JP2002506439A - 抗増殖活性を有するカルコン類 - Google Patents

抗増殖活性を有するカルコン類

Info

Publication number
JP2002506439A
JP2002506439A JP50370599A JP50370599A JP2002506439A JP 2002506439 A JP2002506439 A JP 2002506439A JP 50370599 A JP50370599 A JP 50370599A JP 50370599 A JP50370599 A JP 50370599A JP 2002506439 A JP2002506439 A JP 2002506439A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propen
pyridyl
methylbut
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP50370599A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002506439A5 (ja
JP4064471B2 (ja
Inventor
ボンバルデリ，エッツィオ
ヴァレンティ，ピエロ
Original Assignee
インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ filed Critical インデナ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ
Publication of JP2002506439A publication Critical patent/JP2002506439A/ja
Publication of JP2002506439A5 publication Critical patent/JP2002506439A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4064471B2 publication Critical patent/JP4064471B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ａ） （式中、Arは、未置換またはCl、Br、F、-OMe、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、-NMe2、-NEt2、-SCH3、-NHCOCH3から独立して選択される１、２または３種の置換基により置換することのできるフェニル、2-チエニル、2-フリル、3-ピリジル、4-ピリジルまたは3-インドリルを表し、Rは-OCH2R1、ここで、R1は-CH=CMe2、-CMe=CH2、-C≡CHから選択される。但し、Arがフェニルの場合、Rは3-メチル-2-ブテニル以外である。）の化合物が開示されている。この化合物は、感受性癌細胞および一般の化学療法薬に抵抗性の細胞の双方に価値ある抗増殖活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗増殖活性を有するカルコン類 本発明は新規な種類の化合物に関し、当該化合物の構造は一定の天然由来およ び合成カルコン類に関連し、さらに本発明は当該化合物の製造方法およびその医 薬用途に関する。 この化合物である1,3-ジフェニル-2-プロペン-1-オンは慣用名「カルコン(cha lcone)」として知られている。多くの天然フラボノイド類はカルコンと構造的特 徴を共有し、一般名「カルコン類(chalcones)」と呼ばれている。さらに、一定 のフラボノイド類（カルコン類として分類されるものも含む）は、最近、抗癌活 性(Cancer Research,48,5754,1988)や一定の腫瘍において化学予防活性(J.Nat.P rod.,53,23,1990)を有することが示された。 特に、クエレセチン（植物中によく見出されるフラボノイド）は、ヒト白血病 細胞の増殖において（Br.J.of Haematology,75,489,1990）およびその他の細胞 系において（Br.J.Cancer,62,94,942,1990;Int.J.Cancer,46,112,1990;Gynecolo gic Oncology,45,13,1992）作用しそして一般的な抗腫瘍薬と相乗作用を有する ことが示されている。 さらに、一定の天然または合成カルコン類（我々の国際特許出願公開第WO91/1 7749号および国際特許出願公開第WO/96/19209号(Baylor College of Medicine) に記載されている）は種々の細胞系に顕著な抗増殖作用を有することが証明され ている。 フラボノイド類およびカルコン類の抗増殖活性作用のメカニズムは未だ知られ ていないが、これらの化合物とタイプIIエストロゲンレセプターとの相互作用に 関連すると思われる。 これらのポリフェノール物質のインビボ作用は非常に複雑である。これらの化 合物すべては、概して、水に殆ど溶けず、インビボで、フェノール類の速い代謝 に結びついた非常に低いバイオアベィラビリティーおよび脂質やタンパク質に対 する著しい親和性により特徴付けられる。 驚いたことに、今や、一定の新規なカルコン類、カルコン誘導体およびカルコ ン類似物、特に、フェニル環の３位が１個以上のヘテロ原子を含有する環により 置換されているものが、感受性癌性細胞および一般的な化学療法薬（最新世代の 抗新生物剤、paclitaxelおよびdocetaxelを含む）に抵抗性のある細胞の双方に より大きな抗増殖活性を有することが見出された。 したがって、本発明の一態様では、一般式（Ａ）： （式中、Arは、未置換またはCl、Br、F、-OMe、NO2、CF3、C1-4低級アルキル（ 好ましくは、メチル）、-NMe2、-NEt2、-SCH3、-NHCOCH3から独立して選択され る１、２または３種の置換基により置換することのできるフェニル、2-チエニル 、2-フリル、3-ピリジル、4-ピリジルまたは3-インドリルを表し、Rは-OCH2R1、 ここで、R1は-CH=CMe2、-CMe=CH2、-C≡CHから選択される。但し、Arがフェニル の場合、Rは3-メチル-2-ブテニル以外である。）の化合物が提供される。 この分類の範囲内で、Arが未置換フェニル、3-ピリジル、4-ピリジルおよび3- インドリルから選択されるものが好ましい。特に好適なものは、Rが-OCH2-CH=CM e2、-OCH2-CMe=CH2または-OCH2-C≡CHである場合の化合物である。 塩基性アミノ官能基を含有する式（Ａ）の化合物は、塩酸や燐酸のような薬学 的に許容できる酸を用いて酸付加塩に変換でき、このような塩は本発明に含まれ る。 本発明は、新生物、特に子宮、卵巣および乳の新生物の治療および予防になら びに更年期障害および骨粗鬆症の治療および予防における式（Ａ）の化合物の使 用も含む。本発明は、さらに、一種以上の式（Ａ）の化合物および一種以上の薬 学的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物も含む。 インビトロの結果は、本発明の化合物がタイプIIエストロゲンレセプターに対 して著しく親和性があり、チロシンキナーゼのインヒビターであることを示す。 さらに、当該化合物は腫瘍性細胞のMDRを起こさせるP-170タンパク質ポンプの活 性を阻止することができ、ホルモン依存性および化学抵抗性腫瘍性細胞の双方に 同じ割合で増殖に抵抗することができる。 式（Ａ）の化合物の作用のメカニズムは、当該化合物がP-170タンパク質を完 全に阻止することができるかぎりにおいて、従来の構造的に関連する化合物（天 然カルコン類を含む）の作用と大きく異なり得る。これらの理由のため、本発明 の化合物は、インビトロおよびインビボの双方において従来公知の他の製品より も著しく大きな活性を示す。 幾つかの化合物のタイプIIレセプターに対する親和性および卵巣腫瘍細胞にお ける抗増殖活性を表１に示す。 表１ タイプIIエストロゲンレセプターに対する親和性および、感受性ヒト乳腫 瘍性系、ＭＤＡ、アドリアマイシン耐性ヒト乳腫瘍性系、ＭＣＦ−７ＡＤＲ、に おけるインビトロ抗増殖活性 *５０％細胞増殖抑制をもたらす濃度** エストラジオールレセプターにより標識されるエストラジオールの５０％置換 をもたらす濃度 タイプIIエストロゲンレセプターに対する結合を卵巣腫瘍細胞およびその他の 目標器官の腫瘍細胞で評価した。細胞は、文献で報告されている公知の方法にし たがって単一層で生長させた。試験の再現性を確保するために、毎週、細胞をト リプシン処理し、８×１０4細胞／cm2密度の平板上に置き、5％CO2含有空気中３ ７℃でインキュベートした。 試験中エチルアルコールに溶解した種々の化合物を連続的に希釈し、処理済み 細胞およびコントロール細胞を3H-エストラジオールと共にまたは文献に記載さ れている方法にしたがうジエチルスチルベストロールの存在下でインキュベート した。DMSOに溶解した化合物を培地に添加し７２時間後細胞計数を行うことによ る同じ方法で各抗増殖活性を評価した。 本発明の化合物はインビボで細胞増殖を抑制するが、文献に多く報告されてい る方法により無胸腺裸マウスに移植した腫瘍の大きさを評価することにより示す ことができる。 1mg/kg〜200mg/kgの範囲の用量を用いた動物の治療により、治療した多くの動 物の腫瘍の総退行量にともなって腫瘍の大きさの著しい減少がもたらされた。 本発明の化合物は、薬学的に許容できるビヒクル中で適切に経腸的にまたは腸 管外（例えば、経口または注射による）で投与することができる。本発明の化合 物（本質的に非毒性）を用いる新生物の治療および予防のための投与量は、症状 の種類および重篤度に依存して一月〜数年にわたって一日当たり50mg〜1,000mg で変動できる。 本発明の化合物は、その他の抗新生物薬および／または放射線療法のような物 理的抗癌治療と共に行う併用療法の形態が特に有用である。したがって、例えば 、抗腫瘍薬で治療する前に本発明の化合物を抗腫瘍治療に有利に投与でき、その 結果、前記抗腫瘍薬の投与量および結果として望ましくない副作用を減らすこと ができ、患者に有利である。 ホルモン依存性腫瘍細胞における本発明の化合物の明白な抗増殖活性およびタ ンパク質キナーゼにおける該活性が与えられ、腫瘍を除去するための伝統的な化 学療法または外科的手術の後に、患者の治療を継続し、転移拡散を防止すること ができる。本発明の同化合物は、子宮、卵巣および乳の腫瘍の防止のための予防 的治療、ならびに典型的な更年期障害の軽減のための予防的治療にも使用できる 。 このような場合、投与は５ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であ ることができ、さらに本製品は、再吸収を容易にするリン脂質を含有する製剤の 形態で都合良く経口投与ができる。 本発明の化合物は主要な２経路で合成できる。すなわち、 ａ）ＫＯＨの存在下、エチルアルコール中アセトフェノンと適切なアルデヒド との等モル量溶液間の反応によることと、 ｂ）弱い逆流(countercurrent)条件下、ピリジンおよび酢酸を共存させてエチ ルアルコール中アセトフェノンと適切なアルデヒドとの等モル量溶液間の反応に よることとの２経路である。 反応の終わりに、得られる生成物は、アルコール溶液から結晶化させるか、ま たはクロマトグラフィーにより精製することができる。概して、これらの反応生 成物の純度は高く、その結果、結晶化で純度の高い目的生成物を得るのに通常充 分である。 下記の実施例は本発明をより詳細に例証するが、本発明はこれらの実施例に制 限されるものではない。 実施例１−カルコン類を得るための一般的な条件 方法Ａ ５０％ＫＯＨ溶液を、９５％エタノール中アセトフェノン（０．０７５モル） およびアルデヒド（０．０７５モル）の当モル量溶液に加える。この混合溶液を 室温で激しく撹拌する。反応物を一夜撹拌しながら放置し、次いで、水で希釈し 、さらに酸性化する。生じた沈殿物を濾過により分離し、減圧下で乾燥させる。 得られる化合物をエタノールにより結晶化させるか、または先ずクロマトグラフ ィーにより分離し、次いでエタノールにより結晶化させる。 方法Ｂ アセトフェノン（０．０７５モル）、アルデヒド（０．０７５モル）、ピリジ ン（１５ミリリットル）および酢酸（７５ミリリットル）の９５％エタノール（ ８０ミリリットル）溶液を５時間逆流加熱する。溶液に分子篩を加え、水分を排 除し、全体を一夜静置する。通常は得られる沈殿を集め、結晶化させる。これら の 条件で生成物が沈殿しない場合、溶媒を減圧蒸発させ、残査をシリカゲルカラム によるクロマトグラフィーにより精製する。 実施例２− 1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-フェニル]-3(ピ リジン-4-イル)-プロペン-1-オン；化合物Ｉの製造 ５０％ＫＯＨ溶液（３ミリリットル）を、撹拌下、９５％エタノール２５ミリ リットル中に２．２ｇ（１０ミリモル）2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニル オキシ)-アセトフェノンおよび１．０７ｇ（１０ミリモル）ピリジン-4-カルボ キシアルデヒドを含有する溶液に滴加する。得られた溶液を室温で撹拌下一夜放 置し、次いで６０ミリリットルの水を注ぐ。次いで、希ＨＣｌで酸性化し、次い で濾過する。得られる残査を９５％エタノールで２回結晶化する。生成物の収量 は１．９ｇであり、下記の特性を有する。 実施例３− 1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-フェニル]-3(ピ リジン-3-イル)-プロペン-1-オン；化合物IIの製造 ５０％ＫＯＨ溶液（３ミリリットル）を、撹拌下、９５％エタノール２５ミリ リットル中に２．２ｇ（１０ミリモル）2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニル オキシ)-アセトフェノンおよび１．０７ｇ（１０ミリモル）ピリジン-3-カルボ キシアルデヒドを含有する溶液に滴加する。得られた溶液を室温で撹拌下一夜放 置し、次いで６０ミリリットルの水を注ぐ。次いで、希ＨＣｌで酸性化し、次い で濾過する。得られる残査を９５％エタノールで２回結晶化する。生成物の収量 は１．６ｇであり、下記の特性を有する。 実施例４− 1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-フェニル]-3(4- アセトアミド)-フェニル-プロペン-1-オン；化合物IIIの製造 ５０％ＫＯＨ溶液（３ミリリットル）を、撹拌下、９５％エタノール２５ミリ リットル中に２．２ｇ（１０ミリモル）2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニル オキシ)-アセトフェノンおよび１．６３ｇ（１０ミリモル）4-アセタミドベンズ アルデヒドを含有する溶液に滴加する。得られた溶液を室温で撹拌下一夜放置し 、次いで６０ミリリットルの水を注ぐ。次いで、希ＨＣｌで酸性化し、塩化メチ レンで抽出する。水で有機溶液を洗い、デシケーター中でそして蒸発させて乾燥 する。残査を、トルエン／酢酸エチル９：１の比の混合物で溶離しながら、シリ カゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製する。出発アセトフェノン（ ３０％）を集めた後、以下の特性を有する目的生成物を溶離する。 実施例５− 1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)-フェニル-3-(4-ジメ チルアミン)-フェニル]-プロペン-1-オン；化合物IVの製造 ２．０６ｇ（１０ミリモル）2-ヒドロキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)アセト フェノン、１．７９ｇ（１０ミリモル）4-ジメチルアミンベンズアルデヒド、１ １ミリリットル９５％エタノール、２ミリリットルピペリジンおよび１５ミリリ ットル氷酢酸を５時間逆流加熱する。分子篩の添加後、得られる溶液を一夜静置 し、次いで、濾過し、沈殿物を９５％エタノールで結晶化させる。生成物の収量 は０．７５ｍｇであり、下記の特性を有する。 実施例６ −1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-フェニル-3-(イ ンドール-3-イル)-プロペン-1-オン；化合物Ｖの製造 ２．２ｇ（１０ミリモル）2-ヒドロキシ-4-(2-エニルオキシ)アセトフェノン 、１．４５ｇ（１０ミリモル）インドール-3-カルボキシアルデヒド、１１ミリ リットル９５％エタノール、２ミリリットルピペリジンおよび１５ミリリットル 氷酢酸を５時間逆流加熱する。分子篩の添加後、得られる溶液を一夜静置し、次 いで、蒸発乾燥させ、残査を、石油エーテル／酢酸エチル３：７の比の混合物で 溶離しながら、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付す。出発アセト フェノンを排除後、以下の特性を有する目的生成物０．８ｇを集める。 実施例７− 1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)-フェニル]-3-(インド ール-3-イル)-プロペン-1-オン；化合物VIの製造 ２．０６ｇ（１０ミリモル）2-ヒドロキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)アセト フェノン、１．４５ｇ（１０ミリモル）インドール-3-カルボキシアルデヒド、 １１ミリリットル９５％エタノール、２ミリリットルピペリジンおよび１５ミリ リットル氷酢酸を５時間逆流加熱する。分子篩の添加後、得られる溶液を一夜静 置し、次いで、蒸発乾燥させ、残査を、石油エーテル／酢酸エチル３：１の比の 混合物で溶離しながら、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付す。出 発アセトフェノンを排除後、以下の特性を有する目的生成物０．７ｇを集める。 実施例８− 1-[2-ヒドロキシ-4-(プロペ-2-エニルオキシ)-フェニル-3-(インド ール-3-イル)プロピン-1-オン；化合物VIIの製造 １．９ｇ（１０ミリモル）2-ヒドロキシ-4-(プロピ2-ニルオキシ)アセトフェ ノン、１．４５ｇ（１０ミリモル）インドール-3-カルボキシアルデヒド、１１ ミリリットル９５％エタノール、２ミリリットルピペリジンおよび１５ミリリッ トル氷酢酸を５時間逆流加熱する。分子篩の添加後、得られる溶液を一夜静置し 、次いで、蒸発乾燥させ、残査を、石油エーテル／酢酸エチル３：１の比の混合 物で溶離しながら、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーに付す。出発ア セトフェノンを排除後、以下の特性を有する目的生成物０．８ｇを集める。 実施例９− 1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)-フェニル]-3(ピリジ ン-3-イル)-プロペン-1-オン；化合物VIIIの製造 ５０％ＫＯＨ溶液（３ミリリットル）を、撹拌下、９５％エタノール２５ミリ リットル中に２．０６ｇ(１０ミリモル)2-ヒドロキシ-4-(2-メチルアリルオキシ )-アセトフェノンおよび１．０７ｇ（１０ミリモル）ピリジン-3-カルボキシア ルデヒドを含有する溶液に滴加する。得られた溶液を室温で撹拌下一夜放置し、 次いで６０ミリリットルの水を注ぐ。次いで、希ＨＣｌで酸性化し、次いで濾過 する。得られる残査を９５％エタノールで結晶化する。生成物の収量は１．４ｇ であり、下記の特性を有する。 実施例１０− 1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルアリルオキシ)-フェニル]-3(3-メ トキシフェニル)-プロペン-1-オン；化合物IXの製造 ５０％ＫＯＨ溶液（３ミリリットル）を、撹拌下、９５％エタノール２５ミリ リットル中に２．０６ｇ(１０ミリモル)2-ヒドロキシ-4-(3-メチルアリルオキシ )-アセトフェノンおよび１．３６ｇ（１０ミリモル）3-メトキシベンズアルデヒ ド を含有する溶液に滴加する。得られた溶液を室温で撹拌下一夜放置し、次いで６ ０ミリリットルの水を注ぐ。次いで、希ＨＣｌで酸性化し、次いで濾過する。得 られる残査を９５％エタノールで結晶化する。生成物の収量は１．７ｇであり、 下記の特性を有する。 実施例１１ −1-[2-ヒドロキシ-4-(プロペ-2-ニルオキシ)-フェニル]-3(ピリジ ン-3-イル)-プロペン-1-オン；化合物Ｘの製造 ５０％ＫＯＨ溶液（３ミリリットル）を、撹拌下、９５％エタノール２５ミリ リットル中に１．９ｇ（１０ミリモル）2-ヒドロキシ-4-(プロペ-2-ニルオキシ) -アセトフェノンおよび１．０７ｇ（１０ミリモル）ピリジン-3-カルボキシアル デヒドを含有する溶液に滴加する。得られた溶液を室温で撹拌下一夜放置し、次 いで６０ミリリットルの水を注ぐ。次いで、希ＨＣｌで酸性化し、次いで濾過す る。得られる残査を９５％エタノールで結晶化する。生成物の収量は１．５ｇで あり、下記の特性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 217/80 Ｃ０７Ｃ 217/80 233/33 233/33 Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 213/50 213/50 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １. 一般式（Ａ） （式中、Arは、未置換またはCl、Br、F、-OMe、NO2、CF3、C1-4低級アルキル、- NMe2、-NEt2、-SCH3、-NHCOCH3から独立して選択される１、２または３種の置換 基により置換することのできるフェニル、2-チエニル、2-フリル、3-ピリジル、 4-ピリジルまたは3-インドリルを表し、Rは-OCH2R1、ここで、R1は-CH=CMe2、-C Me=CH2、-C≡CHから選択される。但し、Arがフェニルの場合、Rは3-メチル-2-ブ テニル以外である。）の化合物。 ２. Ａｒが未置換フェニル、4-ジメチルアミノフェニル、4-アセタミドフェ ニル、3-ピリジル、4-ピリジルおよび3-インドリルから選択される請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ３. 1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ)-フェニル]-3(ピリジ ン-4-イル)-プロペン-1-オン、1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニルオキシ )-フェニル]-3(ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン、1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メ チルブテ-2-ニルオキシ)-フェニル]-3-(4-アセトアミド)-フェニル-プロペン-1- オン、1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)-フェニル-3-(4-ジメチルア ミン)-フェニル]-プロペン-1-オン、1-[2-ヒドロキシ-4-(3-メチルブテ-2-ニル オキシ)-フェニル-3-(インドール3-イル)-プロペン-1-オン、1-[2-ヒドロキシ-4 -(2-メチルアリルオキシ)-フェニル]-3-(インドール-3-イル)-プロペン-1-オン 、1-[2-ヒドロキシ-4-(プロペ-2-ニルオキシ)-フェニル-3-(インドール-3-イル) -プロペン-1-オン、1-[2-ヒドロキシ-4-(2-メチルアリルオキシ)-フェニル]-3-( ピリジン-3-イル)-プロペン-1-オン、1-[2-ヒドロ キシ-4-(2-メチルアリルオキシ)-フェニル-3-(3-メトキシフェニル)-プロペン-1 -オン、1-[2-ヒドロキシ-4-(プロペ-2-ニルオキシ)-フェニル-3-(ピリジン-3-イ ル）プロペン-1-オンから選択される化合物。 ４. 請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物および薬学的に許 容できる賦形剤を含む医薬組成物。 ５. 医薬として使用するための請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載 の化合物。 ６. 新生物の治療もしくは予防、更年期障害の治療もしくは予防、骨粗鬆症 の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造における請求の範囲第１項〜第４ 項のいずれかに記載の化合物の使用。
JP50370599A 1997-06-19 1998-06-12 抗増殖活性を有するカルコン類 Expired - Fee Related JP4064471B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones
GB9712966.2 1997-06-19
PCT/EP1998/003558 WO1998058913A1 (en) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2002506439A true JP2002506439A (ja) 2002-02-26
JP2002506439A5 JP2002506439A5 (ja) 2005-10-06
JP4064471B2 JP4064471B2 (ja) 2008-03-19

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50370599A Expired - Fee Related JP4064471B2 (ja) 1997-06-19 1998-06-12 抗増殖活性を有するカルコン類

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6147082A (ja)
EP (1) EP0989973B1 (ja)
JP (1) JP4064471B2 (ja)
KR (1) KR20010013603A (ja)
CN (1) CN1198802C (ja)
AT (1) ATE303362T1 (ja)
AU (1) AU742784C (ja)
CA (1) CA2294278C (ja)
CZ (1) CZ294976B6 (ja)
DE (1) DE69831409T2 (ja)
DK (1) DK0989973T3 (ja)
ES (1) ES2244075T3 (ja)
GB (1) GB9712966D0 (ja)
HK (1) HK1023770A1 (ja)
HU (1) HU227628B1 (ja)
NO (1) NO314802B1 (ja)
PL (1) PL190495B1 (ja)
PT (1) PT989973E (ja)
RU (1) RU2203883C2 (ja)
SI (1) SI0989973T1 (ja)
SK (1) SK283077B6 (ja)
WO (1) WO1998058913A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514547A (ja) * 2004-05-23 2008-05-08 ハウシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド セラミューテイン・モジュレーター

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001228825A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Takara Bio Inc. Remedies
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
AU2003272902A1 (en) * 2002-10-01 2004-04-23 Takara Bio Inc. Remedies
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
KR102496887B1 (ko) * 2020-10-15 2023-02-06 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0528975A4 (en) * 1990-05-17 1993-09-15 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514547A (ja) * 2004-05-23 2008-05-08 ハウシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド セラミューテイン・モジュレーター

Also Published As

Publication number Publication date
CN1261349A (zh) 2000-07-26
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
CA2294278C (en) 2007-09-25
AU8537598A (en) 1999-01-04
NO996287D0 (no) 1999-12-17
NO314802B1 (no) 2003-05-26
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
US6147082A (en) 2000-11-14
EP0989973B1 (en) 2005-08-31
CN1198802C (zh) 2005-04-27
PT989973E (pt) 2005-11-30
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
DE69831409T2 (de) 2006-06-08
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
SK283077B6 (sk) 2003-02-04
AU742784B2 (en) 2002-01-10
AU742784C (en) 2005-08-18
RU2203883C2 (ru) 2003-05-10
PL190495B1 (pl) 2005-12-30
EP0989973A1 (en) 2000-04-05
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
SK179599A3 (en) 2000-06-12
PL337361A1 (en) 2000-08-14
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
NO996287L (no) 2000-02-21
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
KR20010013603A (ko) 2001-02-26
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
CZ294976B6 (cs) 2005-04-13
HU227628B1 (en) 2011-10-28
ATE303362T1 (de) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002506439A (ja) 抗増殖活性を有するカルコン類
JP4751336B2 (ja) 細胞増殖性疾患を治療する化合
KR20060135866A (ko) 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체
JP2002507206A (ja) 抗転移活性を有するビスインドール誘導体、その調製方法及びそれを含む医薬組成物
EP1272481B1 (de) 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit
KR20060134146A (ko) 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터로서의 바제독시펜아스코르베이트
CN109467549B (zh) 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
JP2003528842A (ja) 治療化合物としての置換カルコン
JP2003508523A (ja) カルコンクマリン類
HUT63843A (en) Process for producing new kumarin derivatives and their analogs inhibiting mammal cell proliferation and tumour growth, as well as pharmaceutical comkpositions comprising such compounds
JP2019509980A (ja) メランポマグノリドｂのトリアゾール誘導体及びその使用方法
KR100819576B1 (ko) 신규 찰콘 화합물
JP2006526002A (ja) 生殖器における腫瘍の標的指向化学療法
JP3016625B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びそれを含む虚血による器質性又は機能性障害治療剤
JP2007507462A (ja) ホルモン補充療法における８−プレニルナリンゲニンの使用
JPH10511346A (ja) 子宮、卵巣、及び乳腫瘍において抗増殖活性を有するカルコン及びこれらのエステル
CN117986279A (zh) 基于硼的治疗雌激素受体相关疾病的药物
JPH0729921B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPS61254546A (ja) キノン化合物
JP2003034690A (ja) イノシトール誘導体、その製造方法、およびシクロオキシゲナーゼ−２発現抑制剤
KR20150004221A (ko) 신규한 1,2-디페닐에탄 유도체 및 이의 안드로겐 수용체 조절 효과

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050114

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050217

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070710

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071010

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20071211

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20071227

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110111

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120111

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120111

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130111

Year of fee payment: 5

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees