ES2244075T3 - Chalconas que tienen actividad antiproliferativa. - Google Patents

Chalconas que tienen actividad antiproliferativa.

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ES2244075T3 ES98936334T ES98936334T ES2244075T3 ES 2244075 T3 ES2244075 T3 ES 2244075T3 ES 98936334 T ES98936334 T ES 98936334T ES 98936334 T ES98936334 T ES 98936334T ES 2244075 T3 ES2244075 T3 ES 2244075T3
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Abstract

Se describen compuestos que tienen la fórmula general (A) en la que Ar representa fenilo, el cual puede estar sustituido o no por uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente entre Cl, Br, F, -OMe, NO{sub,2}, CF{sub,3}, alquilo inferior C{sub,1-4}, NMe{sub,2}; -NEt{sub,2}; -SCH{sub,3}, -NHCOCH{sub,3}; 2-tienilo; 2-furilo; 3-piridilo; 4-piridilo o 3-indolilo, y R representa -OCH{sub,2}R{sub,1}, donde R{sub,1} se elige entre -CH=CMe{sub,2}, -CMe=CH{sub,2}, -CCH, siempre que cuando Ar representa fenilo, R sea diferente de 3-metilo-2-butenilo. Estos compuestos tienen una valiosa actividad antiproliferativa, a la vez sobre células cancerosas sensibles y sobre células que son resistentes a los medicamentos quimioterapéuticos convencionales.

Description

Chalconas que tienen actividad antiproliferativa.
La presente invención se refiere a una clase nueva de compuestos, que tienen estructuras relacionadas con ciertas chalconas sintéticas y naturales, así como también, a los métodos para preparar dichos compuestos y a los usos farmacéuticos de los mismos.
El compuesto 1,3-difenil-2-propen-1-ona se conoce con el nombre específico de "chalcona". Muchos flavonoides naturales comparten características estructurales con la chalcona y se conocen con el término genérico de "chalconas". También se ha demostrado recientemente que, ciertos flavonoides, incluso los que se clasifican como chalconas, tienen una actividad anticancerígena (Cancer Research, 48, 5754, 1988) y actividad quimiopreventiva en algunos tumores, (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990).
En particular, se ha demostrado que la quercetina, un flavonoide omnipresente que se encuentra en las plantas, actúa sobre la proliferación de células leucémicas humanas (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990) y sobre otras líneas celulares (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) y que posee una acción sinergística con las drogas antiblásticas comunes.
Además, se ha comprobado que algunas chalconas naturales o sintéticas se describen en nuestra Publicación de Patente Internacional Núm. WO 96/19209 y en la Publicación de Patente Internacional Núm. WO 91/17749 (Bailor College of Medicine) tienen una actividad antiproliferativa significativa sobre varias líneas celulares diferentes.
Aunque todavía se desconoce el mecanismo de acción de la actividad antiproliferativa de los flavonoides y de las chalconas, se cree que está asociado a la interacción de estos compuestos con los receptores estrogénicos del tipo II.
La acción in vivo de estas sustancias polifenólicas es, por cierto, mucho más complicada. Todos estos compuestos generalmente se caracterizan por una insolubilidad completa en agua, e, in vivo, por una muy escasa biodisponibilidad vinculada con un rápido metabolismo de los fenoles y una marcada afinidad por los lípidos y las proteínas.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que ciertas chalconas nuevas, derivados de chalcona y análogos de chalcona -en particular aquéllas en las cuales el anillo de fenilo en la posición 3 está sustituido o reemplazado por anillos que contienen uno o más heteroátomos- poseen una mayor actividad antiproliferativa, tanto sobre las células cancerosas sensibles como sobre las células que son resistentes a las drogas quimioterapéuticas comunes, lo cual incluye la última generación de agentes antineoplásicos, paclitaxel y docetaxel.
De este modo, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proveen compuestos de la fórmula general (A):
1
en la que:
Ar representa: fenilo, que puede estar sustituido o no sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, -OMe, NO_{2}, CF_{3}, alquilo inferior C_{1-4} (preferiblemente metilo), -NMe_{2}, -NEt_{2}, -SCH_{3}, -NHCOCH_{3}; 2-tienilo; 2-furilo; 3-piridilo; 4-piridilo ó 3-indolilo;
R representa: -OCH_{2}R_{1}, en la que R_{1} se selecciona entre -CH=CMe_{2}, -CMe=CH_{2}, -C\equivCH; con la condición de que, cuando Ar representa fenilo, alquilfenilo C_{4}, 4-metoxifenilo ó 3,4-dimetoxifenilo, R sea distinto de 3-metil-2-buteniloxi.
Dentro de esta clase, Ar se selecciona, preferiblemente, entre fenilo no sustituido, 3-piridilo, 4-piridilo y 3-indolilo. Se prefieren particularmente los compuestos en los que R representa -OCH_{2}-CH=CMe_{2}; -OCH_{2}-CMe=CH_{2} u -OCH_{2}-C\equivCH.
Los compuestos de la fórmula (A) que contienen una función amino básica se pueden convertir en sales de adición de ácidos con ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como los ácidos clorhídrico y fosfórico, y dichas sales están incluidas en la presente invención.
La presente invención también incluye el uso de compuestos de la fórmula (A) en el tratamiento y la prevención de neoplasmas, en particular, del útero, del ovario y de la mama, y, en el tratamiento y la prevención de trastornos menopáusicos y osteoporosis. La invención incluye, asimismo, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula (A) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los resultados in vitro han demostrado que el compuesto de la invención tiene una marcada afinidad por los receptores estrogénicos del tipo II y que son inhibidores de la tirosina cinasa. Por otra parte, son capaces de inhibir la actividad de la bomba proteica P-170 que media la MDR en las células tumorales y de antagonizar la proliferación tanto de las células tumorales quimiorresistentes como de las hormona-dependientes, en la misma proporción.
Lo más probable es que los mecanismos de acción de los compuestos de la fórmula (A) sean diferentes de aquellos compuestos estructuralmente relacionados de la técnica anterior (entre los que se incluyen las chalconas naturales), en vista de que pueden inhibir por completo a la proteína P-170. Por estos motivos, los compuestos de la invención muestran una actividad más marcada, tanto in vitro como in vivo, que otros productos de la técnica anterior.
La afinidad de algunos compuestos para los receptores del tipo II y la actividad antiproliferativa sobre las células tumorales de los ovarios se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1 Afinidad para los receptores estrogénicos del tipo II y actividad antiproliferativa in vitro sobre una línea tumoral sensible de mama en humanos, MCF-7ADR, MDA, adriamicina-resistente.
Compuestos IC_{50} * \muM (MDA-MB231) IC_{50} * \muM (MCF7-ADRr) IC_{50} ** \muM
I 3,2 2,8 1,1
II 3,2 2,2 3,3
III 8,2 7,0 4,2
IV 7,5 9,4 1,7
V 11,0 6,8 2,8
VI 9,6 8,8 3,4
VII 7,1 9,4 5,2
VIII 5,4 6,0 4,0
IX 5,0 8,9 3,1
X 3,7 3,7 2,8
* Concentración que causa el 50% de inhibición de la proliferación celular.
** Concentración que causa el 50% de desplazamiento del estradiol marcado por su propio receptor.
Se evaluó la unión a los receptores estrogénicos del tipo II en las células del tumor de ovario y en las células tumorales de otros órganos diana. Las células se cultivaron en una sola capa, de acuerdo con las técnicas conocidas reportadas en la literatura. Para realizar la reproducibilidad de la prueba, las células se trataron con tripsina cada semana y se colocaron en una placa, con una densidad de 8 x 10^{4} células/cm^{2} y se incubaron a 37ºC en aire que contenía 5% de CO_{2}.
Los diversos compuestos sometidos a prueba se disolvieron en alcohol etílico, se añadieron en disoluciones seriales y las células tratadas y las células de control se incubaron con ^{3}H-estradiol o en presencia de dietilestilbestrol, de acuerdo con los métodos que describen en la literatura. La actividad antiproliferativa se verificó de la misma manera, añadiendo los compuestos al medio, disueltos en DMSO, y realizando un recuento celular una vez transcurridas 72 horas.
Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben la proliferación celular in vivo, tal como puede demostrarse examinando el tamaño de los tumores implantados en los ratones sin pelo atímicos, de acuerdo con las técnicas que se han reportado extensamente en la literatura.
El tratamiento de animales con dosis que varían de 1 mg/kg a 200 mg/kg produjo una marcada reducción en el tamaño de los tumores, con una retrogresión total del tumor en muchos de los animales tratados.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma adecuada por vía enteral o parenteral (por ejemplo, por vía oral o mediante una inyección) en vehículos farmacéuticamente aceptables. La dosificación para el tratamiento y la prevención de neoplasmas con los compuestos de la invención (que son esencialmente no tóxicos) puede variar de 50 mg a 1000 mg por día, durante un período que puede variar de un mes a varios años, según la naturaleza y la severidad de la enfermedad.
Los compuestos de la invención resultan de especial utilidad en terapias de combinación junto con otras drogas antineoplásicas y/o tratamientos anticancerígenos físicos, tales como la radioterapia. De esta manera, por ejemplo, pueden administrarse ventajosamente en una terapia antitumoral antes del tratamiento con drogas antiblásticas, para que se pueda reducir la dosificación -y en consecuencia, los efectos colaterales indeseados- de estas últimas, lo cual redunda en un beneficio para el paciente.
Dada su manifiesta actividad antiproliferativa sobre las células tumorales hormona-dependientes y su actividad sobre la proteína cinasa, el tratamiento de los pacientes puede continuar después de la tradicional quimioterapia o intervención quirúrgica para extirpar el tumor, a fin de bloquear la difusión metastásica. Los mismos compuestos de acuerdo con esta invención se pueden usar en el tratamiento profiláctico para la prevención de los tumores en el útero, el ovario y la mama, así como también, para la reducción de los trastornos menopáusicos típicos.
En tales casos, la dosificación puede variar de 5 mg/kg hasta 100 mg/kg por día y, además, los productos pueden administrase, ventajosamente, por vía oral, en formulaciones que contengan fosfolípidos, los cuales facilitan su resorción.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden sintetizarse de dos maneras principales:
a) por la reacción entre una solución equimolar de acetofenona y un aldehído apropiado en alcohol etílico, en presencia de KOH; y
b) haciendo reaccionar una solución equimolar de acetofenona y un aldehído apropiado en alcohol etílico, en presencia de piperidina y ácido acético, bajo una contracorriente suave.
Al final de la reacción, los productos se pueden cristalizar, a partir de una solución alcohólica, o purificar por medio de cromatografía. Los productos de reacción por lo general tienen un alto grado de pureza, de manera que la cristalización usualmente es suficiente para obtener los productos deseados con un alto grado de pureza.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención en forma más detallada, sin limitarla.
Ejemplo 1 Condiciones generales para obtener chalconas
Método A
Se añade una solución de KOH al 50% a una solución equimolar de acetofenona (0,075 mol) y aldehído (0,075 mol) en etanol al 95%; la adición se lleva a cabo bajo una enérgica agitación, a temperatura ambiente. La reacción se deja bajo agitación durante una noche y luego se diluye con agua y se acidifica; el precipitado se separa por filtración y se seca al vacío. Los compuestos se cristalizan por etanol o primero se separan por cromatografía y luego se cristalizan por etanol.
Método B
Una solución de acetofenona (0,075 mol), aldehído (0,075 mol), piperidina (15 ml) y ácido acético (75 ml) en alcohol etílico al 95% (80 ml) se calienta a contracorriente durante 5 horas. Los tamizados moleculares se incorporan a la solución para eliminar el agua y todo esto se deja en reposo durante una noche. El precipitado que se obtiene generalmente se recoge y cristaliza. Si el producto no precipita en estas condiciones, el disolvente se evapora al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice.
Ejemplo II Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3(piridin-4-il)-propen-1-ona; Compuesto I
Una solución de KOH al 50% (3 ml) se añade por goteo, bajo agitación, a una solución que contiene 2,2 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-acetofenona y 1,07 g (10 mmol) de piridin-4-carboxialdehído, en 25 ml de etanol al 95%. La solución se mantiene bajo agitación durante una noche, a temperatura ambiente y luego se vierte en 60 ml de agua. Después se acidifica con HCl diluido y posteriormente se filtra; el residuo se cristaliza dos veces mediante etanol al 95%. Esto rinde 1,9 g de un producto que tiene las siguientes características: punto de fusión: 99-100ºC; ^{1}H RMN *(CHCl_{3}): 1,68 (s, 3H, CH_{3}); 1,7 (s, 3H, CH_{3}); 4,53 (d, 2H, OCH_{2}); 5,45 (m, 1H, CH=); 6,5-6,7 (m, 2H, olefinas); 8,7-9,1 (m, 7H, Ar). Masa: M/z (%): 309 (M^{+}, 7,57); 241 (59,12); 163 (62,41); 69 (100).
Ejemplo III Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3(piridin-3-il)-propen-1-ona; Compuesto II
Una solución de KOH al 50% (3 ml) se añade por goteo, bajo agitación, a una solución que contiene 2,2 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-acetofenona y 1,07 g (10 mmol) de piridin-3-carboxialdehído en 25 ml de etanol al 95%. La solución se mantiene bajo agitación durante una noche, a temperatura ambiente y luego se vierte en 60 ml de agua. Después se acidifica con HCl diluido y posteriormente se filtra; el residuo se cristaliza dos veces mediante etanol al 95%. Esto rinde 1,6 g de un producto que tiene las siguientes características: punto de fusión: 177-79ºC; ^{1}H RMN *(CHCl_{3}): 1,65 (s, 3H, CH_{3}); 1,72 (s, 3H, CH_{3}); 4,64 (d, 2H, OCH_{2}); 5,42 (m, 1H, CH=); 6,5-6,65 (m, 2H, olefinas); 7,8-9,4 (m, 7H, Ar). Masa: M/z (%): 309 (M^{+}, 10,76); 241 (71,17); 163 (43,17); 69 (100).
Ejemplo IV Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3-(4-acetamido-fenil)-propen-1-ona; Compuesto III
Una solución de KOH al 50% (3 ml) se añade por goteo, bajo agitación, a una solución que contiene 2,2 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-acetofenona y 1,63 g (10 mmol) de 4-acetamida-benzaldehído, en 25 ml de etanol al 95%. La solución se mantiene bajo agitación durante una noche, a temperatura ambiente, y luego se vierte en 60 ml de agua. Después se acidifica con HCl diluido y se extrae con cloruro de metileno. La solución orgánica se lava con agua, se diseca y se evapora en seco. El residuo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice, mientras se eluye con una mezcla de tolueno/acetato de etilo en una relación de 9:1. Luego de recoger la acetofenona de partida (30%), eluir el producto requerido, que tiene las siguientes características: punto de fusión: 150-152ºC; ^{1}H RMN * (CHCl_{3}): 1,75 (s, 3H, CH_{3}); 1,8 (s, 3H, CH_{3}); 2,2 (s, 3H, COCH_{3}), 4,55 (d, 2H, OCH_{2}); 5,6 (m, 1H, CH=); 6,4-6,5 (m, 2H, olefinas); 7,3 (amplio, 1H, NH); 7,4-7,9 (m, 7H, Ar). Masa: m/z (%): 365 (M^{+}, 48,38); 297 (100); 148 (70,77); 69 (97,15).
Ejemplo V Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)-propen-1-ona; compuesto IV
Una solución que contiene 2,06 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)acetofenona, 1,79 g (10 mmol) de 4-dimetilaminabenzaldehído, 11 ml de etanol al 95%, 2 ml de piperidina y 15 ml de ácido acético glacial se calienta a contracorriente durante 5 horas. Después de la adición de los tamices moleculares, la solución se deja en reposo durante una noche; posteriormente se filtra y el precipitado se cristaliza por etanol al 95%. Esto rinde 0,75 g de un producto, que tiene las siguientes características: punto de fusión: 85-87ºC; ^{1}H RMN * (CHC1_{3}): 1,85 (s, 3H, CH_{3}); 3,02 (s, 6H, NMe); 4,48 (s, 2H, CH_{2}=); 5,05 (d, 2H, OCH_{2}); 6,4-6,5 (m, 2H, olefinas); 6,6-7,9 (m, 7H, Ar). Masa: m/z (%): 337 (M^{+}, 55,97); 147 (100); 134 (67,67); 55 (8,87).
Ejemplo VI Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3-(indol-3-il)-propen-1-ona; Compuesto V
Una solución que contiene 2,2 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(2-eniloxi)-acetofenona, 1,45 g (10 mmol) de indol-3-carboxialdehído, 11 ml de etanol al 95%, 2 ml de piperidina y 15 ml de ácido acético glacial se calienta a contracorriente durante 5 horas. Después de la adición de los tamices moleculares, la solución se deja en reposo durante una noche; luego se evapora en seco y se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, mientras se eluye con éter de petróleo/acetato de etilo en una relación de 3:7. Después de eliminar la acetofenona de partida, se recoge 0,8 g del producto requerido, que tiene las siguientes características: punto de fusión: 228-230ºC (Tolueno): ^{1}H RMN * (DMSO): 1,72 (s, 3H, CH_{3}); 1,76 (s, 3H, CH_{3}); 4,64 (d, 2H, OCH_{2}); 5,45 (t, 1H, CH=); 6,5-6,6 (m, 2H, olefinas); 7,2-8,2 (m, 8H, Ar); 12 (s, 1H, OH). Masa: m/z (%): 347 (M^{+}, 55,88); 143 (100); 130 (85,83); 69 (40,80).
Ejemplo VII Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-fenil]-3-(indol-3-il)-propen-1-ona; Compuesto VI
Una solución que contiene 2,06 g (10 mmmol) de 2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)acetofenona, 1,45 g (10 mmol) de indol-3-carboxialdehído, 11 ml de etanol al 95%, 2 ml de piperidina y 15 ml de ácido acético glacial se calienta a contracorriente durante 5 horas. Después de la adición de los tamizados moleculares, la solución se deja en reposo durante una noche; luego se evapora en seco y se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, mientras se eluye con éter de petróleo/acetato de etilo, en una relación de 3:1. Después de eliminar la acetofenona de partida, se recoge 0,7 g. del producto requerido, que tiene las siguientes características: punto de fusión: 29-30ºC; ^{1}H RMN * (CHCl_{3}): 1,8 (s, 3H, CH_{3}); 4,55 (s, 2H, CH_{2}=); 5,05 (d, 2H, OCH_{2}); 6,4-6,5 (m, 2H, olefinas); 7,4-7,9 (m, 8H, Ar). Masa: m/z (%): 333 (M^{+}, 44,03); 143 (100); 130 (48,23); 115 (17,10).
Ejemplo VIII Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(prop-2-iniloxi)-fenil]-3-(indol-3-il)propen-1-ona; compuesto VII
Una solución que contiene 1,9 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(prop-2-iniloxi)-acetofenona, 1,45 g (10 mmol) de indol-3-carboxialdehído, 11 ml de etanol al 95%, 2 ml de piperidina y 15 ml de ácido acético glacial se calienta a contracorriente durante 5 horas. Después de la adición de los tamizados moleculares, la solución se deja en reposo durante una noche; luego se evapora en seco y se somete a cromatografía sobre una columna de gel de sílice, mientras se eluye con éter de petróleo/acetato de etilo, en una relación de 3:1. Después de eliminar la acetofenona de partida, se recoge 0,8 g del producto requerido, que tiene las siguientes características: punto de fusión: 228-230ºC; ^{1}H RMN *(CHCl_{3}): 2,5 (t, 1 H, CH=); 4,65 (s, 2H, OCH_{2}); 6,4-6,5 (m, 2H, olefinas); 7,1-8,2 (m, 9H, Ar y NH); 11 (amplio, 1, H, OH). Masa: m/z (%): 317 (M', 27,02); 143 (50,70); 130 (23,40); 91 (41,09).
Ejemplo IX Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-fenil]-3-(piridin-3-il)-propen-1-ona, compuesto VIII
Una solución de KOH al 50% (3 ml) se añade por goteo, bajo agitación, a una solución que contiene 2,06 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-acetofenona y 1,07 g (10 mmol) de piridin-3-carboxialdehído en 25 ml de etanol al 95%. La solución se mantiene bajo agitación durante una noche, a temperatura ambiente y luego se vierte en 60 ml de agua. Luego se acidifica con HCl diluido y posteriormente se filtra; el residuo se cristaliza por etanol al 95%. Esto rinde 1,4 g de un producto que tiene las siguientes características: punto de fusión: 164-166ºC; ^{1}H RMN * (CHCl_{3}): 1,8 (s, 3H, CH_{3}); 4,5 (s, 2H, CH_{2}=); 5,8 (d, 2H, OCH_{2}); 6,4-6,6 (m, 2H, olefinas); 7,3-8,9 (m, 7H, Ar). Masa: m/z (%): 295 (M^{+}, 45,98); 240 (21,93); 217 (35,55), 132 (24,23); 55 (100).
Ejemplo X Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-fenil]-3-(3-metoxifenil)-propen-1-ona; Compuesto IX
Una solución de KOH al 50% (3 ml) se añade por goteo, bajo agitación, a una solución que contiene 2,06 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-acetofenona y 1,36 g (10 mmol) de 3-metoxibenzaldehído en 25 ml de etanol al 95%. La solución se mantiene bajo agitación durante una noche a temperatura ambiente y luego se vierte en 60 ml de agua. Después se acidifica con HCl diluido y posteriormente se filtra; el residuo se cristaliza por etanol al 95%. Esto rinde 1,7 g de un producto que tiene las siguientes características: punto de fusión: 97-100ºC; ^{1}H RMN * (CHCl_{3}): 2,54 (t, 1H, CH=); 3,82 (s, 3H, OCH_{3}); 4,70 (s, 2H, OCH_{2}); 6,5-6,6 (m, 2H, olefinas); 6,9-7,9 (m, 7H, Ar). Masa: m/z (%): 308 (M^{+}, 100); 269 (19,75); 161 (56,42); 134 (65,79); 118 (32,73).
Ejemplo XI Preparación de 1-[2-hidroxi-4-(prop-2-iniloxi)-fenil]-3-(piridin-3-il)-propen-1-ona, compuesto X
Una solución de KOH al 50% (3 ml) se agrega por goteo, bajo agitación, a una solución que contiene 1,9 g (10 mmol) de 2-hidroxi-4-(prop-2-iniloxi)-acetofenona y 1,07 g (10 mmol) de piridin-3-carboxialdehído en 25 ml de etanol al 95%. La solución se mantiene bajo agitación durante una noche, a temperatura ambiente, y luego se vierte en 60 ml de agua. Después se acidifica con HCl diluido y posteriormente se filtra; el residuo se cristaliza mediante etanol al 95%. Esto rinde 1,5 g de un producto que tiene las siguientes características: punto de fusión: 115-117ºC; ^{1}H RMN * (CHCl_{3}): 2,5 (t, 1H, CH=); 4,8 (s, 2H, OCH_{2}); 6,55-6,65 (m, 2H, olefinas); 7,3-8,9 (m, 7H, Ar). Masa: m/z (%): 279 (M^{+}, 100); 240 (27,47); 201 (74,86); 147 (24-90); 104 (49,93).

Claims (6)

1. Un compuesto de la fórmula general (A):
1
en la que:
Ar representa: fenilo, que puede estar sustituido o no sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, -OMe, NO_{2}, CF_{3}, alquilo inferior C_{1-4}, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -SCH_{3}, -NHCOCH_{3}; 2-tienilo; 2-furilo; 3-piridilo; 4-piridilo ó 3-indolilo;
R representa: -OCH_{2}R_{1}, en la que R_{1} se selecciona entre -CH=CMe_{2}, -CMe=CH_{2}, -C\equivCH; con la condición de que, cuando Ar representa fenilo no sustituido, alquilfenilo C_{4}, 4-metoxifenilo ó 3,4-dimetoxifenilo, R sea distinto de 3-metil-2-buteniloxi.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Ar se selecciona entre fenilo no sustituido, 4-dimetilaminofenilo, 4-acetamidofenilo, 3-piridilo, 4 piridilo y 3-indoilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
1-[2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3(piridin-4-il)-propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3(piridin-3-il)-propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3-(4-acetamido)-fenil-propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-fenil]-3-(4-dimetilamino-fenil)propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-fenil]-3-(indol-3-il)-propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-fenil]-3-(indol-3-il)-propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(prop-2-iniloxi)-fenil]-3-(indol-3-il)propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-fenil]-3-(piridin-3-il)-propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(2-metilaliloxi)-fenil]-3-(3-metoxifenil)-propen-1-ona,
1-[2-hidroxi-4-(prop-2-iniloxi)-fenil]-3-(piridin-3-il)propen-1-ona.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (A):
2
en la que:
Ar representa: fenilo, que puede estar sustituido o no sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, -OMe, NO_{2}, CF_{3}, alquilo inferior C_{1-4}, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -SCH_{3}, -NHCOCH_{3}; 2-tienilo; 2-furilo; 3-piridilo; 4-piridilo ó 3-indolilo; y
R representa: -OCH_{2}R_{1}, en la que R_{1} se selecciona entre -CH=CMe_{2}, -CMe=CH_{2}, -C\equivCH; con la condición de que, cuando Ar representa fenilo no sustituido o C_{4}-aquilfenilo, R sea distinto de 3-metil-2-buteniloxi,
y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para usar como un producto farmacéutico.
6. El uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de neoplasmas, el tratamiento o la prevención de trastornos menopáusicos o para el tratamiento o la prevención de osteoporosis, de un compuesto de la fórmula (A):
2
en la que:
Ar representa: fenilo, que puede estar sustituido o no sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre Cl, Br, F, -OMe, NO_{2}, CF_{3}, alquilo inferior C_{1-4}, -NMe_{2}, -NEt_{2}, -SCH_{3}, -NHCOCH_{3}; 2-tienilo; 2-furilo; 3-piridilo; 4-piridilo ó 3-indolilo; y
R representa: -OCH_{2}R_{1}, en la que R_{1} se selecciona entre -CH=CMe_{2}, -CMe=CH_{2}, -C\equivCH; con la condición de que, cuando Ar representa fenilo no sustituido, R sea distinto de 3-metil-2-buteniloxi.
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