KR20010013603A - 항증식활성을 가진 찰콘화합물류 - Google Patents

항증식활성을 가진 찰콘화합물류 Download PDF

Info

Publication number
KR20010013603A
KR20010013603A KR19997011613A KR19997011613A KR20010013603A KR 20010013603 A KR20010013603 A KR 20010013603A KR 19997011613 A KR19997011613 A KR 19997011613A KR 19997011613 A KR19997011613 A KR 19997011613A KR 20010013603 A KR20010013603 A KR 20010013603A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propen
compound
compounds
Prior art date
Application number
KR19997011613A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
봄바르델리에지오
발렌티피에로
Original Assignee
다리오 보나꼬르시
인데나 에스피아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다리오 보나꼬르시, 인데나 에스피아 filed Critical 다리오 보나꼬르시
Publication of KR20010013603A publication Critical patent/KR20010013603A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반구조식(1)의 화합물들에 관한 것으로,
(1)
상기식에서,
Ar은 비치환페닐이거나 또는 Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, 탄소수 1-4 개의 저급알킬, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3중에서 선택된 어느 하나, 둘 또는 세개의 치환기가 독립적으로 치환된 페닐; 2-치에닐; 2-후릴; 3-피리딜; 4-피리딜 또는 3-인돌릴을 나타내고,
R은 일반식 -OCH2R1으로 표시되는 것으로서, R1은 -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C≡CH 중에서 선택되며, 단, 이 경우 Ar이 페닐이면 R은 3-메틸-2-부테닐이외의 것이다.
이들 화합물들은 감수성이 있는 암세포와 일반적인 화학요법제에 대해 저항성을 보이는 암세포에 대해 모두 유용한 항증식활성을 갖고 있다.

Description

항증식활성을 가진 찰콘화합물류 {CHALCONES HAVING ANTIPROLIFERATIVE ACTIVITY}
(발명이 속한 기술분야 및 그 분야의 종래기술)
본 발명은 천연내지 합성찰콘류와 유사한 구조를 가진 새로운 종류의 화합물과 그들을 제조하는 방법 그리고 이들의 약학적용도에 관한 것이다.
화학명으로 1,3-디페닐-2-프로펜-1-온이라고 명명되는 화합물은 속명으로 "찰콘(chalcone)"이라고 알려져 있다. 그리고, 천연에서 발견되는 많은 종류의 플라보노이드화합물들은 찰콘과 구조적특징을 공유하며 일반적인 용어로 "찰콘류"라고 지칭된다. 또한, 찰콘류로 분류되는 것들을 포함하여 어떤 종류의 플라보노이드화합물들은 최근에 항암작용(Cancer Research, 48, 5754, 1988)과 몇가지 종양에 대하여 화학예방적 활성(J. Nat. Prod., 53, 23, 1990)을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다.
특히, 어느 식물에서나 흔하게 발견되는 플라보노이드의 일종인 퀘르세틴(quercetine)은 사람의 백혈병세포의 증식에 영향을 주는 것으로 알려졌으며(Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990), 다른 세포계열에도 작용하고(Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992), 상용되는 항분화약물들(antiblastic drugs)과 상승작용을 갖고 있는 것이 알려졌다.
더욱이, 국제특허공고 제WO91/17749호와 제WO96/19209호(Baylor College of Medicine)에 기술된 약간의 천연 또는 합성찰콘류는 각종의 다양한 세포계열에 대하여 중대한 항증식활성(antiproliferation activity)을 갖고 있는 것으로 증명되었다.
플라보노이드류와 찰콘류의 항증식활성의 메카니즘은 아직 알려지지 않았지만, 아마도 이들 화합물들이 제2형 에스트로젠수용체(type II estrogen receptors)와 상호작용을 하는 것과 연관이 있는 것으로 믿어지고 있다.
이들 폴리페놀물질들의 생체내에서의 작용은 훨씬 더 복잡한 것이 확실하다. 이들 화합물들은 모두 물에 거의 녹지 않는 특성을 갖고 있으며, 생체내에서는 페놀들이 신속히 대사되고 지질과 단백질에 대해 뚜렷한 친화성을 갖고 있는 점과 연관되어 나타나는 아주 낮은 생체내 이용율을 보인다는 특성이 있다.
(발명이 이루고자 하는 기술적과제)
그런데, 놀랍게도, 어떤 새로운 찰콘류와 찰콘유도체 및 찰콘유사화합물들, 특히, 3번위치의 페놀환이 치환되거나 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 갖는 다른 환으로 대체된 화합물들은 감수성이 있는 암세포와 가장 최근의 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel)과 도세탁셀(docetaxel)을 포함하여 상용되는 화학요법제에 저항성을 나타내는 암세포에서 모두 더 큰 항증식효과를 갖고 있다는 것이 밝혀졌다.
(발명의 구성 및 작용)
그러므로, 본발명에 의하면 다음 일반구조식(1)의 화합물이 제공된다.
(1)
상기식에서,
Ar은 비치환페닐이거나 또는 Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, 탄소수 1-4 개의 저급알킬, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3, 중에서 선택된 어느 하나, 둘 또는 세 개의 치환기가 독립적으로 치환된 페닐; 2-치에닐; 2-후릴; 3-피리딜; 4-피리딜 또는 3-인돌릴을 나타내고,
R은 일반식 -OCH2R1으로 표시되는 것으로서, R1은 -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C≡CH 중에서 선택되며, 단, 이 경우 Ar이 페닐이면 R은 3-메틸-2-부테닐이외의 것이다.
이상 열거한 계열중에서 바람직하게는, Ar은 비치환페닐, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-인돌릴중에서 선택된 어느 하나이다. 그리고 특히, 바람직한 화합물들은 R이 -OCH2-CH=CMe2, -OCH2-CMe=CH2또는 -OCH2-C≡CH인 것들이다.
일반구조식(1)의 화합물들은 약학적으로 수용할 수 있는 산, 예를 들면, 염산, 황산등과 반응하여 산부가염으로 전환될 수 있으며 이러한 산부가염들은 본발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 일반구조식(1)의 화합물들을 신생물(neoplasms) 특히, 자궁, 난소와 유방등의 신생물의 치료와 예방을 위하여 그리고 폐경기질환과 골다공증의 치료와 예방을 위하여 사용하는 용도를 포함한다. 나아가, 본발명은 일반구조식(1)의 화합물들을 하나 또는 그 이상 그리고 약학적으로 수용되는 부형제를 하나 또는 그 이상 함유하여 구성되는 약학조성물들을 포함한다.
시험관내 실험결과는 본발명의 화합물들이 제2형 에스트로젠수용체(type II estrogen receptors)에 현저한 친화성을 갖고 있으며 타이로신 카이나제의 억제제임을 보여준다. 또한, 이 화합물들은 종양세포의 다제내성(MDR: multi-drug resistance)을 매개하는 단백질펌프 P-170의 활성을 억제하고, 호르몬의존성이 있는 종양세포와 화학요법에 저항성이 있는 종양세포의 증식을 길항하는 능력이 있다.
일반구조식(1)의 화합물들은, 이들 화합물들이 단백질 P-170의 활성을 완전히 억제할 수 있다는 점에서, 아마도 그 작용메카니즘은 구조적으로 연관성이 있는 종래의 화합물들(천연찰콘류를 포함하여)의 작용메카니즘과는 다른 것으로 보인다. 이런 연유로 본 발명의 화합물들은 종래의 공지화합물들 보다 생체내외에서 모두 탁월한 활성을 나타낸다.
몇가지 화합물들의 제2형 에스트로젠수용체에 대한 친화성과 난소종양세포에 대한 항증식활성의 정도를 표 1에 나타내었다.
(표 1)
제2형 에스트로젠수용체에 대한 친화력과 인간 유방암세포중 감수성세포 (MDA-MB231)와 아드리아마이신 저항성세포(MCF-7ADR)에 대한 항증식활성.
화합물번호 IC50*, μM(MDA -MB231) IC50*, μM(MCF7 ADRr) IC50* *, μM
Ⅰ 3.2 2.8 1.1
Ⅱ 3.2 2.2 3.3
Ⅲ 8.2 7.0 4.2
Ⅳ 7.5 9.4 1.7
Ⅴ 11.0 6.8 2.8
Ⅵ 9.6 8.8 3.4
Ⅶ 7.1 9.4 5.2
Ⅷ 5.4 6.0 4.0
Ⅸ 5.0 8.9 3.1
Ⅹ 3.7 3.7 2.8
* 세포증식을 50 % 저해하는 농도.
* *표지된 에스타라다이올을 자기 자신의 수용체에 의해 50 % 이탈시키는 농도.
난소종양세포와 다른 표적장기의 종양세포를 가지고 제2형 에스트로젠수용체에 대한 결합력을 평가하였다. 문헌에 보고되어 있는 공지기술에 따라 세포를 한 층으로 배양하였다. 시험의 재현성을 확보하기 위하여, 일주일마다 세포들을 트립신으로 처리하고 평판위에 세포수가 평방센티미터당 8 만개(8x104cells/cm2)의 밀도가 되도록 옮겨 놓고 5 %의 탄산가스를 함유한 공기중에서 37 ℃로 배양하였다.
시험에 사용되는 화합물들을 에틸알콜에 녹이고, 단계적인 희석을 하여 첨가한 후 약물처리된 세포와 비교용 세포를 삼중수소로 표지된 에스트라다이올(3H-estradiol)과 함께 배양하거나 다이에틸스틸베스테롤 존재하에서 문헌에 기술된 방법에 따라 배양하였다. 같은 방법으로, 디엠에스오(DMSO)에 녹인 화합물들을 배지에 가하고 72 시간후에 세포수를 측정하여 항증식활성을 확인하였다.
문헌상에 광범위하게 보고되어 있는 기법에 따라 흉선이 없는 마우스에 이식한 암종의 크기를 검사한 결과 밝혀진 것처럼 본발명에 의한 화합물들은 생체내에서 세포의 증식을 억제하였다. 본발명에 의한 화합물을 체중킬로그램당 1 밀리그램내지 200 밀리그램의 용량범위로 시험동물에 투여하면 종양의 크기가 현저하게 줄어들었으며 약물처리한 다수의 시험동물에서는 종양의 완전소실도 관찰되었다.
본 발명에 의한 화합물들은 약학적으로 수용할 수 있는 적절한 담체에 담아 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 그리고, 신생물의 치료와 예방을 위하여 사용되는 본발명에 의한 화합물들(이들은 근본적으로 무독성이다)의 투여량은 대상질환의 특성과 증상의 심한 정도에 따라 하루 50 밀리그램에서부터 1,000 밀리그램의 용량범위로 한달내지 수년간에 이르는 기간동안 투여할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물들은 특히 다른 항암제 또는 방사선요법과 같은 물리적인 항암요법과 함께 병용요법을 하는데 유용하다. 그래서, 예를 들면, 항암요법에서 다른 항암제를 투여하기 이전에 투여하면 해당항암제의 사용량을 줄일 수 있고 결과적으로 이 항암제에 의한 바람직하지 못한 부작용을 줄일 수 있으므로 환자에게 도움이 될 수 있다.
호르몬의존성 종양세포에 대한 확실한 항증식활성과 프로테인 카이나제에 대한 활성을 고려할 때, 전통적인 화학요법이나 종양의 제거를 위한 수술을 한 다음에 전이에 의한 확산을 막기 위해서 본발명에 의한 화합물들을 사용한 치료를 계속할 수 있다.
나아가, 본발명에 의한 화합물들은 자궁, 난소, 유방의 종양을 예방하기 위한 예방치료와 전형적인 폐경기질환을 감소시키기 위한 예방치료에도 사용될 수 있다. 이런 경우의 사용량은 하루에 체중킬로그램당 5 밀리그램에서 100 밀리그램의 범위에 이르고 그 제제는 흡수를 촉진시키는 인지질을 함유한 제형으로 가공하여 경구로 투여할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 의한 화합물들은 다음의 두 가지 주된 방법으로 합성할 수 있다.
1)수산화칼륨존재하에서, 같은 몰량의 아세토페논용액과 적절한 알데하이드를 에틸알콜에 녹인 용액을 반응시키는 방법, 그리고
2)피페리딘과 초산이 존재하고 약하게 역류하는 속에서 같은 몰량의 아세토페논용액과 적절한 알데하이드를 에틸알콜에 녹인 용액을 반응시키는 방법.
반응이 종결되면 알콜용액으로부터 제품을 결정화하거나 크로마토그래피를 하여 정제한다. 반응결과 생성물이 일반적으로 매우 높은 순도를 갖기 때문에 단순한 결정화를 통해 요망 하는 제품을 높은 순도로 얻기에 충분하다.
이하 실시예를 가지고 본발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하며 다만 이 실시예들이 본발명의 범위를 한정하지는 않는다.
(실시예 1)
찰콘류 화합물을 얻기 위한 일반조건
방법 1
50 % 수산화칼륨용액을 같은 몰량의 아세트페논(0.075 몰)과 알데하이드 (0.075 몰)의 95 % 에탄올용액에 가한다. 이 첨가조작은 실온에서 반응액을 세차게 교반하면서 실시한다. 반응혼합물을 하룻밤 동안 교반하면서 방치한 후 물로 희석하고 산성화한다. 침전을 여과하여 분리하고 진공하에서 건조한다. 생성물을 에탄올로 결정화거나 우선 먼저 크로마토그래피로 분리한 다음 에탄올로 결정화한다.
방법 2
아세토페논(0.075 몰), 알데하이드(0.075 몰), 피페리딘(15 밀리리터), 초산(75 밀리리터)의 95 % 에탄올(80 밀리리터)용액을 역류기류하에서 5 시간 가열한다. 물을 제거하기 위하여 분자체(molecular sieves)를 용액중에 가하고 전체반응액을 하룻밤 방치한다. 얻어진 침전을 모으고 결정화한다. 만약 이런 조건하에서 제품이 침전하지 않으면 진공하에서 증발하여 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
(실시예 2)
1-[2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]-3(피리딘-4-일)-프로펜-1-온의 제조(화합물 I)
2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-아세토페논 2.2 그램(10 밀리몰)과 피리딘-4-카복시알데하이드 1.07 그램(10 밀리몰)을 함유한 95 % 에탄올용액 25 밀리리터에 50 % 수산화칼륨용액(3 밀리리터)을 교반하면서 방울방울 첨가한다. 이 혼합물을 교반하면서 하룻밤 실온에 방치한 다음 60 밀리리터의 물속에 부어 넣는다. 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고 여과한 후 잔사를 95 % 에탄올로 2 회 결정화한다. 이리하여 다음의 특성을 갖는 제품 1.9 그램을 얻는다. 융점 99-100 ℃;1H NMR δ(CHCl3): 1.68(s, 3H, CH3), 1.7(s, 3H, CH3), 4.53(d, 2H, OCH2), 5.45(m, 1H, CH=), 6.5-6.7(m, 2H, olefins), 8.7-9.1(m, 7H, Ar). Mass: M/z (%): 309(M+, 7.57), 241(59.12), 163(62.41), 69(100).
(실시예 3)
1-[2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]-3(피리딘-3-일)-프로펜-1-온의 제조(화합물 II)
2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-아세토페논 2.2 그램(10 밀리몰)과 피리딘-3-카복시알데하이드 1.07 그램(10 밀리몰)을 함유한 95 % 에탄올용액 25 밀리리터에 50 % 수산화칼륨용액(3 밀리리터)을 교반하면서 방울방울 첨가한다. 이 혼합물을 교반하면서 하룻밤 실온에 방치한 다음 60 밀리리터의 물속에 부어 넣는다. 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고 여과한 후 잔사를 95 % 에탄올로 2 회 결정화한다. 이리하여 다음의 특성을 갖는 제품 1.6 그램을 얻는다. 융점 177-179 ℃;1H NMR δ(CHCl3): 1.65(s, 3H, CH3), 1.72(s, 3H, CH3), 4.64(d, 2H, OCH2), 5.42(m, 1H, CH=), 6.5-6.65(m, 2H, olefins), 7.8-9.4(m, 7H, Ar). Mass: M/z (%): 309(M+, 10.76), 241(71.17), 163(43.17), 69(100).
(실시예 4)
1-[2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]-3-(4-아세트아미드)-페닐-프로펜-1-온의 제조(화합물 III)
2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-아세토페논 2.2 그램(10 밀리몰)과 4-아세트아미드 벤즈알데하이드 1.63 그램(10 밀리몰)을 함유한 95 % 에탄올용액 25 밀리리터에 50 % 수산화칼륨용액(3 밀리리터)을 교반하면서 방울방울 첨가한다. 이 혼합물을 교반하면서 하룻밤 실온에 방치한 다음 60 밀리리터의 물속에 부어 넣는다. 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기용액을 물로 세척하고 건조하고 증발한다. 잔사를 실리카 겔 칼럼상에서 톨루엔/에틸아세테이트 9:1의 혼합용매로 전개하여 크로마토그래피를 실시하여 정제한다. 출발물질인 아세토페논(30 %)을 모은 다음 전개하여 다음의 특성을 갖는 표제제품을 얻는다. 융점 150-152℃;1H NMR δ(CHCl3): 1.75(s, 3H, CH3), 1.8(s, 3H, CH3), 2.2(s, 3H, COCH3), 4.55(d, 2H, OCH2), 5.6(m, 1H, CH=), 6.4-6.5(m, 2H, olefins), 7.3(broad, 1H, NH), 7.4-7.9(m, 7H, Ar). Mass: M/z (%): 365(M+, 48.38), 297(100), 148(70.77), 69(97.15).
(실시예 5)
1-[2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)-페닐-3-(4-디메틸아민)-페닐]-프로펜-1-온의 제조(화합물 IV)
2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)아세토페논 2.06 그램(10 밀리몰), 4-디메틸아민벤즈알데하이드 1.79 그램(10 밀리몰), 95 % 에탄올 11 밀리리터, 피페리딘 2 밀리리터, 빙초산 15 밀리리터를 함유한 용액을 역기류하에서 5 시간 가열한다. 분자체(molecular sieve)를 가한 다음 반응액을 하룻밤 방치한 다음 여과하고 침전물을 95 % 에탄올로 결정화한다. 이리하여 다음의 특성을 갖는 제품 0.75 그램을 얻는다. 융점 85-87 ℃;1H NMR δ(CHCl3): 1.85(s, 3H, CH3), 3.02(s, 6H, NMe), 4.48(s, 2H, CH2=), 5.05(d, 2H, OCH2), 6.4-6.5(m, 2H, olefins), 6.6-7.9(m, 7H, Ar). Mass: M/z (%): 337(M+, 55.97), 147(100), 134(67.67), 55(8.87).
(실시예 6)
1-[2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]-3-(인돌-3-일)-프로펜-1-온의 제조(화합물 V)
2-하이드록시-4-(2-에닐옥시)-아세토페논 2.2 그램(10 밀리몰), 인돌-3-카복시알데하이드 1.45 그램(10 밀리몰), 95 % 에탄올 11 밀리리터, 피페리딘 2 밀리리터, 빙초산 15 밀리리터를 함유한 용액을 역기류하에서 5 시간 가열한다. 분자체(molecular sieve)를 가한 다음 반응액을 하룻밤 방치한 다음 건조 증발하고, 실리카 겔 칼럼상에서 석유에테르/에틸아세테이트 3:7의 혼합용매로 전개하여 크로마토그래피한다. 출발물질인 아세토페논을 제거하고 다음의 특성을 갖는 제품 0.8 그램을 얻는다. 융점 228-230 ℃(톨루엔);1H NMR δ(DMSO): 1.72(s, 3H, CH3), 1.76(s, 3H, CH3), 4.64(d, 2H, OCH2), 5.45(t, 1H, CH=), 6.5-6.6(m, 2H, olefins), 7.2-8.2(m, 8H, Ar), 12(s, 1H, OH). Mass: M/z (%): 347(M+, 55.88), 143(100), 130(85.83), 69(40.80).
(실시예 7)
1-[2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)-페닐]-3-(인돌-3-일)-프로펜-1-온의 제조(화합물 VI)
2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)-아세토페논 2.06 그램(10 밀리몰), 인돌-3-카복시알데하이드 1.45 그램(10 밀리몰), 95 % 에탄올 11 밀리리터, 피페리딘 2 밀리리터, 빙초산 15 밀리리터를 함유한 용액을 역기류하에서 5 시간 가열한다. 분자체(molecular sieve)를 가한 다음 반응액을 하룻밤 방치한 다음, 건조 증발하고 실리카 겔 칼럼상에서 석유에테르/에틸아세테이트 3:1의 혼합용매로 전개하여 크로마토그래피한다. 출발물질인 아세토페논을 제거하고 다음의 특성을 갖는 제품 0.7 그램을 얻는다. 융점 29-30 ℃;1H NMR δ(CHCl3):1.8(s, 3H, CH3), 4.55(s, 2H, CH2=), 5.05(d, 2H, OCH2), 6.4-6.5(m, 2H, olefins), 7.4-7.9(m, 8H, Ar). Mass: M/z (%): 333(M+, 44.03), 143(100), 130(48.23), 115(17.10).
(실시예 8)
1-[2-하이드록시-4-(프로프-2-에닐옥시)-페닐]-3-(인돌-3-일)-프로핀-1-온의 제조(화합물 VII)
2-하이드록시-4-(프로프-2-이닐옥시)-아세토페논 1.9 그램(10 밀리몰), 인돌 -3-카복시알데하이드 1.45 그램(10 밀리몰), 95 % 에탄올 11 밀리리터, 피페리딘 2 밀리리터, 빙초산 15 밀리리터를 함유한 용액을 역기류하에서 5 시간 가열한다. 분자체(molecular sieve)를 가한 다음 반응액을 하룻밤 방치한 다음, 건조 증발하고 실리카 겔 칼럼상에서 석유에테르/에틸아세테이트 3:1의 혼합용매로 전개하여 크로마토그래피한다. 출발물질인 아세토페논을 제거하고 다음의 특성을 갖는 제품 0.8 그램을 얻는다. 융점 228-230 ℃;1H NMR δ(CHCl3): 2.5(t, 1H, CH=), 4.65(s, 2H, OCH2), 6.4-6.5(m, 2H, olefins), 7.1-8.2(m, 9H, Ar and NH), 11 (broad, 1H, OH). Mass: M/z (%): 317(M', 27.02), 143(50.70), 130(23.40), 91(41.09).
(실시예 9)
1-[2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)-페닐]-3-(피리딘-3-일)-프로펜-1-온의 제조(화합물 VIII)
2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)-아세토페논 2.06 그램(10 밀리몰)과 피리딘-3-카복시알데하이드 1.07그램(10 밀리몰)을 함유한 95 % 에탄올용액 25 밀리리터에 50 % 수산화칼륨용액(3 밀리리터)을 교반하면서 방울방울 첨가한다. 이 혼합물을 교반하면서 하룻밤 실온에 방치한 다음 60 밀리리터의 물속에 부어 넣는다. 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고 여과한 후 잔사를 95 % 에탄올로 결정화한다. 이리하여 다음의 특성을 갖는 제품 1.4 그램을 얻는다. 융점 164-166 ℃;1H NMR δ(CHCl3): 1.8 (s, 3H, CH3), 4.5 (s, 2H, CH2=), 5.8 (d, 2H, OCH2), 6.4-6.6 (m, 2H, olefins), 7.3-8.9 (m, 7H, Ar). Mass: M/z (%): 295 (M+, 45.98), 240 (21.93), 217 (35.55), 132 (24.23), 55 (100).
(실시예 10)
1-[2-하이드록시-4-(3-메틸알릴옥시)-페닐]-3-(3-메톡시페닐)-프로펜-1-온의 제조(화합물 IX)
2-하이드록시-4-(3-메틸알릴옥시)-아세토페논 2.06 그램(10 밀리몰)과 3-메톡시벤즈알데하이드 1.36 그램(10 밀리몰)을 함유한 95 % 에탄올용액 25 밀리리터에 50 % 수산화칼륨용액(3 밀리리터)을 교반하면서 방울방울 첨가한다. 이 혼합물을 교반하면서 하룻밤 실온에 방치한 다음 60 밀리리터의 물속에 부어 넣는다. 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고 여과한 후 잔사를 95 % 에탄올로 결정화한다. 이리하여 다음의 특성을 갖는 제품 1.7 그램을 얻는다. 융점 97-100 ℃;1H NMR δ(CHCl3): 2.54 (t, 1H, CH=), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.70 (s, 2H, OCH2), 6.5-6.6 (m, 2H, olefins), 6.9-7.9 (m, 7H, Ar). Mass: M/z (%): 308 (M+, 100), 269 (19.75), 161 (56.42), 134 (65.79) 118 (32.73).
(실시예 11)
1-[2-하이드록시-4-(프로프-2-에닐옥시)-페닐]-3-(피리딘-3-일)-프로펜-1-온의 제조(화합물 X)
2-하이드록시-4-(프로프-2-에닐옥시)-아세토페논 1.9 그램(10 밀리몰)과 피리딘-3-카복시알데하이드 1.07 그램(10 밀리몰)을 함유한 95 % 에탄올용액 25 밀리리터에 50 % 수산화칼륨용액(3 밀리리터)을 교반하면서 방울방울 첨가한다. 이 혼합물을 교반하면서 하룻밤 실온에 방치한 다음 60 밀리리터의 물속에 부어 넣는다. 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고 여과한 후 잔사를 95 % 에탄올로 결정화한다. 이리하여 다음의 특성을 갖는 제품 1.5 그램을 얻는다. 융점 115-117 ℃;1H NMR δ(CHCl3): 2.5 (t, 1H, CH=), 4.8 (s, 2H, OCH2), 6.55-6.65 (m, 2H, olefins), 7.3-8.9 (m, 7H, Ar). Mass: M/z (%): 279 (M+, 100), 240 (27.47), 201 (74.86), 147 (24.90) 104 (49.93).
(발명의 효과)
본 발명에 따르면, 일반구조식(1) 화합물은 신규화합물로서, 감수성이 있는 암세포와 일반적인 화학요법제에 대해 저항성을 보이는 암세포에 대해 모두 유용한 항증식활성을 갖는다는 특장점이 있다.

Claims (6)

  1. 하기 일반구조식(1)의 화합물.
    (1)
    상기식에서,
    Ar은 비치환페닐이거나 또는 Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, 탄소수 1-4 개의 저급알킬, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3, 중에서 선택된 어느 하나, 둘 또는 세개의 치환기가 독립적으로 치환된 페닐; 2-치에닐; 2-후릴; 3-피리딜; 4-피리딜 또는 3-인돌릴을 나타내고,
    R은 일반식 -OCH2R1으로 표시되는 것으로서, R1은 -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C≡CH 중에서 선택되며, 단, 이 경우 Ar이 페닐이면 R은 3-메틸-2-부테닐이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar은 비치환페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-아세트아미도페닐, 3-피리딜, 4-피리딜 및 3-인돌릴중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 청구범위 제1항의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 다음 중에서 선택된 화합물인 청구범위 제1항의 화합물.
    1-[2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]-3(피리딘-4-일)-프로펜-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]-3(피리딘-3-일)-프로펜-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]-3-(4-아세트아미도)-페닐-프로펜-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)-페닐-3-(4-디메틸아민)-페닐]-프로펜-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-메틸부트-2-에닐옥시)-페닐]-3-(인돌-3-일)-프로펜-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)-페닐]-3-(인돌-3-일)-프로펜-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(프로프-2-이닐옥시)-페닐]-3-(인돌-3-일)-프로핀-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(2-메틸알릴옥시)-페닐]-3-(피리딘-3-일)-프로펜-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(3-메틸알릴옥시)-페닐]-3-(3-메톡시페닐)-프로펜-1-온,
    1-[2-하이드록시-4-(프로프-2-이닐옥시)-페닐]-3-(피리딘-3-일)-프로펜-1-온.
  4. 상기 제1항내지 제3항의 화합물중 어느 하나와 약학적으로 수용할 수 있는 부형제를 함유하여 구성되는 약학적조성물.
  5. 의약품으로 사용하는 상기 제1항내지 제3항중 어느 한 항의 화합물.
  6. 상기 제1항내지 제4항의 화합물중 어느 하나를 가지고 신생물(neoplasms)의 치료와 예방, 폐경기질환의 치료와 예방 그리고 골다공증의 치료와 예방을 위한 약학적조성물을 제조하기 위하여 사용하는 용도.
KR19997011613A 1997-06-19 1998-06-12 항증식활성을 가진 찰콘화합물류 KR20010013603A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones
GB9712966.2 1997-06-19
PCT/EP1998/003558 WO1998058913A1 (en) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010013603A true KR20010013603A (ko) 2001-02-26

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR19997011613A KR20010013603A (ko) 1997-06-19 1998-06-12 항증식활성을 가진 찰콘화합물류

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6147082A (ko)
EP (1) EP0989973B1 (ko)
JP (1) JP4064471B2 (ko)
KR (1) KR20010013603A (ko)
CN (1) CN1198802C (ko)
AT (1) ATE303362T1 (ko)
AU (1) AU742784C (ko)
CA (1) CA2294278C (ko)
CZ (1) CZ294976B6 (ko)
DE (1) DE69831409T2 (ko)
DK (1) DK0989973T3 (ko)
ES (1) ES2244075T3 (ko)
GB (1) GB9712966D0 (ko)
HK (1) HK1023770A1 (ko)
HU (1) HU227628B1 (ko)
NO (1) NO314802B1 (ko)
PL (1) PL190495B1 (ko)
PT (1) PT989973E (ko)
RU (1) RU2203883C2 (ko)
SI (1) SI0989973T1 (ko)
SK (1) SK283077B6 (ko)
WO (1) WO1998058913A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220049865A (ko) * 2020-10-15 2022-04-22 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001228825A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Takara Bio Inc. Remedies
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
AU2003272902A1 (en) * 2002-10-01 2004-04-23 Takara Bio Inc. Remedies
KR101347830B1 (ko) * 2004-05-23 2014-01-07 에이치엠아이, 인코포레이티드 테라뮤틴 조절물질
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0528975A4 (en) * 1990-05-17 1993-09-15 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220049865A (ko) * 2020-10-15 2022-04-22 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN1261349A (zh) 2000-07-26
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
CA2294278C (en) 2007-09-25
AU8537598A (en) 1999-01-04
NO996287D0 (no) 1999-12-17
NO314802B1 (no) 2003-05-26
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
US6147082A (en) 2000-11-14
EP0989973B1 (en) 2005-08-31
CN1198802C (zh) 2005-04-27
PT989973E (pt) 2005-11-30
JP2002506439A (ja) 2002-02-26
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
DE69831409T2 (de) 2006-06-08
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
SK283077B6 (sk) 2003-02-04
AU742784B2 (en) 2002-01-10
AU742784C (en) 2005-08-18
RU2203883C2 (ru) 2003-05-10
PL190495B1 (pl) 2005-12-30
EP0989973A1 (en) 2000-04-05
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
SK179599A3 (en) 2000-06-12
PL337361A1 (en) 2000-08-14
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
NO996287L (no) 2000-02-21
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
CZ294976B6 (cs) 2005-04-13
HU227628B1 (en) 2011-10-28
ATE303362T1 (de) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010013603A (ko) 항증식활성을 가진 찰콘화합물류
FI85263B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polykarbocykliska aromatiska alkanolderivat och nya mellanprodukter.
US5736576A (en) Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity
EP1749830A1 (en) Curcumol derivatives, the compositions comprising the same and the use of the same in the manufacture of medicament
JP3908270B2 (ja) アシルフルベン類似体およびその医薬組成物
CN109467549B (zh) 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
TWI580670B (zh) 作爲鱗狀癌及肝癌抑制劑的類化合物及其用途
KR100819576B1 (ko) 신규 찰콘 화합물
RU2118311C1 (ru) Производные бис-(фенил)этана и фармацевтическая композиция на их основе
JPWO2002042284A1 (ja) ジベンゾスベラニルピペラジン誘導体および該誘導体を含む薬剤耐性克服剤
JP2021512953A (ja) ゲムシタビンモノホスフェートの小分子薬物コンジュゲート
RU2801166C1 (ru) [N'-(Изо)хинолилметилен]гидразиды 3-метокси-13,17-секоэстра-1,3,5(10)-триен-17-овой кислоты
CN113880897B (zh) 黄酮苷-有机胺类酪氨酸激酶抑制剂复盐化合物及其制备方法和应用
CN111217824B (zh) 4-o-芳氨丙基土甘草a衍生物及其制备及应用
WO2008135886A2 (en) Quinoline derivatives for use in the inhibition of the growth of tumour cells
JPH0782263A (ja) 新規キサントン化合物
KR101450141B1 (ko) 비스크로메닐칼콘 또는 디메톡시크로메닐칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도
CN113372267A (zh) 一种c-Met激酶抑制剂
JPS61172870A (ja) キノン化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤
JPH051261B2 (ko)
JPH04330043A (ja) トリアリールエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物
JPH04356447A (ja) トリフェニルアルケン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20050701

Effective date: 20061130

J2X1 Appeal (before the patent court)

Free format text: APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL

J122 Written withdrawal of action (patent court)