JPH0543522A - スチルベン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 - Google Patents
スチルベン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物Info
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- JPH0543522A JPH0543522A JP3226419A JP22641991A JPH0543522A JP H0543522 A JPH0543522 A JP H0543522A JP 3226419 A JP3226419 A JP 3226419A JP 22641991 A JP22641991 A JP 22641991A JP H0543522 A JPH0543522 A JP H0543522A
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- butene
- hydroxypropoxy
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】腫瘍抑制効果の優れた医薬組成物を提供する。
【構成】下記式で示されるスチルベン誘導体またはその
製薬学的に許容される酸付加塩。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は低級アルキル基、または低級シク
ロアルキル基を表すか、あるいはＲ１とＲ２は一緒にな
って隣接窒素原子とヘテロ環を形成し、Ｒ３は水素原
子、水酸基、アシル化された水酸基等を表し、Ｒ４は低
級アルキル基または低級シクロアルキル基を表し、Ａｒ
はフェニル基を表す。〕
製薬学的に許容される酸付加塩。 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は低級アルキル基、または低級シク
ロアルキル基を表すか、あるいはＲ１とＲ２は一緒にな
って隣接窒素原子とヘテロ環を形成し、Ｒ３は水素原
子、水酸基、アシル化された水酸基等を表し、Ｒ４は低
級アルキル基または低級シクロアルキル基を表し、Ａｒ
はフェニル基を表す。〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、スチルベン誘導体及び
それを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物に関す
る。
それを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】１, １, ２- トリフェニル- １- ブテン
を基本骨格とし１位のフェニル基に置換アミノアルコキ
シ基の置換した化合物は、非ステロイド系の抗エストロ
ゲン活性があることが知られている。（Ｚ）- ２-[４-
（１, ２- ジフェニル- １- ブテニル）フェノキシ]-
Ｎ, Ｎ- ジメチルエチルアミン（タモキシフェン）はそ
の代表化合物で、その強い抗エストロゲン作用により、
ホルモン依存性の乳癌に対して有用な治療薬となってい
る（英国特許第１０１３９０７号）。
を基本骨格とし１位のフェニル基に置換アミノアルコキ
シ基の置換した化合物は、非ステロイド系の抗エストロ
ゲン活性があることが知られている。（Ｚ）- ２-[４-
（１, ２- ジフェニル- １- ブテニル）フェノキシ]-
Ｎ, Ｎ- ジメチルエチルアミン（タモキシフェン）はそ
の代表化合物で、その強い抗エストロゲン作用により、
ホルモン依存性の乳癌に対して有用な治療薬となってい
る（英国特許第１０１３９０７号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、乳房腫瘍に
対し、タモキシフェンよりも更に優れた抗腫瘍効果を有
し、医薬品として有用なスチルベン誘導体を提供するこ
とを目的とする。
対し、タモキシフェンよりも更に優れた抗腫瘍効果を有
し、医薬品として有用なスチルベン誘導体を提供するこ
とを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なスチルベ
ン誘導体は、化１式で示されるスチルベン誘導体または
その製薬学的に認容される酸付加塩である。化１式のス
チルベン誘導体には、炭素−炭素二重結合に対し幾何異
性体であるＥ体及びＺ体の２種が存在する。両異性体は
エーテル結合に隣接するメチレン基のプロトンの核磁気
共鳴信号によりはっきり区別することができる。本発明
には、上記Ｅ・Ｚ異性体の混合物及びそれぞれ単離した
Ｅ体Ｚ体各々も含まれる。また、化１式のスチルベン誘
導体には、アミノアルキル側鎖のヒドロキシ基が結合し
た炭素について光学異性体であるＲ体とＳ体の２種が存
在する。両異性体は光学異性体分離用カラムを用いた液
体クロマトグラフィーによりはっきり区別することがで
きる。また、上記化１式のスチルベン誘導体は、光学活
性なオキシラン誘導体を材料として用いることにより、
光学活性なスチルベン誘導体としてＲ体Ｓ体を各々得る
こともできる。本発明には、上記Ｒ・Ｓ異性体の混合物
及びそれぞれ単離したＲ体Ｓ体各々も含まれる。本発明
のスチルベン誘導体としては、例えば、次のものが挙げ
られる。
ン誘導体は、化１式で示されるスチルベン誘導体または
その製薬学的に認容される酸付加塩である。化１式のス
チルベン誘導体には、炭素−炭素二重結合に対し幾何異
性体であるＥ体及びＺ体の２種が存在する。両異性体は
エーテル結合に隣接するメチレン基のプロトンの核磁気
共鳴信号によりはっきり区別することができる。本発明
には、上記Ｅ・Ｚ異性体の混合物及びそれぞれ単離した
Ｅ体Ｚ体各々も含まれる。また、化１式のスチルベン誘
導体には、アミノアルキル側鎖のヒドロキシ基が結合し
た炭素について光学異性体であるＲ体とＳ体の２種が存
在する。両異性体は光学異性体分離用カラムを用いた液
体クロマトグラフィーによりはっきり区別することがで
きる。また、上記化１式のスチルベン誘導体は、光学活
性なオキシラン誘導体を材料として用いることにより、
光学活性なスチルベン誘導体としてＲ体Ｓ体を各々得る
こともできる。本発明には、上記Ｒ・Ｓ異性体の混合物
及びそれぞれ単離したＲ体Ｓ体各々も含まれる。本発明
のスチルベン誘導体としては、例えば、次のものが挙げ
られる。
【０００５】（１）１−［４−（３−ジメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−フェニル−１−ブテン （３）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （４）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテン （５）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテン （６）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （７）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−１−
ブテン （８）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−１−
ブテン （９）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−
１−ブテン （１０）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−１−ブ
テン （１１）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−１−ブ
テン （１２）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１，２−ジ
フェニル−１−ブテン （１３）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシメト
キシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１４）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシメト
キシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１５）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１６）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシメトキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１７）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシメトキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１８）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
メトキシメトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン （１９）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキシフ
ェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２０）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキシフ
ェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２１）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキ
シフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２２）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテン （２３）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテン （２４）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
アセトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２５）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−（ジヒドロキ
シフォスフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１−
ブテン （２６）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ジヒドロキシ
フォスフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テン （２７）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ジヒドロ
キシフォスフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１
−ブテン （２８）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ジヒドロキシフォ
スフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２９）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ジヒドロキシフォ
スフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３０）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
ジヒドロキシフォスフィノオキシフェニル）−２−フェ
ニル−１−ブテン （３１）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイルオ
キシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３２）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイルオ
キシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３３）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイ
ルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３４）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイルオキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３５）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイルオキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３６）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
ベンゾイルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン （３７）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイルオ
キシメトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３８）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイルオ
キシメトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３９）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイ
ルオキシメトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン （４０）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイルオキシ
メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （４１）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイルオキシ
メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （４２）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
ピバロイルオキシメトキシフェニル）−２−フェニル−
１−ブテン （４３）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテン （４４）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテン （４５）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテ
ン （４６）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテン （４７）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテン （４８）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−２−シクロプロ
ピルエテン （４９）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプロパ
ンカルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テン （５０）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプロパ
ンカルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テン （５１）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプ
ロパンカルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１
−ブテン （５２）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプロパンカ
ルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （５３）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプロパンカ
ルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （５４）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
シクロプロパンカルボニルオキシフェニル）−２−フェ
ニル−１−ブテン
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−フェニル−１−ブテン （３）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （４）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテン （５）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテン （６）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （７）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−１−
ブテン （８）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−１−
ブテン （９）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−
１−ブテン （１０）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−１−ブ
テン （１１）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−１−ブ
テン （１２）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１，２−ジ
フェニル−１−ブテン （１３）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシメト
キシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１４）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシメト
キシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１５）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１６）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシメトキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１７）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシメトキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （１８）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
メトキシメトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン （１９）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキシフ
ェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２０）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキシフ
ェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２１）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキ
シフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２２）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテン （２３）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−アセトキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテン （２４）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
アセトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２５）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−（ジヒドロキ
シフォスフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１−
ブテン （２６）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ジヒドロキシ
フォスフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テン （２７）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ジヒドロ
キシフォスフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１
−ブテン （２８）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ジヒドロキシフォ
スフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （２９）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ジヒドロキシフォ
スフィノオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３０）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
ジヒドロキシフォスフィノオキシフェニル）−２−フェ
ニル−１−ブテン （３１）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイルオ
キシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３２）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイルオ
キシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３３）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイ
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プロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイルオキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３５）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ベンゾイルオキシ
フェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３６）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
ベンゾイルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
ン （３７）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイルオ
キシメトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３８）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイルオ
キシメトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （３９）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイ
ルオキシメトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテ
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プロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイルオキシ
メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （４１）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ピバロイルオキシ
メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （４２）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
ピバロイルオキシメトキシフェニル）−２−フェニル−
１−ブテン （４３）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテン （４４）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテン （４５）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテ
ン （４６）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテン （４７）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−フェニル−２−シクロプロピルエテン （４８）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−２−シクロプロ
ピルエテン （４９）１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプロパ
ンカルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テン （５０）１−［４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプロパ
ンカルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テン （５１）１−［４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプ
ロパンカルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１
−ブテン （５２）１−［４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプロパンカ
ルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （５３）１−［４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル］−１−（４−シクロプロパンカ
ルボニルオキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン （５４）１−［４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−
シクロプロパンカルボニルオキシフェニル）−２−フェ
ニル−１−ブテン
【０００６】本発明の化１式で示されるスチルベン誘導
体は、下記化３式
体は、下記化３式
【化３】 （式中、Ｒ7 は水素原子または水酸基を表わす。）で示
されるベンゾフェノン誘導体と下記化４式
されるベンゾフェノン誘導体と下記化４式
【０００７】
【化４】 （式中、Ｒ4 は低級アルキル基または低級シクロアルキ
ル基を表わす。）で示されるケトン体とを、実質上乾燥
した不活性雰囲気下で、還元性チタニウム化合物及び実
質上原子価０状態のチタニウムを発生させるに有効な還
元剤を含む媒体中で反応させ、得られた混合物中から下
記化５式
ル基を表わす。）で示されるケトン体とを、実質上乾燥
した不活性雰囲気下で、還元性チタニウム化合物及び実
質上原子価０状態のチタニウムを発生させるに有効な還
元剤を含む媒体中で反応させ、得られた混合物中から下
記化５式
【０００８】
【化５】 （式中、Ｒ4 , Ｒ7 は前記と同じ、Ａｒはフェニル基を
表わす。）で示されるフェノール誘導体をカラムクロマ
ト等で精製した後、これをフェノキシドに変換し、オキ
シラン誘導体を作用させ、下記化６式
表わす。）で示されるフェノール誘導体をカラムクロマ
ト等で精製した後、これをフェノキシドに変換し、オキ
シラン誘導体を作用させ、下記化６式
【０００９】
【化６】 （式中、Ｒ4 , Ｒ7 , Ａｒは前記と同じ。）
【００１０】で示されるエポキシ誘導体を得、これに適
当なアミンを反応させることにより得ることができる。
ここで得られた化１式で示されるスチルベン誘導体は、
炭素−炭素二重結合に対してＥ・Ｚ異性体の混合物であ
るが、高速液体クロマトグラフ上では２つのピークに分
離し、分取操作を加えることにより各々単独に分離する
ことができる。他に分離方法としては、鉱酸の塩にして
再結晶法により分離することも可能である。また、化１
式で示されるスチルベン誘導体は、アミノアルキル側鎖
のヒドロキシ基が結合した炭素について光学異性体であ
るＲ体とＳ体の混合物であるが、両異性体は光学異性体
分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによ
り、各々単独に分離することができる。また、化４式の
フェノール誘導体に光学活性なオキシラン誘導体を作用
させ、光学活性なエポキシ体を得た後、適当なアミン体
を反応させることにより、光学活性なスチルベン誘導体
を得ることもできる。また、化１式で示される本発明化
合物は、無機酸または有機酸と処理して薬理学的に許容
される酸付加塩に誘導できる。無機酸としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸等が、有機酸としては、クエ
ン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸等
が挙げられる。
当なアミンを反応させることにより得ることができる。
ここで得られた化１式で示されるスチルベン誘導体は、
炭素−炭素二重結合に対してＥ・Ｚ異性体の混合物であ
るが、高速液体クロマトグラフ上では２つのピークに分
離し、分取操作を加えることにより各々単独に分離する
ことができる。他に分離方法としては、鉱酸の塩にして
再結晶法により分離することも可能である。また、化１
式で示されるスチルベン誘導体は、アミノアルキル側鎖
のヒドロキシ基が結合した炭素について光学異性体であ
るＲ体とＳ体の混合物であるが、両異性体は光学異性体
分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーによ
り、各々単独に分離することができる。また、化４式の
フェノール誘導体に光学活性なオキシラン誘導体を作用
させ、光学活性なエポキシ体を得た後、適当なアミン体
を反応させることにより、光学活性なスチルベン誘導体
を得ることもできる。また、化１式で示される本発明化
合物は、無機酸または有機酸と処理して薬理学的に許容
される酸付加塩に誘導できる。無機酸としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸等が、有機酸としては、クエ
ン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸等
が挙げられる。
【００１１】化１式で示される本発明化合物及び薬理学
的に許容される酸付加塩は、優れた抗エストロゲン作用
を有しており、特に乳房腫瘍の治療に有効である。 本
発明化合物を投与する際の投与形態としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤などの経口剤、
注射剤、座薬などをとり得るが、経口剤が一般的に好ま
しい。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造する際に
用いられる形態としては、例えば、乳糖、ショ糖、デン
プン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロ
ース、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナト
リウム、アラビアゴム、コーンスターチ、ブドウ糖、ソ
ルビット、二酸化ケイ素等を、結合剤としては、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、アラビアゴム、シエラツク、白糖、トラガント、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等を、潤滑剤と
しては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を、その
他通常公知の着色剤、崩壊剤等の添加剤を任意に用いる
ことができる。なお、錠剤は周知の方法でコーティング
してもよい。また、液体製剤は、水性または油性の懸濁
液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通
常の添加剤を用いて常法にしたがい調製される。
的に許容される酸付加塩は、優れた抗エストロゲン作用
を有しており、特に乳房腫瘍の治療に有効である。 本
発明化合物を投与する際の投与形態としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤などの経口剤、
注射剤、座薬などをとり得るが、経口剤が一般的に好ま
しい。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造する際に
用いられる形態としては、例えば、乳糖、ショ糖、デン
プン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロ
ース、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナト
リウム、アラビアゴム、コーンスターチ、ブドウ糖、ソ
ルビット、二酸化ケイ素等を、結合剤としては、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、アラビアゴム、シエラツク、白糖、トラガント、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等を、潤滑剤と
しては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を、その
他通常公知の着色剤、崩壊剤等の添加剤を任意に用いる
ことができる。なお、錠剤は周知の方法でコーティング
してもよい。また、液体製剤は、水性または油性の懸濁
液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通
常の添加剤を用いて常法にしたがい調製される。
【００１２】本発明化合物を患者に対し経口投与する際
の投与量は、患者の症状、体重、年齢などによって異な
り、一概に規定できないが、通常成人一人当り約１〜５
００ｍｇとすればよく、これは好ましくは１〜４回に分
けて投与される。また、一単位製剤当りの有効成分化合
物含量は、約０．５〜５０ｍｇとするのが好ましい。
の投与量は、患者の症状、体重、年齢などによって異な
り、一概に規定できないが、通常成人一人当り約１〜５
００ｍｇとすればよく、これは好ましくは１〜４回に分
けて投与される。また、一単位製剤当りの有効成分化合
物含量は、約０．５〜５０ｍｇとするのが好ましい。
【００１３】
【発明の効果】本発明のスチルベン誘導体は、乳房腫瘍
に対しタモキシフェンよりも更に優れた抗腫瘍効果を示
し、医薬品として極めて有用な化合物である。
に対しタモキシフェンよりも更に優れた抗腫瘍効果を示
し、医薬品として極めて有用な化合物である。
【００１４】
【実施例】次に、実施例、製剤例を挙げて本発明を更に
詳しく説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定
されるものではない。なお、以下の実施例において、 1
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは日本電子（株）製ＰＭＸ−６０
ＳＩまたはＧＸ−４００を用い、ＴＭＳを内部標準とし
て測定し、化学シフトはδ値（ｐｐｍ）で示した。
詳しく説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定
されるものではない。なお、以下の実施例において、 1
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは日本電子（株）製ＰＭＸ−６０
ＳＩまたはＧＸ−４００を用い、ＴＭＳを内部標準とし
て測定し、化学シフトはδ値（ｐｐｍ）で示した。
【００１５】実施例１（Ｅ・Ｚ）−１−［４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−フェニル−１−ブテン（化合物１）
の合成 アルゴン気流下、２４０ｍｌ無水テトラヒドロフランに
氷冷下で四塩化チタン１６ｍｌを滴下した。室温に戻し
約２０分撹拌した後、亜鉛粉末１４. ３ｇを加え、２時
間加熱還流した。この溶液を室温に冷却した後、４,
４'−ジヒドロキシベンゾフェノン５. ４６ｇとプロピ
オフェノン３. ４２ｇを加え４時間加熱還流した。この
反応液を冷却し、２００ｍｌの水に添加し、次いで、エ
ーテル抽出を行った。この有機層を水洗し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。油状残
留物をシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル）にかけ、結晶約８ｇを得、これをトルエン溶媒を
用いて再結晶することで、１, １- ビス（４ー ヒドロキ
シフェニル）ー ２- フェニル- １ー ブテン６. ００ｇの
白色結晶を得た。この結晶２. ０ｇを９. ７ｍｌの０.
５Ｎ 水酸化カリウム（エタノール溶液）に溶解し、真
空下に溶媒を除去して１, １ー ビス（４ー ヒドロキシフ
ェニル）ー ２ー フェニルー １ー ブテンのフェノキサイド
を油状物として得た。これを３０ｍｌのジメチルホルム
アミド溶媒中、１. ５ｍｌのエピブロモヒドリンと室温
で４時間撹拌した。反応液を１００ｍｌの水に添加し、
エーテル抽出を行なった。この有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、溶媒を真空下に除去し、１−
［４−（２, ３−エポキシプロポキシ）フェニル］−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テンを含む混合物を得た。この混合物８００ｍｇを１２
ｍｌのエタノールに溶かし、５０％ジメチルアミン水溶
液０. ６７８ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応
後、溶媒を真空下に除去し、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で精
製し、目的物である１−［４−（３ー ジメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン１２５
ｍｇの淡黄色油状物（Ｅ・Ｚ混合物）を得た。
ドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−フェニル−１−ブテン（化合物１）
の合成 アルゴン気流下、２４０ｍｌ無水テトラヒドロフランに
氷冷下で四塩化チタン１６ｍｌを滴下した。室温に戻し
約２０分撹拌した後、亜鉛粉末１４. ３ｇを加え、２時
間加熱還流した。この溶液を室温に冷却した後、４,
４'−ジヒドロキシベンゾフェノン５. ４６ｇとプロピ
オフェノン３. ４２ｇを加え４時間加熱還流した。この
反応液を冷却し、２００ｍｌの水に添加し、次いで、エ
ーテル抽出を行った。この有機層を水洗し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で除去した。油状残
留物をシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル）にかけ、結晶約８ｇを得、これをトルエン溶媒を
用いて再結晶することで、１, １- ビス（４ー ヒドロキ
シフェニル）ー ２- フェニル- １ー ブテン６. ００ｇの
白色結晶を得た。この結晶２. ０ｇを９. ７ｍｌの０.
５Ｎ 水酸化カリウム（エタノール溶液）に溶解し、真
空下に溶媒を除去して１, １ー ビス（４ー ヒドロキシフ
ェニル）ー ２ー フェニルー １ー ブテンのフェノキサイド
を油状物として得た。これを３０ｍｌのジメチルホルム
アミド溶媒中、１. ５ｍｌのエピブロモヒドリンと室温
で４時間撹拌した。反応液を１００ｍｌの水に添加し、
エーテル抽出を行なった。この有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、溶媒を真空下に除去し、１−
［４−（２, ３−エポキシプロポキシ）フェニル］−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブ
テンを含む混合物を得た。この混合物８００ｍｇを１２
ｍｌのエタノールに溶かし、５０％ジメチルアミン水溶
液０. ６７８ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応
後、溶媒を真空下に除去し、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／１）で精
製し、目的物である１−［４−（３ー ジメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブテン１２５
ｍｇの淡黄色油状物（Ｅ・Ｚ混合物）を得た。
【００１６】１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣｌ
3 ）： ０．８９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．３３，２．３８（３Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ 3 ）2 ） ２．３３−２．７０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ，ＯＣＨ
2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ 2 Ｎ） ３．６７−４．３３（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ 2 ＣＨ( ＯＨ)
ＣＨ2 Ｎ） ５．４０−５．６７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 ＣＨ( ＯＨ)
ＣＨ2 Ｎ，Ａｒ−ＯＨ） ６．２７−７．２７（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
3 ）： ０．８９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2 ＣＨ 3 ） ２．３３，２．３８（３Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ 3 ）2 ） ２．３３−２．７０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ 2 ＣＨ3 ，ＯＣＨ
2 ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ 2 Ｎ） ３．６７−４．３３（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ 2 ＣＨ( ＯＨ)
ＣＨ2 Ｎ） ５．４０−５．６７（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 ＣＨ( ＯＨ)
ＣＨ2 Ｎ，Ａｒ−ＯＨ） ６．２７−７．２７（１３Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【００１７】実施例２ 本発明のスチルベン誘導体の抗エストロジェン活性を該
化合物がラットの子宮重量に及ぼす影響で評価した。３
週齢の雌のＳＤラットに、所定量の本発明のスチルベン
誘導体及び０. ０１ｍｇ／ｍｌのエストラジオールのオ
リーブオイル溶液を、各々１００μｌ皮下に３日間連続
注射した。４日目に子宮を取り出し、乾燥重量を測定し
た。エストラジオールのみを投与した時の子宮重量をＥ
とし、オリーブオイルのみを投与した時の子宮重量をＶ
とし、エストラジオールと本発明のスチルベン誘導体を
投与したときの子宮重量をＷとした時の抗エストロジェ
ン作用（子宮重量増加抑制作用）を、下記数１で求め
た。
化合物がラットの子宮重量に及ぼす影響で評価した。３
週齢の雌のＳＤラットに、所定量の本発明のスチルベン
誘導体及び０. ０１ｍｇ／ｍｌのエストラジオールのオ
リーブオイル溶液を、各々１００μｌ皮下に３日間連続
注射した。４日目に子宮を取り出し、乾燥重量を測定し
た。エストラジオールのみを投与した時の子宮重量をＥ
とし、オリーブオイルのみを投与した時の子宮重量をＶ
とし、エストラジオールと本発明のスチルベン誘導体を
投与したときの子宮重量をＷとした時の抗エストロジェ
ン作用（子宮重量増加抑制作用）を、下記数１で求め
た。
【００１８】
【数１】 各誘導体の抗エストロジェン作用の値を表１にまとめ
た。タモキシフェンを用いた時の値を比較例として示
す。
た。タモキシフェンを用いた時の値を比較例として示
す。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【調剤例】実施例１で得た０．２ｇの１−［４−（３−
ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル
−１−ブテンを、１. １１ｇのマンニット、０．１５ｇ
の澱粉及び６ｇのアルギン酸と混合し顆粒にした。この
顆粒を乾燥し、次いで、７．５ｍｇのメチルセルロース
及び１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと充分に混合
し、圧縮して１０個の錠剤を得、各錠剤が２０ｍｇの有
効成分を含有するようにした。
ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニ
ル］−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル
−１−ブテンを、１. １１ｇのマンニット、０．１５ｇ
の澱粉及び６ｇのアルギン酸と混合し顆粒にした。この
顆粒を乾燥し、次いで、７．５ｍｇのメチルセルロース
及び１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと充分に混合
し、圧縮して１０個の錠剤を得、各錠剤が２０ｍｇの有
効成分を含有するようにした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 7252−4Ｃ 31/445 7252−4Ｃ 31/66 8314−4Ｃ 31/675 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 6701−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｋ 7106−4Ｈ
Claims (2)
- 【請求項１】下記化１式で示されるスチルベン誘導体ま
たはその製薬学的に認容される酸付加塩。 【化１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同じでも異なっていてもよく、低
級アルキル基または低級シクロアルキル基を表わすか、
またはＲ1 及びＲ2 は隣接窒素原子と一緒にヘテロ原子
を含んでもよい複素環式基を形成するものを表わし、Ｒ
3 は水素原子、水酸基、 【化２】 Ｒ6 ＯＣＨ2 Ｏ−または−ＯＰＯ（ＯＨ）2 基を表わ
し、Ｒ5 は低級アルキル基、低級シクロアルキル基また
は置換アリール基を表わし、Ｒ6は低級アルキル基また
は低級アルキルカルボニル基を表わす。Ｒ4 は低級アル
キル基または低級シクロアルキル基を表わす。Ａｒはフ
ェニル基を表わす。］ - 【請求項２】前記化１式で示されるスチルベン誘導体ま
たはその製薬学的に認容される酸付加塩を製薬学的に認
容される希釈剤または担持物質と一緒に含有することを
特徴とする腫瘍抑制作用を有する医薬組成物。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3226419A JPH0543522A (ja) | 1991-08-13 | 1991-08-13 | スチルベン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 |
| CA002109426A CA2109426A1 (en) | 1991-04-30 | 1992-04-30 | Triphenylethylene derivative and pharmaceutical drug containing the same |
| AU17402/92A AU659157B2 (en) | 1991-04-30 | 1992-04-30 | Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same |
| PCT/JP1992/000570 WO1992019585A1 (fr) | 1991-04-30 | 1992-04-30 | Derive de triphenylethylene et preparation pharmaceutique contenant celui-ci |
| EP92908856A EP0589039A1 (en) | 1991-04-30 | 1992-04-30 | Triphenylethylene derivative and pharmaceutical preparation containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3226419A JPH0543522A (ja) | 1991-08-13 | 1991-08-13 | スチルベン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543522A true JPH0543522A (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=16844830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3226419A Withdrawn JPH0543522A (ja) | 1991-04-30 | 1991-08-13 | スチルベン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0543522A (ja) |
-
1991
- 1991-08-13 JP JP3226419A patent/JPH0543522A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981112 |