RU2203883C2 - Халконы, обладающие антипролиферативной активностью - Google Patents

Халконы, обладающие антипролиферативной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2203883C2
RU2203883C2 RU2000101307/04A RU2000101307A RU2203883C2 RU 2203883 C2 RU2203883 C2 RU 2203883C2 RU 2000101307/04 A RU2000101307/04 A RU 2000101307/04A RU 2000101307 A RU2000101307 A RU 2000101307A RU 2203883 C2 RU2203883 C2 RU 2203883C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propen
pyridyl
cme
Prior art date
Application number
RU2000101307/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000101307A (ru
Inventor
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ (IT)
Эцио БОМБАРДЕЛЛИ
Пьеро ВАЛЕНТИ (IT)
Пьеро ВАЛЕНТИ
Original Assignee
Индена С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Индена С.П.А. filed Critical Индена С.П.А.
Publication of RU2000101307A publication Critical patent/RU2000101307A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2203883C2 publication Critical patent/RU2203883C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным халконов общей формулы (А)
Figure 00000001

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил; R - -OCH2R1, где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе=СН2, -C≡CH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, С4-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, R может быть любым за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы. Упомянутые соединения обладают ценной антипролиферативной активностью как в отношении чувствительных раковых клеток, так и клеток, устойчивых к традиционным химиотерапевтическим лекарственным препаратам. Изобретение также включает фармацевтическую композицию на основе соединений формулы А. Технический результат: новые соединения и фармкомпозиции, которые могут быть использованы в медицине для лечения или предупреждения климактерических расстройств или остеопороза. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, имеющих структуру, родственную определенным природным и синтетическим халконам, а также к способам получения упомянутых соединений и их фармакологическому использованию.
Соединение 1,3-дифенил-2-пропен-1-он известно под своим общепринятым названием "халкон". Многие естественные флавоноиды имеют структурное сходство с халконом и именуются своим родовым названием "халконы". Кроме того, недавно было показано, что определенные флавоноиды, в том числе и те из них, которые относятся к классу халконов, обладают противораковой активностью (Cancer Research, 48, 5754, 1988) и химиопрофилактической активностью в отношении опухолей некоторых видов (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990).
В частности, было показано, что кверцитин, убиквитарный флавоноид, обнаруживаемый в растениях, оказывает воздействие на пролиферацию лейкозных клеток человека (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990), клеток других линий (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) и проявляет синергизм в сочетании с обычными лекарственными препаратами, препятствующими росту опухолевых клеток.
Наряду с этим оказалось, что некоторые естественные либо синтетические халконы, описанные в публикации нашей Международной заявки WO 91/17749 и публикации нашей Международной заявки WO 96/19209 (Бейлорский медицинский колледж (Baylor College of Medicine)) обладают значительной антипролиферативной активностью в отношении большого числа различных линий клеток.
Несмотря на то что механизм действия упомянутой антипролиферативной активности флавоноидов и халконов все еще неизвестен, полагают, что он связан с взаимодействием упомянутых соединений с рецепторами эстрогена типа II.
Действие упомянутых полифенольных соединений in vivo, несомненно, является более сложным. Все упомянутые соединения, в целом, характеризуются почти полной нерастворимостью в воде и in vivo крайне низкой биодоступностью, что связано с ускоренным метаболизмом фенолов и явно выраженным сродством с липидами и белками.
Неожиданно было установлено, что определенные новые халконы, производные халконов и аналоги халконов, в частности, те из них, у которых фенильное кольцо в 3 положении заменяется либо замещается кольцами, в состав которых входит один либо несколько гетероатомов, обладают повышенной антипролиферативной активностью как в отношении чувствительных раковых клеток, так и в отношении клеток, устойчивых к обычным химиотерапевтическим лекарственным препаратам, в том числе и к противоопухолевым средствам последнего поколения паклитакселу и доцетакселу.
Итак, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предоставляются соединения общей формулы (А)
Figure 00000003

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила (в предпочтительном варианте метила), -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;
R - -OCH2R1, где R1 выбирают из числа -СН=СМе2, -СМе=СН2, -C≡CH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, С4-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, R может быть любым за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.
В пределах этого класса Ar в предпочтительном варианте выбирают из числа незамещенного фенила, 3-пиридила, 4-пиридила и 3-индолила. В частности, предпочтительными являются соединения, в которых R представляет собой -ОСН2-СН=СМе2, -ОСН2-СМе=СН2 либо -OCH2-C≡CH.
Соединения формулы (А), включающие основную аминогруппу, могут превращаться в соли, получаемые добавлением кислоты, с помощью фармацевтически приемлемых кислот, например, хлористоводородной и фосфорной кислот, и упомянутые соли включены в настоящее изобретение.
Настоящее изобретение включает также использование соединений Формулы (А) для лечения и профилактики опухолей, в частности матки, яичника и грудной железы, а также для лечения и профилактики климактерических расстройств и остеопороза. Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтические композиции, в состав которых входят упомянутые соединения Формулы (А) и один либо несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Результаты экспериментов in vitro показали, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают явно выраженным сродством с рецепторами эстрогена типа II и являются ингибиторами тирозиназы. Наряду с этим они могут угнетать активность белкового насоса Р-170, опосредующего множественную лекарственную устойчивость (MHR) опухолевых клеток, и антагонизировать пролиферацию как гормонозависимых, так и химиорезистентных опухолевых клеток в равной пропорции.
Механизмы действия упомянутых соединений Формулы (А), вероятнее всего, отличаются от механизма действия ранее известных структурно-родственных соединений (в том числе естественных халконов), поскольку они могут полностью угнетать белок Р-170. В связи с этим упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, демонстрируют более явно выраженную активность, как in vitro, так и in vivo, по сравнению с другими продуктами, ранее известными в данной области.
Сродство некоторых соединений с рецепторами типа II и антипролиферативная активность в отношении клеток опухоли яичника представлены в Таблицах 1 и 2.
Связывание с рецепторами эстрогена типа II оценивали на клетках опухоли яичника и опухолевых клетках других органов-мишеней. Упомянутые клетки выращивали монослоем по известным методикам, описание которых приведено в литературных источниках. С целью воспроизводимости экспериментов упомянутые клетки еженедельно трипсинизировали и наносили на планшеты плотностью 8•104 клеток/см2 и инкубировали при температуре 37oС в воздухе, содержащем 5% СО2.
Различные экспериментальные соединения, растворенные в этиловом спирте, добавляли в виде серийных разведений; обработанные и контрольные клетки инкубировали с 3H-эстрадиолом либо в присутствии диэтилстильбэстрола в соответствии со способами, описание которых представлено в литературных источниках. Антипролиферативную активность проверяли подобным же образом посредством добавления соединений, растворенных в диметилсульфоксиде, к питательной среде с последующим подсчетом клеток через 72 ч.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, угнетают пролиферацию клеток in vivo, что может быть продемонстрировано путем определения величины опухолей, имплантированных бестимусным "голым" мышам посредством методик, множество которых описано в литературных источниках.
Обработка животных дозами в пределах от 1 мг/кг до 200 мг/кг вызывает явно выраженное уменьшение опухолей в размерах при полном перерождении опухоли у многих обработанных животных.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться энтерально либо парентерально (например, перорально либо посредством инъецирования) с фармацевтически приемлемыми носителями. Дозировки для лечения и профилактики опухолей с помощью соединений, соответствующих настоящему изобретению (которые по существу нетоксичны), могут колебаться в пределах от 50 мг до 1000 мг/день в течение периода времени от месяца до нескольких лет в зависимости от природы и тяжести заболевания.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, особо пригодны при комбинированном лечении вместе с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами и/либо физическими противораковыми методами лечения, например лучевой терапией. Упомянутые соединения могут, например, вводиться при противораковой терапии перед применением лекарственных препаратов, препятствующих росту опухолевых клеток, благодаря чему дозировка последних, и следовательно, нежелательные побочные эффекты могут быть снижены на благо пациенту.
Учитывая четко выраженную антипролиферативную активность упомянутых соединений, соответствующих настоящему изобретению, в отношении гормонозависимых опухолевых клеток и активность в отношении протеинкиназы лечение пациентов может быть продолжено после традиционной химиотерапии либо хирургической операции по удалению опухоли с целью предотвращения распространения метастаз. Те же самые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть использованы в профилактическом лечении для предотвращения опухолей матки, яичника и грудной железы, а также для уменьшения типичных климактерических расстройств.
В подобных случаях упомянутая дозировка может колебаться в пределах от 5 мг/кг до 100 мг/кг/день и упомянутые продукты, кроме того, могут вводиться перорально в виде лекарственных препаратов, включающих фосфолипиды, которые облегчают их всасывание.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть синтезированы двумя основными способами:
a) посредством реакции эквимолярного раствора ацетофенона и соответствующего альдегида в этиловом спирте в присутствии KOH; и
b) посредством реакции эквимолярного раствора ацетофенона и соответствующего альдегида в этиловом спирте в присутствии пиперидина и уксусной кислоты со слабым противотоком.
В конце упомянутой реакции продукты могут кристаллизоваться из спиртового раствора либо очищаться посредством хроматографирования. Полученные продукты реакции, как правило, имеют высокую степень чистоты, благодаря чему кристаллизации, как правило, оказывается достаточно для получения необходимых продуктов с высокой степенью чистоты.
Приведенные далее примеры подробнее иллюстрируют настоящее изобретении без ограничения его объема.
Пример I - Общие условия получения халконов.
Способ А
50% раствор KOH добавляют к эквимолярному раствору ацетофенона (0,075 моль) и альдегида (0,075 моль) в 95% этаноле; упомянутое добавление осуществляют с энергичным перемешиванием при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи, после чего разбавляют водой и подкисляют; полученный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Полученные соединения кристаллизуют этанолом либо вначале отделяют посредством хроматографирования с последующей кристаллизацией с помощью этанола.
Способ В
Раствор ацетофенона (0,075 моль), альдегида (0,075 моль), пиперидина (15 мл) и уксусной кислоты (75 мл) в 95% этиловом спирте (80 мл) нагревают с противотоком в течение 5 часов. К упомянутому раствору для удаления воды добавляют молекулярные сита и полученный раствор отстаивают в течение ночи. Полученный осадок собирают и кристаллизуют. В случае, если продукт в подобных условиях в осадок не выпадает, растворитель выпаривают в вакууме и полученный остаток очищают посредством гель-хроматографирования.
Пример II - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3(пиридин-4-ил)-пропен-1-она; Соединение I.
50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-4-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток дважды кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,9 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 99-100oС; 1H ЯМР δ (CHCl3): 1,68 (синглет, 3Н, СН3), 1,7 (синглет, 3Н, СН3), 4,53 (дублет, 2Н, ОСН2), 5,45 (мультиплет, 1Н, СН=), 6,5-6,7 (мультиплет, 2Н, олефины), 8,7-9,1 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 309 (М+, 7,57), 241 (59,12), 163 (62,41), 69 (100).
Пример III - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3(пиридин-3-ил)-пропен-1-она; Соединение II.
50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-3-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток дважды кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,6 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 177-79oС; 1H ЯМР δ (CHCl3): 1,65 (синглет, 3Н, СН3), 1,72 (синглет, 3Н, СН3), 4,64 (дублет, 2Н, ОСН2), 5,42 (мультиплет, 1Н, СН=), 6,5-6,65 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,8-9,4 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 309 (M+, 10,76), 241 (71,17), 163 (43,17), 69 (100).
Пример IV - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3-(4-ацетамидофенил)-пропен-1-она; Соединение III.
50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-ацетофенона и 1,63 г (10 ммоль) 4-ацетамидбензальдегида в 25 мл 95% этанола. После этого полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. Полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный органический раствор промывают водой, обезвоживают и упаривают насухо. Полученный остаток очищают гель-хроматографированием с элюированием смесью толуола/этилацетата в соотношении 9: 1. После сбора исходного ацетофенона (30%) элюируют необходимый продукт, имеющий следующие характеристики: температура плавления 150-152oС; 1H ЯМР δ (CHCl3): 1,75 (синглет, 3Н, СН3), 1,8 (синглет, 3Н, СН3), 2,2 (синглет, 3Н, СОСН3), 4,55 (дублет, 2Н, ОСН2), 5,6 (мультиплет, 1Н, СН=), 6,4-6,5 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,3 (широкий, 1Н, NH), 7,4-7,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 365 (M+, 48,38), 297 (100), 148 (70,77), 69 (97,15).
Пример V - Получение 1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил]-3-(4-диметиламинофенил]-пропен-1-она, Соединение IV.
Раствор, включающий 2,06 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)ацетофенона, 1,79 г (10 ммоль) 4-диметиламинбензальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с противотоком в течение 5 часов. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи. После этого упомянутый раствор фильтруют и полученный осадок кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 0,75 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 85-87oС; 1H ЯМР δ (CHCl3): 1,85 (синглет, 3Н, СН3), 4,48 (синглет, 2Н, СН2= ), 5,05 (дублет, 2Н, ОСН2), 6,4-6,5 (мультиплет, 2Н, олефины), 6,6-7,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 337 (M+, 55,97), 147 (100), 134 (67,67), 55 (8,87).
Пример VI - Получение 1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил]-3-(индол-3-ил)-пропен-1-она; Соединение V.
Раствор, включающий 2,2 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-енилокси)-ацетофенона, 1,45 г (10 ммоль) индол-3-карбоксиальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с противотоком в течение 5 ч. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи; после этого упомянутый раствор упаривают насухо и подвергают гель-хроматографированию с элюированием смесью петролейного эфира/этилацетата в соотношении 3:7. После удаления исходного ацетофенона собирают 0,8 г необходимого продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 228-230oС (толуол); 1H ЯМР δ (диметилсульфоксид): 1,72 (синглет, 3Н, СН3), 1,76 (синглет, 3Н, СН3), 4,64 (дублет, 2Н, ОСН2), 5,45 (триплет, 1Н, СН=), 6,5-6,6 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,2-8,2 (мультиплет, 8Н, Ar), 12 (синглет, 1Н, ОН). Масс-спектрометрия: M/z (%): 347 (M+, 55,88), 143 (100), 130 (85,83), 69 (40,80).
Пример VII - Получение 1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил]-3-(индол-3-ил)-пропен-1-она; Соединение VI.
Раствор, включающий 2,06 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)ацетофенона, 1,45 г (10 ммоль) индол-3-карбоксиальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают с противотоком в течение 5 ч. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи; после этого упомянутый раствор упаривают насухо и подвергают гель-хроматографированию с элюированием смесью петролейного эфира/этилацетата в соотношении 3:1. После удаления исходного ацетофенона собирают 0,7 г необходимого продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 29-30oС; 1Н ЯМР δ (CHCl3): 1,8 (синглет, 3Н, СН3), 4,55 (синглет, 2Н, СН2=), 5,05 (дублет, 2Н, ОСН2), 6,4-6,5 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,4-7,9 (мультиплет, 8Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 333 (M+, 44,03), 143 (100), 130 (48,23), 115 (17,10).
Пример VIII - Получение 1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил]-3-(индол-3-ил)пропен-1-она, Соединение VII
Раствор, включающий 1,9 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(проп-2-енилокси)-ацетофенона, 1,45 г (10 ммоль) индол-3-карбоксиальдегида, 11 мл 95% этанола, 2 мл пиперидина и 15 мл ледяной уксусной кислоты, нагревают с противотоком в течение 5 часов. После добавления молекулярных сит полученный раствор отстаивают в течение ночи; после этого упомянутый раствор упаривают насухо и подвергают гель-хроматографированию с элюированием смесью петролейного эфира/этилацетата в соотношении 3:1. После удаления исходного ацетофенона собирают 0,8 г необходимого продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 228-230oС; 1H ЯМР δ (CHCl3): 2,5 (триплет, 1Н, СН=), 4,65 (синглет, 2Н, ОСН2), 6,4-6,5 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,1-8,2 (мультиплет, 9Н, Ar и NH), 11 (широкий, 1Н, ОН). Масс-спектрометрия: M/z (%): 317 (М+, 27,02), 143 (50,70), 130 (23,40), 91 (41,09).
Пример IX - Получение 1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-она, Соединение VIII.
50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,06 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-3-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,4 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 164-166oС; 1Н ЯМР δ (CHCl3): 1,8 (синглет, 3Н, СН3), 4,5 (синглет, 2Н, СН2=), 5,8 (дублет, 2Н, ОСН2), 6,4-6,6 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,3-8,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 295 (M+, 45,98), 240 (21,93), 217 (35,55), 132 (24,23), 55 (100).
Пример X - Получение 1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил]-3-(3-метоксифенил)-пропен-1-она; Соединение IX.
50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 2,06 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-ацетофенона и 1,36 г (10 ммоль) 3-метоксибензальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,7 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 97-100oС; 1H ЯМР δ (CHCl3): 2,54 (триплет, 1Н, СН= ), 3,82 (синглет, 3Н, ОСН3), 4,70 (синглет, 2Н, ОСН2), 6,5-6,6 (мультиплет, 2Н, олефины), 6,9-7,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 308 (М+, 100), 269 (19,75), 161 (56,42), 134 (65,79), 118 (32,73).
Пример XI - Получение 1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил] -3-(пиридин-3-ил)пропен-1-она, Соединение X.
50% раствор KOH (3 мл) прикапывают с перемешиванием к раствору, включающему 1,9 г (10 ммоль) 2-гидрокси-4-(проп-2-енилокси)-ацетофенона и 1,07 г (10 ммоль) пиридин-3-карбоксиальдегида в 25 мл 95% этанола. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего выливают в 60 мл воды. После этого полученный раствор подкисляют с помощью разбавленной HCl, после чего фильтруют; полученный остаток кристаллизуют с помощью 95% этанола. В результате этого получают 1,5 г продукта, имеющего следующие характеристики: температура плавления 115-117oС; 1H ЯМР δ (CHCl3): 2,5 (триплет, 1Н, СН=), 4,8 (синглет, 2Н, ОСН2), 6,55-6,65 (мультиплет, 2Н, олефины), 7,3-8,9 (мультиплет, 7Н, Ar). Масс-спектрометрия: M/z (%): 279 (М+, 100), 240 (27,47), 201 (74,86), 147 (24,90), 104 (49,93).

Claims (7)

1. Халконы, имеющие общую формулу (А)
Figure 00000004

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;
R - -ОСН2R1, где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе= СН2, -C≡CH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, С4-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, R может быть любым, за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.
2. Халконы по п. 1, где Ar выбирают из числа незамещенного фенила, 4-диметиламинофенила, 4-ацетамидофенила, 3-пиридила, 4-пиридила и 3-индолила.
3. Соединение по п. 1, которое выбирают из
1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3(пиридин-4-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3(пиридин-3-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3-(4-ацетамидофенил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(4-диметиламинофенил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(3-метилбут-2-енилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил] -3-(индол-3-ил)пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-(фенил] -3-(пиридин-3-ил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(2-метилаллилокси)-фенил] -3-(3-метоксифенил)-пропен-1-она,
1-[2-гидрокси-4-(проп-2-инилокси)-фенил] -3-(пиридин-3-ил)пропен-1-она.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и эффективное количество халкона в качестве активного ингредиента, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента использовано соединение, имеющее общую формулу (А)
Figure 00000005

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;
R - -ОСН2R1 где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе= СН2, -C≡CH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, R может быть любым, за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.
5. Соединение по любому из пп. 1-3 для использования в качестве фармацевтического препарата, обладающего антипролиферативной активностью.
6. Применение соединения общей формулы (А)
Figure 00000006

где Ar представляет собой С4-алкилфенил, 4-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил;
R представляет собой 3-метил-2-бутенилоксигруппу,
в качестве средства для изготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухолей, лечения или предупреждения климактерических расстройств, лечения или предупреждения остеопороза.
7. Средство для изготовления фармацевтической композиции для лечения или предупреждения опухолей, лечения или предупреждения климактерических расстройств, лечения или предупреждения остеопороза, представляющее собой соединение общей формулы (А)
Figure 00000007

где Ar - фенил, который может быть незамещенным либо замещенным одним, двумя либо тремя заместителями, независимо выбираемыми из числа Cl, Br, F, -ОМе, NO2, CF3, C1-4 низшего алкила, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-тиенил, 2-фурил; 3-пиридил; 4-пиридил либо 3-индолил;
R - -ОСН2R1, где R1 выбирают из числа -СН= СМе2, -СМе= СН2, -C≡CH; при условии, что в случае, когда Ar представляет собой фенил, R может быть любым, за исключением 3-метил-2-бутенилоксигруппы.
RU2000101307/04A 1997-06-19 1998-06-12 Халконы, обладающие антипролиферативной активностью RU2203883C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9712966.2 1997-06-19
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000101307A RU2000101307A (ru) 2001-11-10
RU2203883C2 true RU2203883C2 (ru) 2003-05-10

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000101307/04A RU2203883C2 (ru) 1997-06-19 1998-06-12 Халконы, обладающие антипролиферативной активностью

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6147082A (ru)
EP (1) EP0989973B1 (ru)
JP (1) JP4064471B2 (ru)
KR (1) KR20010013603A (ru)
CN (1) CN1198802C (ru)
AT (1) ATE303362T1 (ru)
AU (1) AU742784C (ru)
CA (1) CA2294278C (ru)
CZ (1) CZ294976B6 (ru)
DE (1) DE69831409T2 (ru)
DK (1) DK0989973T3 (ru)
ES (1) ES2244075T3 (ru)
GB (1) GB9712966D0 (ru)
HK (1) HK1023770A1 (ru)
HU (1) HU227628B1 (ru)
NO (1) NO314802B1 (ru)
PL (1) PL190495B1 (ru)
PT (1) PT989973E (ru)
RU (1) RU2203883C2 (ru)
SI (1) SI0989973T1 (ru)
SK (1) SK283077B6 (ru)
WO (1) WO1998058913A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100711537B1 (ko) 2000-01-27 2007-04-27 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
EP1563841A4 (en) * 2002-10-01 2009-08-12 Takara Bio Inc REMEDIES
WO2005115992A1 (en) * 2004-05-23 2005-12-08 Housey Pharmaceuticals, Inc. Theramutein modulators
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
KR102496887B1 (ko) * 2020-10-15 2023-02-06 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
AU742784B2 (en) 2002-01-10
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
US6147082A (en) 2000-11-14
NO314802B1 (no) 2003-05-26
DE69831409T2 (de) 2006-06-08
AU742784C (en) 2005-08-18
PT989973E (pt) 2005-11-30
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CZ294976B6 (cs) 2005-04-13
NO996287D0 (no) 1999-12-17
SK179599A3 (en) 2000-06-12
AU8537598A (en) 1999-01-04
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
SK283077B6 (sk) 2003-02-04
CN1198802C (zh) 2005-04-27
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
JP2002506439A (ja) 2002-02-26
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
EP0989973B1 (en) 2005-08-31
CN1261349A (zh) 2000-07-26
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
NO996287L (no) 2000-02-21
PL190495B1 (pl) 2005-12-30
ATE303362T1 (de) 2005-09-15
EP0989973A1 (en) 2000-04-05
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
KR20010013603A (ko) 2001-02-26
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
HU227628B1 (en) 2011-10-28
PL337361A1 (en) 2000-08-14
CA2294278C (en) 2007-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2203883C2 (ru) Халконы, обладающие антипролиферативной активностью
JP2000515545A (ja) ペンタフルオロベンゼンスルホンアミドおよび類縁体
KR20140107097A (ko) 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
JP2004131509A (ja) 子宮、卵巣、及び乳腫瘍において抗増殖活性を有するカルコン複合体
RU2266291C2 (ru) Халконовые кумарины
KR100819576B1 (ko) 신규 찰콘 화합물
WO2022270478A1 (ja) 抗ウイルス剤
KR101457637B1 (ko) 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
TW528751B (en) Amino anthracyclinone derivatives used in the treatment of amyloidoses, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
CN117105763A (zh) 卤代查尔酮杂环衍生物、其制法及药物组合物与用途
WO2000023432A1 (en) Therapeutic compounds and methods
JP2003034690A (ja) イノシトール誘導体、その製造方法、およびシクロオキシゲナーゼ−２発現抑制剤
JPH0729921B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPS6251653A (ja) 新規２−ニトロソベンゾフエノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120613