JPH04356447A - トリフェニルアルケン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 - Google Patents

トリフェニルアルケン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

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JPH04356447A
JPH04356447A JP15626891A JP15626891A JPH04356447A JP H04356447 A JPH04356447 A JP H04356447A JP 15626891 A JP15626891 A JP 15626891A JP 15626891 A JP15626891 A JP 15626891A JP H04356447 A JPH04356447 A JP H04356447A
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JP
Japan
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phenyl
butene
hydroxypropoxy
methylenedioxyphenyl
formula
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Application number
JP15626891A
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English (en)
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Hiroyuki Shoji
弘行 小路
Satoshi Ando
敏 安藤
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トリフェニルアルケン
誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，１，２−トリフェニル−１−ブテン
を基本骨格とし１位のフェニル基に置換アミノアルコキ
シ基の置換した化合物は、非ステロイド系の抗エストロ
ゲン活性があることが知られている。（Ｚ）−２−〔４
−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ〕
−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（タモキシフェン）は
その代表化合物で、その強い抗エストロゲン作用により
、ホルモン依存性の乳癌に対して有用な治療薬となって
いる（英国特許第１０１３９０７号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、乳房腫瘍に
対し、タモキシフェンよりも更に優れた抗腫瘍効果を有
し、医薬品として有用なトリフェニルアルケン誘導体を
提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なトリフェ
ニルアルケン誘導体は、化１式で示されるトリフェニル
アルケン誘導体またはその製薬学的に認容される酸付加
塩である。化１式のトリフェニルアルケン誘導体には、
炭素−炭素二重結合に対し幾何異性体であるＥ体及びＺ
体の２種が存在する。両異性体はエーテル結合に隣接す
るメチレン基のプロトンの核磁気共鳴信号によりはっき
り区別することができる。本発明には、上記Ｅ・Ｚ異性
体の混合物及びそれぞれ単離したＥ体Ｚ体各々も含まれ
る。
【０００５】また、化１式のトリフェニルアルケン誘導
体には、アミノアルキル側鎖のヒドロキシ基が結合した
炭素について光学異性体であるＲ体とＳ体の２種が存在
する。両異性体は光学異性体分離用カラムを用いた液体
クロマトグラフィーによりはっきり区別することができ
る。また、化１式のトリフェニルアルケン誘導体は光学
活性なオキシラン誘導体を材料として用いることにより
、光学活性なトリフェニルアルケン誘導体としてＲ体Ｓ
体を各々得ることもできる。本発明には、上記Ｒ・Ｓ異
性体の混合物及びそれぞれ単離したＲ体Ｓ体各々も含ま
れる。本発明のトリフェニルアルケン誘導体としては、
例えば次のものが挙げられる。
【０００６】（１）１−〔４−（３−メチルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−ブテン （２）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１
−ブテン （３）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）−１−ブテン （４）１−〔４−（３−シクロペンチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテン （５）１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）−１−ブテン （６）１−〔４−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−フェニル−２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン（７）１−
〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ
）フェニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン（８）１−〔４−（３
−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フ
ェニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−１−ブテン（９）１−〔４−（３−シ
クロペンチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェ
ニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン（１０）１−〔４−（３−シ
クロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェ
ニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン（１１）１−〔４−（３−メ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−
１−（４−メトキシメトキシフェニル）−２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン （１２）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキシメトキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテン （１３）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ブテン （１４）１−〔４−（３−シクロペンチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキ
シメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン （１５）１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキ
シメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン （１６）１−〔４−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
１−ブテン （１７）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
１−ブテン （１８）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセトキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテン （１９）１−〔４−（３−シクロペンチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセト
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−１−ブテン （２０）１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセト
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−１−ブテン （２１）１−〔４−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−（ジヒドロキシ
フォスフィノオキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテン （２２）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ジヒドロキシフ
ォスフィノオキシフェニル）−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン （２３）１−〔４−（３−イソプロピルアミンアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ジ
ヒドロキシフォスフィノオキシフェニル）−２−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン（２４）
１−〔４−（３−シクロペンチルアミン−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ジヒドロキシフ
ォスフィノオキシフェニル）−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン（２５）１−〔４−（
３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ
）フェニル〕−１−（４−ジヒドロキシフォスフィノオ
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−１−ブテン（２６）１−〔４−（３−メチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（
４−ベンゾイルオキシフェニル）−２−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−１−ブテン （２７）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンゾイルオキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテン （２８）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイ
ルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ブテン （２９）１−〔４−（３−シクロペンチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンゾ
イルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレン〕オキ
シフェニル）−１−ブテン （３０）１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンゾ
イルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン （３１）１−〔４−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロイルオキ
シメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン （３２）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロイルオキ
シメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン （３３）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロイ
ルオキシメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン （３４）１−〔４−（３−シクロペンチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロ
イルオキシメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテン （３５）１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロ
イルオキシメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテン （３６）１−〔４−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
２−シクロプロピルエテン （３７）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
２−シクロプロピルエテン （３８）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−シクロプロピルエテン （３９）１−〔４−（３−シクロペンチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−２−シクロプロピルエテン （４０）１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−２−シクロプロピルエテン （４１）１−〔４−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプロパン
カルボニルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン （４２）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプロパン
カルボニルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン （４３）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプ
ロパンカルボニルオキシフェニル）−２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−１−ブテン（４４）１−〔
４−（３−シクロペンチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプロパンカルボ
ニルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン（４５）１−〔４−（３−シ
クロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェ
ニル〕−１−（４−シクロプロパンカルボニルオキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−１−ブテン（４６）１−〔４−（３−メチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （４７）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−フェニル−１−ブテン （４８）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−フェニル−１−ブテン（４９）１−
〔４−（３−シクロペンチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−２−フェニル−１−ブテン（５０）１−〔４−（３
−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）
フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フ
ェニル−１−ブテン（５１）１−〔４−（３−メチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１，２
−ジフェニル−１−ブテン （５２）１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジフェニル−１−
ブテン （５３）１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジフェニル
−１−ブテン （５４）１−〔４−（３−シクロペンチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジフェニ
ル−１−ブテン （５５）１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジフェニ
ル−１−ブテン 本発明の化１式で示されるトリフェニルアルケン誘導体
は、下記化３式
【０００７】
【化３】 （式中、Ｒ６　は水素原子または水酸基を表わす。）で
示されるベンゾフェノン誘導体と下記化４式
【０００８
】
【化４】 （式中、Ｒ３　は低級アルキル基または低級シクロアル
キル基を表わし、Ａｒはフェニル基または３，４−メチ
レンジオキシフェニル基を表わす）で示されるケトン体
とを、実質上乾燥した不活性雰囲気下で還元性チタニウ
ム化合物及び実質上原子価０状態のチタニウムを発生さ
せるに有効な還元剤を含む媒体中で反応させ、得られた
混合物中から下記化５式
【０００９】
【化５】 （式中、Ｒ３　，Ｒ６　，Ａｒは前記と同じ。）で示さ
れるフェノール誘導体をカラムクロマト等で精製した後
、これをフェノキシドに変換し、オキシラン誘導体を作
用させ下記化６式
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ３　，Ｒ６　，Ａｒは前記と同
じ。）で示されるエポキシ誘導体を得、これに適当なア
ミンを反応させることにより得ることができる。ここで
得られた化１式で表されるトリフェニルアルケン誘導体
は、炭素−炭素二重結合に対してＥ・Ｚ異性体の混合物
であるが、高速液体クロマトグラフ上では２つのピーク
に分離し、分取操作を加えることにより各々単独に分離
することができる。他に分離方法としては、鉱酸の塩に
して再結晶法により分離することも可能である。また、
化１式で表わされるトリフェニルアルケン誘導体は、ア
ミノアルキル側鎖のヒドロキシ基が結合した炭素につい
て光学異性体であるＲ体とＳ体の混合物であるが、両異
性体は光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマ
トグラフィーにより、各々単独に分離することができる
。また、化５式のフェノール誘導体に光学活性なオキシ
ラン誘導体を作用させ、光学活性なエポキシ体を得た後
、適当なアミン体を反応させることにより、光学活性な
トリフェニルアルケン誘導体を得ることもできる。また
、化１式で表わされる本発明化合物は、無機酸または有
機酸と処理して薬理学的に許容される酸付加塩に誘導で
きる。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸等が、有機酸としては、クエン酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、シュウ酸等が挙げられる。
【００１２】化１式で表される本発明化合物及び薬理学
的に許容される酸付加塩は、優れた抗エストロゲン作用
を有しており、特に乳房腫瘍の治療に有効である。本発
明化合物を投与する際の投与形態としては、例えば錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤などの経口剤、注射
剤、座薬などをとり得るが、経口剤が一般的に好ましい
。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用い
られる形態としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、
メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム
、アラビアゴム、コーンスターチ、ブドウ糖、ソルビッ
ト、二酸化ケイ素等を、結合剤としては、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、ア
ラビアゴム、シエラツク、白糖、トラガント、ゼラチン
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
スターチ、ポリビニルピロリドン等を、潤滑剤としては
、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を、その他通常
公知の着色剤、崩壊剤等の添加剤を任意に用いることが
できる。なお、錠剤は周知の方法でコーティングしても
よい。また、液体製剤は、水性または油性の懸濁液、溶
液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添
加剤を用いて常法にしたがい調製される。
【００１３】本発明化合物を患者に対し経口投与する際
の投与量は、患者の症状、体重、年齢などによって異な
り、一概に規定できないが、通常成人一人当り約１−５
００ｍｇとすればよく、これは好ましくは１−４回に分
けて投与される。また、一単位製剤当りの有効成分化合
物含量は、約０．５−５０ｍｇとするのが好ましい。
【００１４】
【発明の効果】本発明のトリフェニルアルケン誘導体は
、乳房腫瘍に対しタモキシフェンよりも更に優れた抗腫
瘍効果を示し、医薬品として極めて有用な化合物である
。
【００１５】
【実施例】次に実施例、製剤例をあげて本発明を更に詳
しく説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定さ
れるものではない。なお、以下の実施例において、　１
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは日本電子（株）製ＰＭＸ−６０
ＳＩまたはＧＸ−４００を用い、ＴＭＳを内部標準とし
て測定し、化学シフトはδ値（ｐｐｍ）で示した。
【００１６】実施例１ （Ｅ・Ｚ）−１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン（化合
物１）の合成 アルゴン気流下、２４０ｍｌ無水テトラヒドロフランに
氷冷下で四塩化チタン１６ｍｌを滴下した。室温に戻し
約２０分撹拌した後、亜鉛粉末１４．３ｇを加え、２時
間加熱還流した。この溶液を室温に冷却した後、４，４
’−ジヒドロキシベンゾフェノン５．４６ｇとプロピオ
フェノン３．４２ｇを加え４時間加熱還流した。この反
応液を冷却し、２００ｍｌの水に添加し、次いでエーテ
ル抽出を行った。この有機層を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。油状残留物
をシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル
）にかけ、結晶約８ｇを得、これをトルエン溶媒を用い
て再結晶することで、１，１−ビス（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−フェニル−１−ブテン６．００ｇの白色
結晶を得た。この結晶２．０ｇを９．７ｍｌの０．５Ｎ
　　水酸化カリウム（エタノール溶液）に溶解し、真空
下に溶媒を除去して１，１−ビス（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−フェニル−１−ブテンのフェノキサイドを
油状物として得た。これを３０ｍｌのジメチルホルムア
ミド溶媒中、１．５ｍｌのエピブロモヒドリンと室温で
４時間撹拌した。反応液を１００ｍｌの水に添加し、エ
ーテル抽出を行なった。この有機層を水洗し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、溶媒を真空下に除去し、１−〔
４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル〕−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ンを含む混合物を得た。この混合物８００ｍｇを１２ｍ
ｌのエタノールに溶かし、シクロヘキシルアミン０．７
３１ｍｌを加え室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を真
空下に除去し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝１０／１）で粗精製した後、
ウォーターズ社製　　ＰＲＥＰＰＡＫ　　ＣＡＲＴＲＩ
ＤＧＥ　　Ｃ１８（内径４７ｍｍ×長さ３０ｃｍ）のカ
ラムを用い、水：メタノール＝３８：６２（トリフルオ
ロ酢酸０．１％を含む）の溶媒を使用し、流速７０ｍｌ
／分で行なった高速液体クロマトグラフィーで、目的物
である１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−フェニル−１−ブテン１７０ｍｇの
淡黄色油状物（Ｅ・Ｚ混合物）を得た。
【００１７】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）１．４５−２
．１７（１０Ｈ，ｍ，シクロヘキサン環のメチレン水素
） ２．４１−２．５０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２　ＣＨ３　）２
．９３−３．１１（１Ｈ，ｍ，シクロヘキサン環のメチ
ン水素） ３．１１−３．３７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ３．７５−３．９０，３．９３−４．０８（２Ｈ，ｍ，
ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　Ｎ） ４．２６−４．５０（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ６．３９（１Ｈ，ｂｓ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
　Ｎ） ６．４５−７．１７（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）７
．６０−７．８２，８．８３−９．０９（２Ｈ，ｍ，Ｎ
Ｈ，Ａｒ−ＯＨ）
【００１８】実施例２ （Ｅ・Ｚ）−１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ブテン（化合物２）の合成アルゴン気
流下、２４０ｍｌ無水テトラヒドロフランに氷冷下で四
塩化チタン１２．６ｍｌを滴下した。室温に戻し約１５
分撹拌した後、亜鉛粉末１２ｇを加え、１．５時間加熱
還流した。この溶液を室温に冷却した後、４，４’−ジ
ヒドロキシベンゾフェノン３．８４ｇと３，４−メチレ
ンジオキシプロピオフェノン３．２２ｇを加え２時間加
熱還流した。この反応液を冷却し、２００ｍｌの水に添
加し、次いでエーテル抽出を行った。この有機層を水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で除
去した。油状残留物をシリカゲルカラム（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール）にかけ、１，１−ビス（４−
ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテンの結晶３．７３ｇを得た。こ
れを２２ｍｌの０．５Ｎ　　水酸化カリウム（エタノー
ル溶液）に溶解し、真空下に溶媒を除去して１，１−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテンのフェノキサイドを
油状物として得た。これを４５ｍｌのＤＭＦ溶媒中、２
．６ｍｌのエピブロモヒドリンと室温で４時間撹拌した
。反応液を１００ｍｌの水に添加し、エーテル抽出を行
なった。この有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した後、溶媒を真空下に除去し、１−〔４−（２，３−
エポキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテンを含む混合物を得た。この混合物８０
０ｍｇを１２ｍｌのエタノールに溶かし、シクロヘキシ
ルアミン０．６５６ｍｌを加え室温で一晩撹拌した。反
応後、溶媒を真空下に除去し、薄層クロマトグラム（展
開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／２）で粗精
製した後、ウォーターズ社製　　ＰＲＥＰＰＡＫ　　Ｃ
ＡＲＴＲＩＤＧＥ　　Ｃ１８（内径４７ｍｍ×長さ３０
ｃｍ）のカラムを用い、水：メタノール＝３８：６２（
トリフルオロ酢酸０．１％を含む）の溶媒を使用し、流
速７０ｍｌ／分で行なった高速液体クロマトグラフィー
で、目的物である１−〔４−（３−シクロヘキシルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−１−ブテン１．９５ｇの淡黄色油状物
（Ｅ・Ｚ混合物）を得た。
【００１９】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）１．１８−２
．１８（１０Ｈ，ｍ，シクロヘキサン環のメチレン水素
） ２．３８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２　ＣＨ３　）２．９１−３
．１２（１Ｈ，ｍ，シクロヘキサン環のメチン水素） ３．０７−３．３１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）　ＣＨ２　Ｎ） ３．８０−４．０７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）　ＣＨ２　Ｎ） ３．９６−４．２９（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ　　ＣＨ（ＯＨ
）　ＣＨ２　Ｎ） ４．１８−４．５５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）　ＣＨ２　Ｎ） ５．８８，５．８９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２　Ｏ）６．４
７−７．０７（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）７．９３
−８．１９（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）９．２３−９．４２（１
Ｈ，ｂｓ，Ａｒ−ＯＨ）
【００２０】実施例３ （Ｚ）−１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジフェニ
ル−１−ブテン（化合物３）の合成 アルゴン気流下、２４０ｍｌ無水テトラヒドロフランに
氷冷下で四塩化チタン１６ｍｌを滴下した。室温に戻し
約２０分撹拌した後、亜鉛粉末１４．３ｇを加え、２時
間加熱還流した。この溶液を室温に冷却した後、４−ヒ
ドロキシベンゾフェノン４．７６ｇとプロピオフェノン
３．２２ｇを加え２時間加熱還流した。この反応液を冷
却し、２００ｍｌの水に添加し、次いでエーテル抽出を
行った。この有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
した後、溶媒を真空下で除去し、１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１，２−ジフェニル−１−ブテンを含む粗
結晶９．８８ｇを得た。この油状残留物を６６ｍｌの０
．５Ｎ　　水酸化カリウム（エタノール溶液）に溶解し
、真空下に溶媒を除去して１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１，２−ジフェニル−１−ブテンのフェノキサイ
ドを油状物として得た。これを１５０ｍｌのＤＭＦ溶媒
中、６．２ｍｌのエピブロモヒドリンと室温で３時間撹
拌した。反応液を２００ｍｌの氷水に添加し、エーテル
抽出を行なった。この有機層を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、溶媒を真空下に除去し、１−〔４−（
２，３−エポキシプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジ
フェニル−１−ブテンを含む混合物１０．３ｇを得た。 このうちの５００ｍｇを７．５ｍｌのエタノールに溶か
し、シクロヘキシルアミン０．４０３ｍｌを加え室温で
４時間撹拌した。反応後、溶媒を真空下に除去し、薄層
クロマトグラム（展開溶媒：クロロホルム／メタノール
＝１４／１）で精製し、エーテルから再結晶させること
で目的物である１−〔４−（３−シクロヘキシルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジ
フェニル−１−ブテン１２７ｍｇの白色結晶を得た。
【００２１】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）０．８３−２
．１３（１０Ｈ，ｍ，シクロヘキサン環のメチレン水素
） ２．４７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２　ＣＨ３　）２．７３−３
．２３（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　Ｎ
，シクロヘキサン環のメチン水素）３．７０−３．９３
（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　Ｎ） ４．０１−４．５７（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ５．１８（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２　Ｎ） ６．３８−７．４２（１４Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００２２】実施例４ （Ｚ）−１−〔４−（３−エチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジフェニル−１−
ブテン（化合物４）の合成 実施例３における１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）フェニル〕−１，２−ジフェニル−１−ブテン５
００ｍｇに、エチルアミン０．５ｍｌ（３３％水溶液）
を実施例１と同様の方法で反応させ、同様の操作で１８
１ｍｇの目的物を白色結晶として得た。
【００２３】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＣＨ２　ＣＨ３　）１．３３（
３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２　ＣＨ３　）２．４５（２Ｈ，ｑ，
ＣＣＨ２　ＣＨ３　）２．７３−３．３７（４Ｈ，ｍ，
ＮＣＨ２　ＣＨ３　，　ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
　Ｎ） ３．６７−３．９６（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ４．２３−４．７７（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ５．８２（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２　Ｎ） ６．３０−７．３３（１４Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００２４】実施例　　５ （Ｚ）−１−〔４−（３−イソプロピルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１，２−ジフェニル
−１−ブテン（化合物５）の合成 実施例３における１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）フェニル〕−１，２−ジフェニル−１−ブテン５
００ｍｇに、イソプロピルアミン０．３ｍｌを実施例１
と同様の方法で反応させ、同様の操作で２３０ｍｇの目
的物を白色結晶として得た。
【００２５】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９１（３Ｈ，ｔ，ＣＣＨ２　ＣＨ３　）１．２５，
１．３７（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ（ＣＨ３　）２　）２．４
３（２Ｈ，ｑ，ＣＣＨ２　ＣＨ３　）２．８３−３．４
２（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣ（ＣＨ３　）２　，ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ）３．６１−４．００（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ
２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　Ｎ） ４．０８−４．６７（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ５．８１（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２　Ｎ） ６．２６−７．３１（１４Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００２６】実施例６ 本発明のトリフェニルアルケン誘導体の乳ガンに対する
効果を、ヒト乳ガン培養細胞ＺＲ−７５−１を用いて測
定した。ファルコン社製９６穴プレートに各濃度のトリ
フェニルアルケン誘導体を加え、１ウエル当り２×１０
３　個の細胞を植えた。ＲＰＭＩ１６４０培地に牛胎児
血清を１０％添加し、さらに１０−９モルになるように
エストロジェンを加えた培地で、３７℃、５％ＣＯ２　
存在下５日間培養した。生細胞をグルタルアルデヒドで
固定し、メチレンブルーで染色した後、０．３３Ｎ　　
塩酸で抽出し、６６５ｎｍの吸光度を測定した。トリフ
ェニルアルケン誘導体を加えないウエルの吸光度を１と
した時の０．５を与える濃度をＩＣ５０と定義し、各誘
導体の値を表１にまとめた。タモキシフェンを用いた時
の値を比較例として示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【調剤例】実施例１で得た０．２ｇの１−〔４−（３−
ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル
〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−１−ブテンを１．１１ｇ
のマンニット、０．１５ｇの澱粉及び６ｇのアルギン酸
と混合し顆粒にした。この顆粒を乾燥し、次いで７．５
ｍｇのメチルセルロース及び１５ｍｇのステアリン酸マ
グネシウムと充分に混合し、圧縮して１０個の錠剤を得
、各錠剤が２０ｍｇの有効成分を含有するようにした。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記化１式で示されるトリフェニルア
    ルケン誘導体またはその製薬学的に認容される酸付加塩
    。 【化１】 〔式中、Ｒ１　は低級アルキル基または低級シクロアル
    キル基を表わし、Ｒ２　は水素原子、水酸基、【化２】 Ｒ５　ＯＣＨ２　Ｏ−または−ＯＰＯ（ＯＨ）２　基を
    表わし、Ｒ４　は低級アルキル基、低級シクロアルキル
    基または置換アリール基を表わし、Ｒ５　は低級アルキ
    ル基または低級アルキルカルボニル基を表わす。Ｒ３　
    は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表わす
    。Ａｒはフェニル基または３，４−メチレンジオキシフ
    ェニル基を表わす。〕
  2. 【請求項２】　　前記化１式で示されるトリフェニルア
    ルケン誘導体またはその製薬学的に認容される酸付加塩
    を製薬学的に認容される希釈剤または担持物質と一緒に
    含有することを特徴とする腫瘍抑制作用を有する医薬組
    成物。
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