ATE303362T1/de active
- 1998-06-12 HU HU0003068A patent/HU227628B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 CA CA002294278A patent/CA2294278C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 ES ES98936334T patent/ES2244075T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 PT PT98936334T patent/PT989973E/pt unknown
- 1998-06-12 CN CNB988062127A patent/CN1198802C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-12 CZ CZ19994599A patent/CZ294976B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-12 DE DE69831409T patent/DE69831409T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-17 NO NO19996287A patent/NO314802B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-13 HK HK00102852A patent/HK1023770A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ459999A3 (cs) | Chalkonové deriváty | |
| AU2011292144B2 (en) | 1,5-diphenyl-penta-1,4-dien-3-one compounds | |
| US6423740B1 (en) | Chalcones having antiproliferative activity | |
| RU2266291C2 (ru) | Халконовые кумарины | |
| KR101792743B1 (ko) | 신규한 노카벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| JPH06511230A (ja) | ６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン類 | |
| KR100819576B1 (ko) | 신규 찰콘 화합물 | |
| KR101457637B1 (ko) | 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물 | |
| KR101450141B1 (ko) | 비스크로메닐칼콘 또는 디메톡시크로메닐칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도 | |
| KR101495834B1 (ko) | 신규한 1,2-디페닐에탄 유도체 및 이의 안드로겐 수용체 조절 효과 | |
| JPS61172870A (ja) | キノン化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120612 |