HU227628B1 - Chalcones having antiproliferative activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Chalcones having antiproliferative activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227628B1
HU227628B1 HU0003068A HUP0003068A HU227628B1 HU 227628 B1 HU227628 B1 HU 227628B1 HU 0003068 A HU0003068 A HU 0003068A HU P0003068 A HUP0003068 A HU P0003068A HU 227628 B1 HU227628 B1 HU 227628B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
methyl
hydroxy
propen
Prior art date
Application number
HU0003068A
Other languages
English (en)
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of HUP0003068A2 publication Critical patent/HUP0003068A2/hu
Publication of HUP0003068A3 publication Critical patent/HUP0003068A3/hu
Publication of HU227628B1 publication Critical patent/HU227628B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány új vegyü letekre vonatkozik, amelyeknek szerkezete hasonlít bizonyos természetben előforduló és szintetikus kaikonok szerkezetéhez. A találmány tárgya továbbá e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, alkalmazásuk gyógyszerként, valamint gyógyászati készítmények előálhtásáAz 153-difenil~2-propén~1-on szisztematikus nevű vegyület triviális neve kelkon. Számos természetben előforduló flavonoid szerkezeti hasonlóságokat mutat a kaikonnal, ezért ezeket az összefoglaló „kaikonok” kifejezéssel jelölik. Bizonyos - közöttük kalkonként besorolható - flavonoídokról újabban kimutatták, hogy rákellenes hatásúak (Canoer Research, 48, 5754, 1986}, és bizonyos tumorokban megelőzésre alkalmas kemoterápiás hatást mutatnak (J. Nah Prod., 53, 23, (1990)],
Különösen kvercetinről, erről a növényekben elterjedten előforduló flavonoidröl mutatták ki, hogy hat humán leukémiás sejtek burjánzására (Br. j. of Haematoiogy, 75, 489, (1990}} és egyéb sejtvonalak burjánzására (Br. J. Canoer, 82, 94, 942, (1990); int. d. Canoer, 48, 112 (1990); Gynecologíc Oncology, 48, 13, (1992)}, ©s hogy szinergetíkus hatást mutat szokásos d a g an a t e I l en es hat óany ag okka L
Ezenkívül bizonyos természetes vagy szintetikus kaikonok számos különféle sejtvonal esetében szignifikáns burjánzásgátló aktivitást mutatnak (WO 91/17749 és WO 96/19209).
SWG5-4438
PC7/EP98/S3558 »'«· * φ ♦ * φ ♦ φ * a * χ*φ * φ « « * « χ Φ ««Φ » Φ Φ ♦ Φ < Φ
Flavonoidok és kaikonok burjánzásgátló aktivitásának hatásmechanizmusa ugyan még ismeretlen,, az vélhetően e vegyületek és II típusú ösztrogénreceptorok kölcsönhatásával van összefüggésben.
E polifenol típusú anyagok ín v/vo hatása természetesen még bonyolultabb. E vegyületek mindegyikét vízben általában majdnem teljes oldhatatlanság és in vivő - fenolok gyors anyagcseréje, valamint lipidekbez és proteinekhez mutatott kifejezett affinitása miatt - nagyon csekély biológiai hozzáférhetőség jellemzi.
A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez hasonló szerkezetű vegyüieteket ismertetnek a következő szakirodalmi helyeken:
Chemical Abstracts, 99, 13110 (az 5 089 684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomnak felel meg); Chemical Abstracts, 119, 58159;
Chemical Abstracts, 115, 8321 (a 0412803 A1 számú európai szabadalomnak felel meg);
Chemical Abstracts, 122, 239284;
Chemical Abstracts, 121, 108118;
Chemical Abstracts, 102, 59218;
Chemical Abstracts, 88, 37884; és Chemical Abstracts, 83, 178450.
A Chemical Abstracts, 99, 13110: Chemical Abstracts, 119, 58159; és Chemical Abstracts, 115, 8321 szakirodalmi helyeken olyan (I) általános képletű vegyüieteket ismertetnek, amelyek képletében R jelentése S-melfí^-bufeniíoxícsopörl és Ar jelentése (4 szénafomosjalkil-fenlicsoport. A Chemical
91ÖÖ5-4438
PCT/E.P98/Ö3558 * » ·» *
Abstracts, 122, 239264 szakirodalmi helyen olyan (I) általános képletü vegyületet ismertetnek, amelynek képletében R jelentése 3-metll-2-buteniloxícsoport és Ar jelentése 4-metoxl-fenílesoporí. A Chemical Abstracts, 121, 108118 szakirodalmi helyen olyan (I) általános képletü vegyületet ismertetnek, amelynek képletében R jelentése S-metil-S-buteniloxicsoport és Ar jelentése 3,4-dlmetoxi-fenilcsoport. A Chemical Abstracts. 102, 59218 szakirodalmi helyen háromszorosan hídroxilosoporftal szubsztituált vegyületet ismertetnek, éspedig az „Ar” helyén álló fenilcsoport egy hidroxilcsoporttai és a baloldali fenilgyűrü két hidroxilcsoporttai szubsztituált, így ez a vegyület nyilvánvalóan nem esik az (!) általános képlet alá, A Chemical Abstracts, 86, 37684 és Chemical Abstracts, 83, 178450 szakirodalmi helyeken olyan (1) általános képletü vegyüieteket ismertetnek, amelyek képletében R jelentése 3~metíl-2-buteníSoxicsoport és Ar jelentése fenilcsoport (azaz a kordom nevű vegyületet),
A Chemical Abstracts, 99, 13110 publikációban említésre kerül, hogy az R helyén 3-metli-2~butenMoxicsoportot és Ar helyén (4 szénatomos)aikíl-fenilcsoportct hordozó vegyület fekélyellenes hatású. Egyik felhozott publikáció sem tartalmaz utalást arra, hogy az ismertetett vegyületek sejtburjánzás kezelésére alkalmasak lennének, a másodszorra és harmadszorra említett publikációban is fekélyellenes vegyüieteket ismertetnek, a negyedszerre, ötödszörre és hatodszorra említett publikációkban még csak utalás sem található a leírt vegyületek hatását illetően. A hetedszerre említett publikáció a kordom néven ismert vegyületet ismerteti, amely a WO 91/17749 számú nemzetközi kozrebocsáfási iratban is ismertetésre került, és
91005-4438
PCT/EP98/03S5S
.. 4 amely prenlloxi-szubsztituenst és helyettesítetlen fenilgyörűt tartalmaz. A hetedszerre említett publikációban foglaltak szerint ennek a vegyötetnek csak gyenge hatása van szarkóma180 és Ehrhch-kareinöma ellen egereknél ugyanakkor in vítro antimikrobiáils hatású.
Meglepő módon azt állapítottuk meg, hogy bizonyos új kalkonok, kalkonszármazékok és kalkonanalógok, különösen amelyekben a fenilgyűrű a 3-as helyzetben helyettesített vagy egy vagy több heteroatomot tartalmazó gyűrűvel van helyettesítve, nagyobb burjánzásgátló aktivitást mutatnak mind érzékeny ráksejtek, mind szokásos kemoterápiás szerekkel, így a legutóbb kifejlesztett daganatellenes szerekkel, többek között paklitaxellel és docetaxellel szemben ellenálló sejtek esetén.
A fentiek alapján a találmány az (I) általános képletű vegyületekre - amely képletben
Ar jelentése fenilcsoporf, amely helyettesítetlen vagy klór-, feróm- és fluoratom, 1-4 szénatomos alkiicsoport (előnyösen metilcsoport)., -OMe, -NO2, -CF3, -NMe?, -NEfs, ~SCH3 és -MHCOCH3 képletű csoport közül egymástól függetlenül választott helyettesítővel 1-3-szorosan helyettesített lehet; 2-(ieníí~; 2-furil·; 3-plridiI-: 4~píndil~vagy 3-indolílcsoport;
R jelentése -OCH2R1 általános képletű csoport, ahol R-; jelentése -CH-CMe2, -CMe-CHs vagy ~€=CH képletű csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Ár jelentése fenil-, (4 szénafomos)alkil-fenil·, 4-metoxí-feníl· vagy 3,4-dimetoxi-fenlicsoport.
akkor R jelentése 3-m éti I-2~b u te nNoxi-eső porttól eltérő vonatkozik.
9Í0Ö5-4438
PCT/EP9S/Q3558 * * *9 >♦♦♦ *·*· * » « * » · * * * « « ΦΦ»χ » « χ >
»*♦ * X *9 Φ »» φφ βζζ·οΡ·Ο''^0^Χ-040-95^Ι-[----0ο^ 'R'íe'fenf^
A vegyületek ezen osztályán belül Ar előnyös jelentése heJyeitesífetlen fenllcsoport., 3-pindil~, 4~piridii- vagy 3-lndolUcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése -ÖCH2-CH==CMe2, -OGH2-CMe=CH2 vagy -OCH2~CsCH képletű csoport.
Bázíkus amlnocsöportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal, így hidrogén-klorlddal és foszforsavakkal savaddíoiós sókká alakíthatók; a találmány e sókra is vonatkozik.
A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazására daganatok, különösen végbél-, petefészek- és melldaganatok kezelésében és megelőzésében, valamint klímaxos rendellenességek és csontritkulás kezelésében és megelőzésében. A találmány ezenkívül gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható kötőanyagot tartalmaznak.
/n vrfro vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek II típusú ösztrogénreceptorok Iránt kifejezett aktivitást mutatnak, valamint tírozin ktnázt gátló anyagok. R vegyületek ezenkívül képesek a tumorsejtekbe az MOR-f közvetítő P-Í7Ö proteinszivattyü aktivitásának gátlására, valamint azonos arányban antagonizálják mind hormonfüggő, mind kémiai hatóanyagokkal szemben rezísztens tumorsejlek burjánzását.
91805-4438
PCT/£F98/Ö3558 >*?
Az (1} általános képletű vegyületek hatásmechanizmusa valószínűleg eltér a szerkezetileg hasonló ismert vegyületekétőf (beleértve a természetes előfordulású kaikonokat), amennyiben teljes mértékben képesek gátolni a F-170 proteint. A találmány szerinti vegyületek emiatt ez ismert termékekhez hasonlítva kifejezettebb aktivitást mutatnak m vítro és in vívó körülmények között egyaránt.
1. táblázat
II típusú ősztrogénreceptorokhoz mutatott affinitás, vaia» mint fa vítro burjánzásgátlő aktivitás érzékeny > BDA, adrlamloinnel szemben rezlsztens - MCF-7A0R humán mellrák sejtvonal esetén
vegyület (példa száma) !CsZ (gmol/l) (MOÁ~MB231) ........................ ÍCse* (pmol/l) (MCF7-ÁORr> ICss** (pmol/l)
1- 3,2 2,8 U
2. 3,2 2,2 3,3
3. 8,2 7,0 4,2
4. 7,5 9.4 1,7
5, 11,0 6,8 2,8
6. 9,6 8,8 3,4
7. 7,1 9,4 5,2
8. 5,4 6,0 4,0
9. 5,0 8,9 3,1
10. 3,7 3,7 2,8
a sejtburjánzás 50%-os gátlását okozó koncentráció a saját receptorával jelzett ősztradiol 50%-os helyettesítését eredményező koncentráció.
91005-4438
PC7/EP98/Ö3558 λ : * * ♦ ♦ *
«. & * * ♦ * vf » * * * Κ * * 8**Φ
Αζ 1. táblázat bizonyos találmány szerinti vegyületek ll típusú receptorok Iránt mutatott affinitását és petefészekrák-sejtekre gyakorolt burjánzásgátló aktivitását mutatja.
A Π típusú öszfrogénreceptorokhoz való kötődést petefészekrák-sejtekben és egyéb megcélzott szervek ráksejtjeiben határozzuk meg. A sejteket a technika állásából ismert eljárásokkal egyetlen rétegben tenyésztjük. A vizsgálat reprodukálhatósága érdekében a sejteket hetenként tripszinnel kezeljük, 8 x 10* sejf/cm* sűrűségben helyezzük lemezekre, majd 5 férfögat% CO2-0Í tartalmazó levegőben 37 °C hőmérsékleten inkubáíjuk.
A különböző vizsgált vegyüieíeket etil-alkoholban oldjuk, sorozathíghást végzünk, majd a kezeit sejteket és kontrollsejtekef 3H-őszfradiollal vagy ismert eljárásnak megfelelően dietil-sztllbesztrol jelenlétében inkubáljuk. Azonos módon vizsgáljuk a burjánzásgátló aktivitást, e célból a közeghez DMSO-ban oldott vegyületet adunk, majd 72 óra múlva sejtszámlátást végzünk.
A találmány szerinti vegyületek irt vivő gátolják a sejtburjánzást, amint ez a technika állásából ismert módon;, afimiás csupasz egerekbe beültetett tumorok méretének vizsgálata útján szemléltethető.
mg/kg - 200 mg/kg dózissal kezelt állatokban a tumorok mérete jelentősen csökken, számos kezelt állatban a tumor telje se η v i s s z af ej I ó d i k.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmasan beadhatjuk gyógyászatilag elfogadható hordozókban enterálisan vagy parenterálisan (így orálisan vagy injektálás útján). A találmány
91005-4438
PCT/EFSS/03558 szerinti (lényegileg nem toxikus) vegyületekből daganatok kezelésére és megelőzésére használt adagolás napi 50 mg-től 1000 mg-ig változhat - a betegség természetétől és súlyosságától függően - egy hónaptól néhány évig terjedő időtartam alatt.
A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak egyéb daganatellenes hatóanyagokkal és/vagy fizikai rákellenes kezelésekkel, így besugárzásos terápiával együtt alkalmazva. E vegyületeket így többek között rákellenes terápia során beadhatjuk antíblasztíkus szerekkel végzett kezelés előtt, úgy hogy az utóbbi dózisa - és következésképpen nemkívánatos mellékhatásai - a beteg előnyére csökkenthetők.
A találmány szerinti vegyületek - hormonfüggő ráksejtekre gyakorolt burjánzásgátló aktivitásuk és protein kinázra gyakorolt aktivitásuk alapján - alkalmasak betegek kezelésének folytatására hagyományos kemoterápiát vagy a tumor eltávolítására végzett sebészeti operációt követően a metasztatikus diffúzió meggátiása céljából. Ugyanezen találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk végbél-, petefészek- és mellrák megelőzését szolgáló profilaktlkus kezelésben, valamint jellegzetes klimaxos zavarok csökkentésére.
Ilyen esetekben az adagolás napi 5 mg/kg és 100 mg/kg között lehet, és a termékeket célszerűen orálisan adjuk be a reszorpciót elősegítő foszfolipldekef tartalmazó formálásokban.
A találmány szerinti vegyületeket kát fő úton szintetizálhatjuk, ezek:
918Ö5-443S
PCT/EP9S/Ö355S
a) acetofenon és megfelelő aldehid között azok etilalkoholban lévő ekvimoiáns oldatában KOH jelenlétében lejátszódó reakcióval; és
b) acetofenont és megfelelő aldehidet etil-alkoholban készített ekvimoláris oldatban pipehdín és ecetsav jelenlétében visszacsepegő hűtő alatt végzett enyhe forralás közben reagáitatva.
A reakció végén a termékeket alkoholos oldatból kristályosíthatjuk vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk. A reakciótermékek általában nagy tísztaságúak, így a kívánt nagy tisztaság elérésére általában elégséges a kristályosítás.
A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal részletesen szemléltetjük.
I. példa - Kalkonok előállításának általános körülményei
A| módszer tőmeg%-os KöH-oldatof (0,075 mól) acetofenon és (0,075 mól) aldehid 95 tömeg%»os efanolban lévő ekvimoláris oldatához adunk, az adagolást szobahőmérsékleten erélyes keverés között folytatjuk le. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk. A képződő csapadékot szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk. A kapott vegyüietet etanolból kristályosítjuk vagy először kromatográfiás eljárással elválasztjuk, majd etanolböl kristályosítjuk.
8) módszer (0,075 mól) acetofenon, (0,075 mól) aldehid, (15 ml) pipehdín és (75 mi) eoefsav 80 ml 95 tömeg%-os etil-alkoholban lévő oldatát 5 órán át visszacsepegő hűtő alatt melegítjük. A víz eltávolítására az oldathoz mofekulaszörői adunk, és az
910ÖS-4438
PCT/EPW03558 elegyet éjszakán át állni hagyjuk. Általában csapadékot kapunk, amelyet összegyűjtünk és kristályosltunk. Ha a megadott körülmények között a termék nem csapódik ki, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szlhkagéllel töltött oszlopon lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
1. példa - 1-[2-^ί0Γθχί-4“(3-ηιο1ίΙ»6α<-2-οηίΙ-οχί)»ίοηίΙ]-3«(pjridln»4»il)»propén»1»on (i, vegyület) előállítása ml 50 tőmeg%-os KOH-oldatot keverés közben cseppenkéní 2,2 g (10 mmol) 2-όί0ΓθχΙ-4-{3-ηίθίίί-0οΙ-2-οη8ΐ~οχ8)-3θβΙοfanon és 1,07 g <10 mmol) pindin-4-karboxi-aldehíd 25 ml 95 tőmeg%-os etanolban lévő oldatához adunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml vízhez öntjük. Az elegyet hígított sósavval megsavanyítjuk, majd szűrjük. A maradékot 95 főmeg%~os etanolből 2 alkalommal kristályosítva
1,9 g terméket kapunk. Olvadáspont: 99-100 °C. 1H NMR (CHCh): S 1,68 (s, 3H, CH3), 1,7 (s, 3H, CH3), 4,53 (d, 2H, OCH2), 5,45 (m, 1H, CH=), 8,5-8,7 (m, 2H, olefin), 8,7-9,1 <m, 7H, Ar), Tömegspektrum m/z {%}: 309 (M\ 7,57), 241 (59,12), 163 (62,41), 69 (100).
2; példa - 1’[2-hidroxí-4-<3-metí1-but-2»enO-exí)»feníl3-3-(piridln-3-ii>”propén-1“On (2. vegyület) előállítása ml 50 főmeg%-os KOH-oldatot keverés közben cseppenként 2,2 g (10 mmol) 2~hidroxi~4~(3-metn-but~2~enií~Gxi)-aceto~ fanon ás 1,07 g (10 mmol) piridin»3~karboxí-aídehld 25 mi 95 tömeg%-os etanolban lévő oldatához adunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 mi vízhez öntjük. Az elegyet hígított sósavval megsavanyítjuk, majd szűrjük. A
9WS5-4438
FCT/EPS8/Ö3558 maradékot 95 tömeg%-os etanolból 2 alkalommal kristályosítva 1,8 g terméket kapunk. Olvadáspont: 177-179 °C. *H NMR (CHCh): § 1,65 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H, CH3), 4,84 (d, 2H, ÖCH2), 5,42 (m, 1H, CH~), 6,5-8,85 (m, 2H, olefin), 7,8-9,4 (m, 7H, Ar). Tőmegspektrum m/z (%): 309 (M*, 10,78), 241 (71,17), 163 (43,17), 69 (100),
3. példa - 1»f2“hldroxi-4-(3-metil-but-2«enl1“Oxí}-feoll]”3’ <(4«acetamldo)4eníf|propéR»1-on (3. vegyület) előállítása ml 50 tŐmeg%-os KOH-ofdatot keverés közben cseppenként 2,2 g (10 mmol) 2-hidroxí~4-(3-metli-buf-2-eníl·oxi)-acetofenon és 1,63 g (10 mmol) 4-acetamid-benzaldehid 25 ml 95 tömeg%-os etanolban lévé oldatához adunk. Az oldatot éjszakán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml vízhez öntjük. Az elegyet hígított sósavval megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extrahéijuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ennek során eluálőszerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányű elegyét használjuk. A kiindulási acetofenon (30%) összegyűjtése után a kívánt terméket kapjuk. Olvadáspont: 150-152 °C. NMR (CHCb): δ 1,75 (s, 3H, CH3), 1,8 (s, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, COCKs), 4,55 (d, 2H, 0€Hs), 5,6 (m, 1H, CH=), 6,4-8,5 (m, 2Ή, olefin), 7,3 (széles, 1H, NH), 7,4-7,9 (m, 7H, Ar). Tömegspektrum m/z (%): 385 (M*, 48,38), 297 (100), 148 (70,77), 89 (97,15).
4. példa - 1 -(2-ΐ55ίίΓθχΙ»4-><2-ϊ««ίΙΙ-3ΐΙί1«οχί)“ίΒθ1Ι-3-<4-«Ι!metií-amln)-feni^»propén«1-ön (4, vegyület) előállítása
2,06 g (10 mmol) 2-hídroxi-4-(2-metil-allil-oxi)-acetofenont,
91005-4438
PCT/EP98/83S5S ««
1,79 g (10 mmol) 4-0^©ί1Ι~3πΰη~ΐ3©ηζΒΐόβΐΉ0©ίϊ 11 ml 95 tőmeg%-os etanolt, 2 ml pipendint és 15 ml vízmentes ecetsavat tartalmazó oldatot visszacsepegő hűtő alatt 5 órán át forralunk. Ezt követően az elegyhez molekulaszűrőt adunk, éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, és a csapadékot 95 tömeg%-os etanotból kristályosítjuk. Ennek során 0,75 g terméket kapunk. Olvadáspont: 85-87 °G. RMR (CHCI3): δ 1,85 (s, 3H, CH3), 3,02 (s, 8H, NMe), 4,48 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCK2), 8,4-8,5 (m, 2H, olefin), 8,8-7,9 (m, 7H, Ar), Tömegspektrum m/z (%): 337 (M*, 55,97), 147 (100), 134 (87,87), 55 (8,87),
5. példa ~ 1-[2-hidröxi»4»(3»metl1“but-2-enH-oxi)»feni1]-3-<lndoh3«H)-propén-1-on (5. vegyölet) előállítása
2,2 g (10 mmol) 2-hldroxl-4-(3-metíl-but-2-enll-oxl)-acetofenont, 1,45 g (10 mmol) índöl-S-karboxl-aldehídet, 11 ml 95 tömeg%-cs etanolt, 2 ml pipendint és 15 mi vízmentes ecetsavat tartalmazó oldatot visszacsepegő hűtő alatt 5 órán át forralunk, Ezt követően az elegyhez moiekulaszörőt adunk, éjszakán át állni hagyjuk, majd szárazra bepároijuk, és a maradékot szi li kagél lel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként petroléter és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyet használjuk. A kiindulási acetofenont ©ítávolítva 0,8 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 228-230 °C (föluol). \H NMR (DMSO): δ 1,72 (s, 3H, CH3), 1,78 (sf 3H, CH3), 4,84 (d, 2H, OCH2), 5,45 <t, 1R, CH=), 6,5-8,8 (m, 2H, olefin), 7,2-8,2 (m, 8H, Ár), 12 (s, 1H, OH), Tömegspektrum m/z (%): 347 (M*, 55,88), 143 (100), 130 (85,83), 89 (40,80),
6. példa - 1-[2»010ΓΡΧΙ-4”(2-ηι©ίΙ1-Βΐ1ΙΙ-οχΙ)4οηΙΠ-3-(ίη§1005-4438
PCT/EPS8/Ö3558
- ..η dol~3-íl)-propén-1-on (δ, vegyület) előállítása
2,06 g (10 mmol) 2-Κί0τοχί>4-(2-η5βΙίΙ-3ΐΗΙ-οχΙ)-3θ®ίοίθποη1,
1,45 g (10 mmol) indol-3~karboxí~aldehidel, 11 ml 95 tömeg%-os etanoit, 2 ml piperidlnt és 15 ml vízmentes ecetsavat tartalmazó oldatot visszacsepegő hűtő alatt 5 órán át forralunk. Ezt követően az elegyhez molekuíaszűrőt adunk, éjszakán át állni hagyjuk, majd szárazra bepároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluáiószerként petroiéter és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kiindulási acetofenont eltávolítva 0,7 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 29-30 °C. 5H NMR (CHCia): Ó 1,8 (s, 3H, CHS), 4,55 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4-6,5 (m, 2Η, olefin), 7,4-7,9 (m, 8H, Ar) Tömegspektrum m/z (%): 333 (M\ 44,03), 143 (100), 130 (48,23), 115 A (17,10).
7, példa - 1-[2-hidroxi-4-<pr©p-2-ínil-oxl)-fenlll-3-(indol~3-il>-propén-1-©n {7* vegyület) előállítása
1,9 g (10 mmol) 2-ΚΙάΓθχί-4-(ρΓορ-2-ΙηίΙ-οχ1)-3θθ1οίβηοηΙ! 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboxí-aldehidet, 11 ml 95 tőmeg%-os etanoit, 2 ml piperidlnt és 15 ml vízmentes ecetsavat tartalmazó oldatot visszacsepegő hütő alatt 5 órán át forralunk.
Ezt kővetően az elegyhez molekuíaszűrőt adunk, éjszakán át állni hagyjuk, majd szárazra bepótoljuk, és a maradékot szilikagéllei töltött oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluáiószerként petroiéter és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kiindulási acetofenont eltávolltva 0,8 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 228-230 °C. *H NMR (CHCb): δ 2,5 (t, 1Η, CH=), 4,65 (s, 2H, QCH2), 6,49WÖS-4438
PCT/EP98/03558 ·Ζ-\·
A
4 X
-6,5 (m, 2Η, olefin), 7,1-8,2 (m, 9Η, Ar és NH), 11 (széles, 1R,
OH). Tőmagspektrum m/z (%): 317 (NT, 27,02), 143 (50,70),
130 (23,40), 91 (41,09).
8« példa » 1-[2-hidroxi-4“(2-metö-ahil«oxí)-fenilJ-3-(piridln-3-ii)»propén-1-on (8. vegyület) előállítása ml 50 tömeg%-os KOH-oldatot keverés közben cseppenként 2,06 g (10 mmol) 2“hidroxi-4-(2-mefil-allií-oxí)-acetofenon és 1,07 g (10 mmol) pírídín-S-karboxi-aldehíd 25 ml 95 tőmeg%~os etanolban lévő oldatához adunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml vízhez öntjük. Az elegyet hígított sósavval megsavanyítjuk, majd szűrjük. A maradékot 95 tömeg%-os etanolból kristályosítva 1,4 g terméket kapunk. Olvadáspont 184-188 °C. NMR (CHCI3): δ 1,8 (s,
3H. CH3), 4,5 (s, 2H, CH2=), 5,8 (d, 2H, 0CH2), 6,4-6,6 (m, 2H, olefin), 7,3-8,9 (m, 7H, Ár). Tömegspektrum m/z <%): 295 (M*. a 45,96), 240 (21,93), 217 (35,55), W (24,23), 55 (100). N
9. példa » 1»p»hidroxí»4»p*mefihallil“Oxi)-fenii]-3-(3CA.U ·( ; CA-'| -'í i
-metoxl-fen1í}-propőn»1«on (9, vegyület) előállítása . ' ml 50 fömeg%-os KÖH-oldatot keverés közben cseppen- i h
4¾. Π * \A~s~~
A? 4^ »' z .· , kent 2,06 g (10 mmol) 2-hidroxi~4~(3,:'h1etil-ahil-oxl)-acefofenonyy )/n és 1,36 g (10 mmol) 3-metoxl-benzaldehld 25 ml 95 tömeg%-os etanolban lévő oldatához adunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml vízhez öntjük. Az elegyet hígított sósavval magsa vany ifjúk, majd szűrjük. A maradékot 95 tömeg%-os etanolból kristályosítva 1,7 g terméket kapunk. Olvadáspont: 97-100 °C. NMR (CHCI3): δ 2,54 (t, 1H, CH-),
3,82 (s, 3H, OCHg), 4,70 (s, 2Ή, OCH2), 6,5-6,6 (m, 2H, olefin),
Sí 005-4438
FCT/EP98/03558
* ·.»«
6,9-7,9 (m, 7Η, Ar). Tömegspektrum m/z (%): 308 100),
269 (19,75), 161 (56,42), 134 (65,79), 118 (32,73).
10. példa - 1 -(2-t»idroxi“44prop-2-Í'nil-oxl)-feóHl-3-(pirldln-3«ll)-propén-1-on (10. vegyűlet) előállítása ml 50 tőmeg%-os KOH-oldatot keverés közben cseppenként 1,9 g (10 mmoi) 2-hídroxi-4-(prop-2-$nií-oxi)-aoetofenon és 1,07 g (10 mmol) píddin-S-karboxí-aídehíd 25 mi 95 tö~ meg%-os eladóiban lévő oldatához adunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml vízhez öntjük. Az elegyet hígított sósavval megsavanyítjuk, majd szűrjük. A maradékot 95 tőmeg%-os etanolből kristályosítva 1,5 g terméket kapunk. Olvadáspont; 115-117 °C. Ή NMR (CHCb); § 2,5 (t, 1 H, CH=j, 4,8 (s, 2H, OCH2), 6,55-6,85 (m, 2H, olefin), 7,3-8,9 (m, 7H, Ar). Tömegspektrum m/z (%): 279 (M+s 100), 240 (27,47), 201 (74,86), 147 (24,90), 104 (49,93).
204 í/íW p

Claims (6)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek, amely képletben
    Ar jelentése fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy klór-, brőm- és fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -ÖMe, -MOS, -CF3i -NMe2í -NEt2, -SCR3 és -HHCOCH3 képletű csoport közül egymástól függetlenül választott helyettesítővel 1~3~szorosan helyettesített lehet: 2-ííenil-; 2-furil-; 3-pindít-: 4-píridíl-vagy 3-indolílcsoport;
    R jelentése -OCH2R1 általános képletű csoport, ahol R-> jelentése -CH~CMea, -CMe=CH2 vagy -CeGH képletű csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Ar jelentése fenil-. (4 szénatomos)alkil-feníl-, 4-metoxi-fenll- vagy 3,4-dÍmetoxi-fenílcsoport, akkor R jelentése 3-metíl-2-buteníloxi~csoporttól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ár jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, 4-dimetil-amíno-feníl-, 4-acetamldo-fenil-, 3-plndi!-, 4-píridil- vagy 3-índölilcsoport
  3. 3. 1-(2-hidroxl-4~(3-metíl-bot-2-enn-oxi)-fenni-3-(plrldin~4-ll}~propén-1 -on.
    1-[2~ΚΙ0ΓθχΙ-4~(3^ΒΐΠ~Ρο1~2~οηΙΙ~οχΙ)-ίοηΙΙ)~3~(ρΙπ0Ιη~3-Π)~
    -propén-1-on,
    1~[2-hidroxi-4“(3~metil~but-2-enil-oxl)-feniíj-3-(4-acetamldo)-feníi-propén-1-on,
    1 -[2-bidroxi-4-(2-m:etíl-eii1í-oxí)-fenílj-3-(4-dímetíi-amino-fe~ níl)~propén-1-on,
    1 -[2 -hidroxí-4~(3-metil-but-2-enlí-oxl)-feni 0--3-(1 ndoi-3-il}-propén~1 -on,
    Sí005-4438
    PCT/EP98/G3558 * «♦ . * 4> · ' φ <ς ν » « « « * « ν ' » Φ *ΦΦ * * >
    1-[2-hídroxí-4--í2-metíí-aHH-oxs)-fenU}-3-(indol-3-il)-propén-1~οη5
    142-Κί0ΓθΧ!-4~ίρΓορ-2-ίηΗ-οχΙ)-ίβηΗ]-3~(ίη0οΙ-3-ί!>-ρΓορόη-1~οη,
    1-f2-hidroxÍ-4-(2-metii-ahH-oxi)-fenilj-3-(pirid!n~3-fl)-pro~ pén-1-on,
    1~(2-hídroxi-4-(2~met!l-aUií-oxs)-fenU]-3-(3-metoxi-feníí}--propén-1-on és
    1-{2-hídroxí-4-(prop-2-mU-oxí)~fen5lj-3-(pir!din-3-il)-propén-1 -on közül választott vegyület.
  4. 4. Daganatok kezelésére vagy megelőzésére, kfimaxos rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, vagy csontritkulás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény, amely valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    Ar jelentése fenilcsoport, amely helyettesltetlen vagy klór-, brőm- és fluoratom, 1-4 szénatomos aikilcsoport, -ÖMe, -NÖ2, -CF3i -IMMes, -REt2, -SCH3 és ~NHCOCH3 képletű csoport közül egymástól függetlenül választott helyettesitővel 1-3-szorosan helyettesitett lehet; 2-tienll·; 2-funl·; 3-piridil·; 4-píridil-vagy 3-indolílcsoport;
    R jelentése -OCH2R1 általános képletű csoport, ahol R-s jelentése -CH~CMo2, -CMe^CHs vagy -CsCH képletű csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Ar jelentése fenil- vagy (4 szénatomosjaíkíl-feniícsoport, akkor R jelentése 3-metil-2-butensl· oxí-csoporttól eltérő és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
    S1005-4438
    PCT/EPS8ZQ3558
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
  6. 8, Valamely (I) általános képletű vegyület - a képletben Ar jelentése íenncsoport, amely helyettesítetlen vagy klór-, bróm- és fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -OMe, ~NO2, -CF3s -NMe2, -REt2, -SCH3 és -NHCOCH3 képletü csoport közül egymástól függetlenül választott helyettesítővei 1-3-szorosan helyettesített lehet; 2-tiersíl-; 2-íoríl··; 3-píridll-; 4-píridII-vagy 3-mdolilcsoporí;
    R jelentése ~OCH2Rt általános képletü csoport, ahol Rt jelentése -CH~CMe2, -CMe^CHs vagy -C^CH képletű csoport; azzal a megkötéssel, hogy ha Ár jelentése fenilcsoport, akkor R jelentése 3-metíl~2-butemloxí-csoporttól eltérő - alkalmazása daganatok kezelésére vagy megelőzésére, klimaxos rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, vagy csontritkulás kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
HU0003068A 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity and pharmaceutical compositions containing them HU227628B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones
PCT/EP1998/003558 WO1998058913A1 (en) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0003068A2 HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
HUP0003068A3 HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
HU227628B1 true HU227628B1 (en) 2011-10-28

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003068A HU227628B1 (en) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6147082A (hu)
EP (1) EP0989973B1 (hu)
JP (1) JP4064471B2 (hu)
KR (1) KR20010013603A (hu)
CN (1) CN1198802C (hu)
AT (1) ATE303362T1 (hu)
AU (1) AU742784C (hu)
CA (1) CA2294278C (hu)
CZ (1) CZ294976B6 (hu)
DE (1) DE69831409T2 (hu)
DK (1) DK0989973T3 (hu)
ES (1) ES2244075T3 (hu)
GB (1) GB9712966D0 (hu)
HK (1) HK1023770A1 (hu)
HU (1) HU227628B1 (hu)
NO (1) NO314802B1 (hu)
PL (1) PL190495B1 (hu)
PT (1) PT989973E (hu)
RU (1) RU2203883C2 (hu)
SI (1) SI0989973T1 (hu)
SK (1) SK283077B6 (hu)
WO (1) WO1998058913A1 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100711537B1 (ko) 2000-01-27 2007-04-27 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
EP1563841A4 (en) * 2002-10-01 2009-08-12 Takara Bio Inc REMEDIES
WO2005115992A1 (en) * 2004-05-23 2005-12-08 Housey Pharmaceuticals, Inc. Theramutein modulators
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
KR102496887B1 (ko) * 2020-10-15 2023-02-06 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
AU742784B2 (en) 2002-01-10
RU2203883C2 (ru) 2003-05-10
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
US6147082A (en) 2000-11-14
NO314802B1 (no) 2003-05-26
DE69831409T2 (de) 2006-06-08
AU742784C (en) 2005-08-18
PT989973E (pt) 2005-11-30
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CZ294976B6 (cs) 2005-04-13
NO996287D0 (no) 1999-12-17
SK179599A3 (en) 2000-06-12
AU8537598A (en) 1999-01-04
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
SK283077B6 (sk) 2003-02-04
CN1198802C (zh) 2005-04-27
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
JP2002506439A (ja) 2002-02-26
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
EP0989973B1 (en) 2005-08-31
CN1261349A (zh) 2000-07-26
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
NO996287L (no) 2000-02-21
PL190495B1 (pl) 2005-12-30
ATE303362T1 (de) 2005-09-15
EP0989973A1 (en) 2000-04-05
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
KR20010013603A (ko) 2001-02-26
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
PL337361A1 (en) 2000-08-14
CA2294278C (en) 2007-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227628B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity and pharmaceutical compositions containing them
JP3188701B2 (ja) メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法
TW200306821A (en) 2-(2, 6-Dichlorophenyl)-diarylimidazoles
US20020147353A1 (en) Novel flavonoids
ES2523118T3 (es) Inhibición de GPBP utilizando peptidomiméticos de Q2
CN109134586B (zh) 雷公藤红素衍生物及其应用
WO1998058909A1 (fr) Derives de vitamine d3 et medicaments a base de ces derives pour le traitement des maladies respiratoires inflammatoires
CN110770234A (zh) 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
JP3009465B2 (ja) ６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン類
WO2007076704A1 (fr) COMPOSÉS DE DIHYDRO-NAPHTALÈNE D&#39;ARYLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEUR D&#39;Akt POUR LA PRÉVENTION ET LE TRAITEMENT DU CANCER
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
JP2003508523A (ja) カルコンクマリン類
JPH11510823A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての置換キノリルメチレン−オキシインドール類似体
US6965039B2 (en) 7-carboxy-flavone derivatives preparation method and therapeutic use
KR100819576B1 (ko) 신규 찰콘 화합물
JP4913056B2 (ja) 置換クロマン誘導体、医薬品、および治療における使用
JPH05271193A (ja) アリーリデンのヘテロ環誘導体およびその製造方法
JP5451628B2 (ja) プロテインホスファターゼ阻害剤
KR100283683B1 (ko) 향종양제로서의 4-옥사-1-아자바이사이클로 [3,2,0] 헵탄-7-온 유도체
JP2003034690A (ja) イノシトール誘導体、その製造方法、およびシクロオキシゲナーゼ−２発現抑制剤
KR20160039870A (ko) 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees