DE69831409T2 - Chalcon-derivate mit antiproliferativer aktivität - Google Patents

Chalcon-derivate mit antiproliferativer aktivität Download PDF

Info

Publication number
DE69831409T2
DE69831409T2 DE69831409T DE69831409T DE69831409T2 DE 69831409 T2 DE69831409 T2 DE 69831409T2 DE 69831409 T DE69831409 T DE 69831409T DE 69831409 T DE69831409 T DE 69831409T DE 69831409 T2 DE69831409 T2 DE 69831409T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propen
pyridyl
cme
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69831409T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69831409D1 (de
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Indena SpA
Original Assignee
Indena SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena SpA filed Critical Indena SpA
Application granted granted Critical
Publication of DE69831409D1 publication Critical patent/DE69831409D1/de
Publication of DE69831409T2 publication Critical patent/DE69831409T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, die Strukturen aufweisen, die mit bestimmten natürlich vorkommenden und synthetischen Chalconen verwandt sind, sowie Verfahren für die Herstellung solcher Verbindungen und pharmazeutische Verwendungen dafür.
  • Die Verbindung 1,3-Diphenyl-2-propen-1-on ist durch den Trivialnamen „Chalcon" bekannt. Viele natürlich vorkommende Flavonoide teilen Strukturmerkmale mit Chalcon und werden durch den generischen Begriff „Chalcone" bezeichnet. Von bestimmten Flavonoiden, einschließlich jene, die auch als Chalcone eingeteilt werden, wurde kürzlich gezeigt, dass sie auch Antikrebswirkung (Cancer Research, 48, 5754, 1988) und chemopräventive Aktivität bei einigen Tumoren (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990) aufweisen.
  • Insbesondere wurde von Quercetin, einem allgegenwärtigen Flavonoid, das in Pflanzen gefunden wurde, gezeigt, dass es auf die Proliferation von Humanleukämiezellen (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990) und auf andere Zelllinien (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) wirkt und eine synergistische Wirkung mit üblichen antiblastischen Arzneistoffen besitzt.
  • Außerdem haben einige natürliche oder synthetische Chalcone, die in unserer Internationalen Patent-Veröffentlichung Nr. WO 96/19209 und in der Internationalen Patent-Veröffentlichung Nr. WO 91/17749 (Baylor College of Medicine) beschrieben sind, gezeigt, dass sie eine wesentliche Antiproliferationswirkung bei einer Vielzahl von verschiedenen Zelllinien aufweisen.
  • Obwohl der Wirkmechanismus der Antiproliferationswirkung von Flavonoiden und Chalconen noch unbekannt ist, wird angenommen, dass er mit der Wechselwirkung dieser Verbindungen mit Östrogen-Rezeptoren-Typ II in Verbindung steht.
  • Die in vivo-Wirkung von diesen Polyphenolsubstanzen ist sicher viel komplizierter. Alle diese Verbindungen zeichnen sich im Allgemeinen durch eine fast vollständige Unlöslichkeit in Wasser und in vivo durch eine sehr schlechte Bioverfügbarkeit, verbunden mit einem schnellen Metabolismus für Phenole und einer deutlichen Affinität für Lipide und Proteine, aus.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte neue Chalcone, Chalconderivate und Chalconanaloge, insbesondere jene, worin der Phenylring in der 3-Position substituiert oder ersetzt ist mit Ringen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, eine größere Antiproliferationswirkung, sowohl gegen empfindliche kanzerogene Zellen, als auch gegen Zellen, die resistent gegen übliche chemotherapeutische Arzneistoffe sind, einschließlich der letzten Generation von anti-neoplastischen Mitteln, Paclitaxel und Docetaxel, besitzen.
  • Somit werden gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (A) bereitgestellt
    Figure 00020001
    worin:
    Ar Phenyl darstellt, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen, zwei oder drei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4-Niederalkyl (vorzugsweise Methyl), -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-Thienyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder 3-Indolyl;
    R -OCH2R1 darstellt, worin R1 ausgewählt ist aus -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C≡CH; mit der Maßgabe, dass, wenn Ar Phenyl, C4-Alkylphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl darstellt, R nicht 3-Methyl-2-butenyloxy darstellt.
  • Innerhalb dieser Klasse ist Ar vorzugsweise ausgewählt aus unsubstituiertem Phenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl und 3-Indolyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R -OCH2-CH=CMe2, -OCH2-CMe=CH2 oder -OCH2-C≡CH darstellt.
  • Verbindungen der Formel (A), die eine basische Aminofunktion enthalten, können zu Säureadditionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie Salz- und Phosphorsäure, umgewandelt werden, und solche Salze sind in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
  • Diese Erfindung schließt auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (A) in die Behandlung und Prävention von Neoplasmen, insbesondere des Uterus, Ovariums und der Brust, und in die Behandlung und Prävention von menopausalen Störungen und Osteoporose ein. Die Erfindung schließt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (A) und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger enthalten.
  • In-vitro-Ergebnisse haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkenswerte Affinität für Östrogen-Rezeptoren von Typ II aufweisen und Inhibitoren von Tyrosinkinase darstellen. Weiterhin können sie die Wirkung der P-170-Proteinpumpe inhibieren, die das MDR in tumoralen Zellen vermittelt und der Proliferation von sowohl hormonabhängigen als auch chemoresistenten tumoralen Zellen in dem gleichen Anteil entgegenwirken.
  • Der Wirkmechanismus der Verbindungen der Formel (A) ist höchstwahrscheinlich verschieden von jenen von strukturell verwandten Verbindungen des Standes der Technik (einschließlich natürlich vorkommenden Chalconen), insofern sie vollständig Protein P-170 inhibieren können. Aus diesen Gründen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bemerkens werte Wirkung, sowohl in vitro als auch in vivo, als andere, im Stand der Technik bekannte Produkte.
  • Die Affinität von einigen Verbindungen für Rezeptoren Typ II und die antiproliferative Wirkung auf tumorale Ovarienzellen werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1: Affinität für Östrogen-Rezeptoren Typ II und Antiproliferationswirkung in vitro auf eine empfindliche, MDA, Adriamycin-resistente, MCF-7ADR, Humanbrust-Tumorallinie.
    Figure 00040001
    • * Konzentration, die 50% Inhibierung der Zellproliferation verursacht,
    • ** Konzentration, die 50% Ersatz des Östrogens, das durch seinen eigenen Rezeptor markiert ist, verursacht.
  • Das Binden von Östrogen-Rezeptoren von Typ II wurde in Ovarientumorzellen und Tumorzellen von anderen Zielorganen bewertet. Die Zellen wurden in einer einzigen Schicht gemäß den in der Literatur berichteten, bekannten Techniken wachsen lassen. Um Testreproduzierbarkeit zu erzeugen, wurden die Zellen jede Woche Trypsin-behandelt und auf Platten mit einer Dichte von 8 × 104 Zellen/cm2 angeordnet und bei 37°C in einer 5% CO2 enthaltenden Luft inkubiert.
  • Die verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen wurden, gelöst in Ethylalkohol, mit seriellen Verdünnungen versetzt, und die behandelten Zellen und Kontrollzellen wurden mit 3H-Östradiol oder in Gegenwart von Diethylstilbestrol gemäß den in der Literatur beschriebenen Verfahren inkubiert. Die Antiproliferationswirkung wurde in der gleichen Weise durch Zusetzen der Verbindungen, gelöst in DMSO, zu dem Medium und Ausführen einer Zellzählung nach 72 Stunden, verifiziert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Zellproliferation in vivo, wie durch Prüfen der Größe der in athymischer Nacktmaus, gemäß den Techniken, die in der Literatur ausführlich mitgeteilt werden, implantierten Tumore gezeigt werden kann.
  • Die Behandlung von Tieren mit Dosen im Bereich von 1 mg/kg bis 200 mg/kg erzeugte eine starke Verminderung der Größe der Tumore mit Gesamtretrogression des Tumors bei vielen der behandelten Tiere.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geeigneterweise enteral oder parenteral (beispielsweise oral oder durch Injektion) in pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern verabreicht werden. Die Dosierung zur Behandlung und Vorbeugung von Neoplasmen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen (die im Wesentlichen nicht toxisch sind) kann von 50 mg bis 1000 mg pro Tag für einen Zeitraum von einem Monat bis einigen Jahren, in Abhängigkeit von der Art und Schwere der Erkrankung, liegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere bei Kombinationstherapien, zusammen mit anderen anti-neoplastischen Arzneistoffen und/oder physikalischen Antikrebsbehandlungen, wie Radiotherapie, verwendbar. Somit können sie beispielsweise vorteilhafterweise bei der Antitumortherapie vor der Behandlung mit antiblastischen Arzneistoffen verabreicht werden, sodass die Dosierung der Letzteren und folg lich deren unerwünschte Nebenwirkungen zum Vorteil des Patienten vermindert werden kann/können.
  • Bei gegebener klarer Antiproliferationswirksamkeit auf hormonabhängige Tumorzellen und die Wirksamkeit auf Proteinkinase kann die Behandlung von Patienten nach der traditionellen Chemotherapie oder chirurgischer Operation für die Entfernung des Tumors, um Metastasenstreuung zu blockieren, fortgesetzt werden. Die gleichen erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der prophylaktischen Behandlung für die Prävention von Tumoren im Uterus, Ovarium und in der Brust sowie für die Verminderung der typischen menopausalen Störungen verwendet werden.
  • In solchen Fällen kann die Dosierung im Bereich von 5 mg/kg bis zu 100 mg/kg pro Tag liegen, und weiterhin können die Produkte vorteilhafterweise oral in Formulierungen, die Phospholipide enthalten, welche deren Resorption erleichtern, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf zwei Hauptwegen synthetisiert werden:
    • a) durch die Reaktion zwischen einer äquimolaren Lösung von Acetophenon und einem geeigneten Aldehyd in Ethylalkohol in Gegenwart von KOH; und
    • b) durch Umsetzen einer äquimolaren Lösung von Acetophenon und einem geeigneten Aldehyd in Ethylalkohol in Gegenwart von Piperidin und Essigsäure unter schwachem Rückfluss.
  • Am Ende der Reaktion können die Produkte aus alkoholischer Lösung kristallisiert oder mit Hilfe von Chromatographie gereinigt werden. Die Reaktionsprodukte haben im Allgemeinen einen hohen Reinheitsgrad, sodass Kristallisation gewöhnlich ausreicht, um die gewünschten Produkte in einem hohen Reinheitsgrad zu erhalten.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer, ohne sie zu begrenzen.
  • Beispiel I – Allgemeine Bedingungen, um Chalcone zu erhalten.
  • Verfahren A.
  • Eine Lösung von KOH 50% wird zu einer äquimolaren Lösung von Acetophenon (0,075 Mol) und Aldehyd (0,075 Mol) in Ethanol 95% gegeben; die Zugabe wird unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktion wird eine Nacht rühren lassen und dann mit Wasser verdünnt und angesäuert; der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und unter Vakuum getrocknet. Die Verbindungen werden mit Ethanol kristallisiert oder zuerst durch Chromatographie getrennt und dann mit Ethanol kristallisiert.
  • Verfahren B.
  • Eine Lösung von Acetophenon (0,075 Mol), Aldehyd (0,075 Mol), Piperidin (15 ml) und Essigsäure (75 ml) in Ethylalkohol 95% (80 ml) wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Molekularsiebe werden zu der Lösung gegeben, um Wasser zu entfernen und das Ganze wird für eine Nacht geruhen gelassen. Der Niederschlag, der im Allgemeinen erhalten wird, wird gesammelt und kristallisiert. Wenn das Produkt unter diesen Bedingungen nicht ausfällt, wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt.
  • Beispiel II – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-phenyl]-3-(pyridin-4-yl)-propen-1-on; Verbindung I.
  • Eine Lösung von KOH 50% (3 ml) wird in Tropfen unter Rühren zu einer Lösung, die 2,2 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-acetophenon und 1,07 g (10 mMol) Pyridin-4-carboxyaldehyd in 25 ml Ethanol 95% enthält, gegeben. Die Lösung wird eine Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten und dann in 60 ml Wasser gegossen. Sie wird dann mit verdünnter HCl angesäuert und filtriert; der Rückstand wird zweimal mit Ethanol 95% kristallisiert. Dies ergibt 1,9 g eines Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften: Fp. 99– 100°C; 1H NMR δ (CHCl3): 1,68 (s, 3H, CH3), 1,7 (s, 3H, CH3), 4,53 (d, 2H, OCH2), 5,45 (m, 1H, CH=), 6,5–6,7 (m, 2H, Olefine), 8,7–9,1 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 309 (M+, 7,57), 241 (59,12), 163 (62,41), 69 (100).
  • Beispiel III – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-1-on; Verbindung II.
  • Eine Lösung von KOH 50% (3 ml) wird in Tropfen unter Rühren zu einer Lösung, die 2,2 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-acetophenon und 1,07 g (10 mMol) Pyridin-3-carboxyaldehyd in 25 ml Ethanol 95% enthält, gegeben. Die Lösung wird eine Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten und dann in 60 ml Wasser gegossen. Sie wird dann mit verdünnter HCl angesäuert und dann filtriert; der Rückstand wird zweimal mit Ethanol 95% kristallisiert. Dies ergibt 1,6 g eines Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften: Fp. 177–79°C; 1H NMR δ (CHCl3): 1,65 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,42 (m, 1H, CH=), 6,5–6,65 (m, 2H, Olefine), 7,8–9,4 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 309 (M+, 10,76), 241 (71,17), 163 (43,17), 69 (100).
  • Beispiel IV – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-phenyl]-3-(4-acetamido-phenyl)-propen-1-on; Verbindung III.
  • Eine Lösung von KOH 50% (3 ml) wird in Tropfen – unter Rühren – zu einer Lösung, die 2,2 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-acetophenon und 1,63 g (10 mMol) 4-Acetamidbenzaldehyd in 25 ml Ethanol 95% enthält, gegeben. Die Lösung wird eine Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten und dann in 60 ml Wasser gegossen. Sie wird dann mit verdünnter HCl angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, entwässert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule, unter Eluieren mit einem Gemisch von Toluol/Essigsäureethylester in einem Verhältnis von 9:1, gereinigt. Nach Sammeln des Ausgangs-Acetophenons (30%) eluiert das geforderte Produkt mit den nachstehenden Eigenschaften: Fp. 150–152°C; 1H NMR δ (CHCl3): 1,75 (s, 3H, CH3), 1,8 (s, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, COCH3), 4,55 (d, 2H, OCH2), 5,6 (m, 1H, CH=), 6,4–6,5 (m, 2H, Olefine), 7,3 (breit, 1H, NH), 7,4–7,9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 365 (M+, 48,38), 297 (100), 148 (70,77), 69 (97,15).
  • Beispiel V – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-phenyl]-3-(4-dimethylamino-phenyl)-propen-1-on; Verbindung IV.
  • Eine Lösung, die 2,06 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)acetophenon, 1,79 g (10 mMol) 4-Dimethylaminbenzaldehyd, 11 ml Ethanol 95%, 2 ml Piperidin und 15 ml Eisessig enthält, wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach der Zugabe von Molekularsieben wird die Lösung für eine Nacht ruhen lassen; sie wird dann filtriert und der Niederschlag wird mit Ethanol 95% kristallisiert. Dies ergibt 0,75 g eines Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften: Fp. 85–87°C; 1H NMR δ (CHCl3): 1,85 (s, 3H, CH3), 3,02 (s, 6H, NMe), 4,48 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4–6,5 (m, 2H, Olefine), 6,6–7,9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 337 (M+, 55,97), 147 (100), 134 (67,67), 55 (8,87).
  • Beispiel VI – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-phenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1-on; Verbindung V.
  • Eine Lösung, die 2,2 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(2-enyloxy)-acetophenon, 1,45 g (10 mMol) Indol-3-carboxyaldehyd, 11 ml Ethanol 95%, 2 ml Piperidin und 15 ml Eisessig enthält, wird 5 Stunden im Gegenstrom erhitzt. Nach der Zugabe von Molekularsieben wird die Lösung für eine Nacht ruhen gelassen; sie wird dann zur Trockne eingedampft und Chromatographie an einer Kieselgelsäule, unter Eluieren mit Petrole ther/Essigsäureethylester in einem Verhältnis von 3:7, unterzogen. Nach Entfernen des Ausgangs-Acetophenons werden 0,8 g des geforderten Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften eingesammelt: Fp. 228–230°C (Toluol); 1H NMR δ (DMSO): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,76 (s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,45 (t, 1H, CH=), 6,5–6,6 (m, 2H, Olefine), 7,2–8,2 (m, 8H, Ar), 12 (s, 1H, OH). Masse: m/z (%): 347 (M+, 55,88), 143 (100), 130 (85,83), 69 (40,80).
  • Beispiel VII – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-phenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1-on; Verbindung VI.
  • Eine Lösung, die 2,06 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)acetophenon, 1,45 g (10 mMol) Indol-3-carboxyaldehyd, 11 ml Ethanol 95%, 2 ml Piperidin und 15 ml Eisessig enthält, wird 5 Stunden im Gegenstrom erhitzt. Nach der Zugabe von Molekularsieben wird die Lösung für eine Nacht ruhen gelassen; sie wird dann zur Trockne eingedampft und Chromatographie an einer Kieselgelsäule, unter Eluieren mit Petrolether/Essigsäureethylester in einem Verhältnis von 3:1, unterzogen. Nach Entfernen des Ausgangs-Acetophenons werden 0,7 g des geforderten Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften eingesammelt: Fp. 29–30°C; 1H NMR δ (CHCl3): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,55 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4–6,5 (m, 2H, Olefine), 7,4–7,9 (m, 8H, Ar). Masse: m/z (%): 333 (M+, 44,03), 143 (100), 130 (48,23), 115 (17,10).
  • Beispiel VIII – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-phenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1-on; Verbindung VII.
  • Eine Lösung, die 1,9 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-acetophenon, 1,45 g (10 mMol) Indol-3-carboxyaldehyd, 11 ml Ethanol 95%, 2 ml Piperidin und 15 ml Eisessig enthält, wird 5 Stunden im Gegenstrom erhitzt. Nach der Zugabe von Molekularsieben wird die Lösung für eine Nacht ruhen gelassen; sie wird dann zur Trockne eingedampft und Chromatographie an einer Kieselgelsäule, unter Eluieren mit Petrolether/Essigsäureethylester in einem Verhältnis von 3:1, unterzogen. Nach Entfernen des Ausgangs-Acetophenons werden 0,8 g des geforderten Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften gesammelt: Fp. 228–230°C; 1H NMR δ (CHCl3): 2,5 (t, 1H, CH=), 4,65 (s, 2H, OCH2), 6,4–6,5 (m, 2H, Olefine), 7,1–8,2 (m, 9H, Ar und NH), 11 (breit, 1H, OH). Masse: m/z (%): 317 (M', 27,02), 143 (50,70), 130 (23,40), 91 (41,09).
  • Beispiel IX – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-1-on; Verbindung VIII.
  • Eine Lösung von KOH 50% (3 ml) wird in Tropfen, unter Rühren, zu einer Lösung, die 2,06 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-acetophenon und 1,07 g (10 mMol) Pyridin-3-carboxaldehyd in 25 ml Ethanol 95% enthält, gegeben. Die Lösung wird für eine Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten und dann in 60 ml Wasser gegossen. Sie wird dann mit verdünnter HCl angesäuert und dann filtriert; der Rückstand wird mit Ethanol 95% kristallisiert. Dies ergibt 1,4 g eines Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften: Fp. 164–166°C; 1H NMR δ (CHCl3): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,5 (s, 2H, CH2=), 5,8 (d, 2H, OCH2), 6,4–6,6 (m, 2H, Olefine), 7,3–8,9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 295 (M+, 45,98), 240 (21,93), 217 (35,55), 132 (24,23), 55 (100).
  • Beispiel X – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-phenyl]-3-(3-methoxyphenyl)-propen-1-on; Verbindung IX.
  • Eine Lösung von KOH 50% (3 ml) wird in Tropfen, unter Rühren, zu einer Lösung, die 2,06 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-acetophenon und 1,36 g (10 mMol) 3-Methoxybenzaldehyd in 25 ml Ethanol 95% enthält, gegeben. Die Lösung wird für eine Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten und dann in 60 ml Wasser gegossen. Sie wird dann mit verdünnter HCl angesäuert und dann filtriert; der Rückstand wird mit Ethanol 95% kristallisiert. Dies ergibt 1,7 g eines Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften: Fp. 97–100°C; 1H NMR δ (CHCl3): 2,54 (t, 1H, CH=), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,70 (s, 2H, OCH2), 6,5–6,6 (m, 2H, Olefine), 6,9–7,9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 308 (M+, 100), 269 (19,75), 161 (56,42), 134 (65,79), 118 (32,73).
  • Beispiel XI – Herstellung von 1-[2-Hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)propen-1-on; Verbindung X.
  • Eine Lösung von KOH 50% (3 ml) wird in Tropfen, unter Rühren, zu einer Lösung, die 1,9 g (10 mMol) 2-Hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-acetophenon und 1,07 g (10 mMol) Pyridin-3-carboxaldehyd in 25 ml Ethanol 95% enthält, gegeben. Die Lösung wird für eine Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten und dann in 60 ml Wasser gegossen. Sie wird dann mit verdünnter HCl angesäuert und dann filtriert; der Rückstand wird mit Ethanol 95% kristallisiert. Dies ergibt 1,5 g eines Produkts mit den nachstehenden Eigenschaften: Fp. 115–117°C; 1H NMR δ (CHCl3): 2,5 (t, 1H, CH=), 4,8 (s, 2H, OCH2), 6,55–6,65 (m, 2H, Olefine), 7,3–8,9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 279 (M+, 100), 240 (27,47), 201 (74,86), 147 (24,90), 104 (49,93).

Claims (6)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (A)
    Figure 00130001
    worin: Ar Phenyl darstellt, das unsubstituiert oder substituiert sein kann, durch einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4-Niederalkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-Thienyl; 2-Furyl; 3-Pyridyl; 4-Pyridyl oder 3-Indolyl; R -OCH2R1 darstellt, worin R1 ausgewählt ist aus -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C≡CH; mit der Maßgabe, dass wenn Ar unsubstituiertes Phenyl, C4-Alkylphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl darstellt, R nicht 3-Methyl-2-butenyloxy darstellt.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar ausgewählt ist aus unsubstituiertem Phenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Acetamidophenyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl und 3-Indolyl.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-[2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-phenyl]-3-(pyridin-4-yl)-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-phenyl]-3-(4-acetamido)-phenyl-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-phenyl]-3-(4-dimethylaminophenyl)-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)-phenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-phenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-phenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-phenyl]-3-(pyridine-3-yl)-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(2-methylallyloxy)-phenyl]-3-(3-methoxyphenyl)-propen-1-on, 1-[2-Hydroxy-4-(prop-2-inyloxy)-phenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-1-on.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (A):
    Figure 00140001
    worin: Ar Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann, durch einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4-Niederalkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-Thienyl; 2-Furyl; 3-Pyridyl; 4-Pyridyl oder 3-Indolyl darstellt; und R -OCH2R1 darstellt, worin R1 ausgewählt ist aus -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C≡CH; mit der Maßgabe, dass wenn Ar unsubstituiertes Phenyl oder C4-Alkylphenyl darstellt, R nicht 3-Methyl-2-butenyloxy darstellt, und einen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Arzneimittel.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel (A):
    Figure 00150001
    worin: Ar Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert sein kann, durch einen, zwei oder drei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4-Niederalkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-Thienyl; 2-Furyl; 3-Pyridyl; 4-Pyridyl oder 3-Indolyl darstellt; und R -OCH2R1 darstellt, worin R1 ausgewählt ist aus -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C≡CH; mit der Maßgabe, dass wenn Ar unsubstituiertes Phenyl darstellt, R nicht 3-Methyl-2-butenyloxy darstellt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Neoplasma, der Behandlung oder Prävention von menopausalen Störungen oder zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose.
DE69831409T 1997-06-19 1998-06-12 Chalcon-derivate mit antiproliferativer aktivität Expired - Lifetime DE69831409T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones
GB9712966 1997-06-19
PCT/EP1998/003558 WO1998058913A1 (en) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69831409D1 DE69831409D1 (de) 2005-10-06
DE69831409T2 true DE69831409T2 (de) 2006-06-08

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69831409T Expired - Lifetime DE69831409T2 (de) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcon-derivate mit antiproliferativer aktivität

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6147082A (de)
EP (1) EP0989973B1 (de)
JP (1) JP4064471B2 (de)
KR (1) KR20010013603A (de)
CN (1) CN1198802C (de)
AT (1) ATE303362T1 (de)
AU (1) AU742784C (de)
CA (1) CA2294278C (de)
CZ (1) CZ294976B6 (de)
DE (1) DE69831409T2 (de)
DK (1) DK0989973T3 (de)
ES (1) ES2244075T3 (de)
GB (1) GB9712966D0 (de)
HK (1) HK1023770A1 (de)
HU (1) HU227628B1 (de)
NO (1) NO314802B1 (de)
PL (1) PL190495B1 (de)
PT (1) PT989973E (de)
RU (1) RU2203883C2 (de)
SI (1) SI0989973T1 (de)
SK (1) SK283077B6 (de)
WO (1) WO1998058913A1 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100711537B1 (ko) 2000-01-27 2007-04-27 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
EP1563841A4 (de) * 2002-10-01 2009-08-12 Takara Bio Inc Heilmittel
WO2005115992A1 (en) * 2004-05-23 2005-12-08 Housey Pharmaceuticals, Inc. Theramutein modulators
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
KR102496887B1 (ko) * 2020-10-15 2023-02-06 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
AU742784B2 (en) 2002-01-10
RU2203883C2 (ru) 2003-05-10
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
US6147082A (en) 2000-11-14
NO314802B1 (no) 2003-05-26
AU742784C (en) 2005-08-18
PT989973E (pt) 2005-11-30
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CZ294976B6 (cs) 2005-04-13
NO996287D0 (no) 1999-12-17
SK179599A3 (en) 2000-06-12
AU8537598A (en) 1999-01-04
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
SK283077B6 (sk) 2003-02-04
CN1198802C (zh) 2005-04-27
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
JP2002506439A (ja) 2002-02-26
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
EP0989973B1 (de) 2005-08-31
CN1261349A (zh) 2000-07-26
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
NO996287L (no) 2000-02-21
PL190495B1 (pl) 2005-12-30
ATE303362T1 (de) 2005-09-15
EP0989973A1 (de) 2000-04-05
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
KR20010013603A (ko) 2001-02-26
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
HU227628B1 (en) 2011-10-28
PL337361A1 (en) 2000-08-14
CA2294278C (en) 2007-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69831409T2 (de) Chalcon-derivate mit antiproliferativer aktivität
DE69724811T2 (de) Pentafluorobenzensulfonamide und analoge
DE3821148A1 (de) Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0600949B1 (de) Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
KR101907631B1 (ko) 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물
DE69835322T2 (de) Neue tetralon-oder benzopyranon-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
DE60121809T2 (de) Materialien und verfahren zur herstellung von stilbenen
DE69922378T2 (de) Oxidierte sulfurierte distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumormittel
DE60012750T2 (de) Neue xanthon derivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
JPWO2008029912A1 (ja) シクロオキシゲナーゼ１（ｃｏｘ−１）選択的阻害活性を有するベンズアミドを骨格とする化合物
EP1746087A1 (de) 3-Indolylmethylen-Derivate mit cytostatischer Wirkung
EP0303920A1 (de) Neue Benzofuranderivate und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP2776017B1 (de) Goldverbindungen mit alkinyl-liganden und deren therapeutische verwendung
DE2735589A1 (de) 1-phenyl-1-methoxy-2-amino-aethan- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH648018A5 (de) Verfahren zur herstellung von omega-indol-3-yl-alkanol-verbindungen.
DE3425413A1 (de) 1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4119696A1 (de) Verwendung von guanidinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung des sepsis-syndroms, des sepsis-like syndroms und des septischen schocks

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC