PL190495B1 - Związek pochodna chalkonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tego związku - Google Patents

Związek pochodna chalkonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tego związku

Info

Publication number
PL190495B1
PL190495B1 PL98337361A PL33736198A PL190495B1 PL 190495 B1 PL190495 B1 PL 190495B1 PL 98337361 A PL98337361 A PL 98337361A PL 33736198 A PL33736198 A PL 33736198A PL 190495 B1 PL190495 B1 PL 190495B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propen
pyridyl
compound
Prior art date
Application number
PL98337361A
Other languages
English (en)
Other versions
PL337361A1 (en
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of PL337361A1 publication Critical patent/PL337361A1/xx
Publication of PL190495B1 publication Critical patent/PL190495B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Zwiazek pochodna chalkonu o ogólnym wzorze (A): w którym Ar oznacza fenyl, który moze byc niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmujacej Cl, Br, F, -OMe, NO2 , CF3, C 1-4 nizszy alkil, -NMe2 , -NEt2 , -SCH3 , -NHCOCH3 ; 2-tienyl, 2-furyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub 3-indolil, a R oznacza -OCH2R1 , w którym R 1 jest wybrany z grupy obejmujacej -CH=CMe2, -CMe=CH2, -O C H , pod warunkiem, ze gdy Ar oznacza niepodstawiony fenyl, C4 -alkilofenyl, 4-metoksyfenyl lub 3,4-dimetoksyfenyl, to R jest inny niz 3-metylo-2 -butenyloksyl. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek pochodna chalkonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tego związku. Ujawniono zatem nową klasę związków, które posiadają struktu ry pokrewne z pewnymi naturalnie występującymi i syntetycznymi chalkonami, jak również zastosowanie tych związków oraz zawierającą takie związki kompozycję farmaceutyczną.
190 495
Związek 1,3-difenylo-2-propen-1-on jest znany pod zwyczajową nazwą „chalkon”. Wiele naturalnie występujących flawonidów dzieli strukturalne cechy z chalkonami oraz nawiązuje do nich poprzez ogólną nazwę „chalkony”. Również niektóre flawonidy, w tym takie, które również klasyfikuje się jako chalkony, zostały ostatnio przedstawione jako związki posiadające właściwości przeciwnowotworowe (Cancer Research, 48, 5754, 1988) oraz działanie chemiozapobiegawcze przy niektórych nowotworach (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990).
W szczególności wykazano, ze kwercetyna, powszechnie występujący flawonid znaleziony w roślinach, wpływa na rozrost ludzkich krwinek białych (Br. J. of Haematology, 75, 489, 1990) oraz na inne linie komórkowe (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990; Int. J. Cancer, 46, 112, 1990; Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) oraz ma działanie synergiczne z powszechnymi lekami przeciwblastycznymi.
Dodatkowo udowodniono, ze niektóre naturalne lub syntetyczne chalkony, opisane w naszej Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr WO 96/19209 oraz w Międzynarodowej Publikacji Patentowej nr WO 91/17749 (Bayor College of Medicine), posiadają znaczące działanie przeciwrozrostowe na różnorodne linie komórkowe.
Chociaż mechanizm działania przeciwrozrostowego flawonidów i chalkonów jest ciągle jeszcze nie znany, to uważa się, że jest on powiązany ze wzajemnym oddziaływaniem tych związków z receptorami estrogenu typu II.
Działanie in vivo tych substancji polifenolowych jest oczywiście znacznie bardziej skomplikowane. Wszystkie te związki ogólnie charakteryzują się nieomal całkowitą nierozpuszczalnością w wodzie oraz, in vivo, bardzo słabą dostępnością biologiczną, co wiąże się z szybkim metabolizmem fenoli oraz z wyraźnym ich powinowactwem z lipidami i białkami.
Nieoczekiwanie stwierdzono, ze niektóre nowe chalkony, pochodne chalkonów i analogi chalkonów; a zwłaszcza te, w których pierścień fenolowy jest podstawiony w trzeciej pozycji Iub zastąpiony pierścieniem zawierającym jeden lub więcej heteroatomów, posiada silniejsze działanie przeciwrozrostowe zarówno wobec wrażliwych komórek nowotworowych jak i wobec komórek, które są oporne na leki stosowane powszechnie w chemioterapii, w tym na środki przeciwnowotworowe najnowszej generacji, paclitaxel i docetaxel.
Zatem, według jednego aspektu wynalazku, zapewnia się związki o ogólnym wzorze (A):
w którym:
Ar oznacza fenyl, który może być niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, C1-4 niższy alkil (korzystnie metyl), -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-tienyl, 2-furyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub 3-indolil;
R oznacza -OCH2R1, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C=CH, pod warunkiem, że gdy Ar oznacza fenyl, C4-alkilofenyl, 4-metoksyfenyl lub 3,4-dimetoksyfenyl, to R jest inny niż 3-metylo-2-butenyloksyl.
W tej klasie, Ar wybrany jest korzystnie z grupy obejmującej niepodstawiony fenyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl i 3-indolil. Szczególnie korzystne są związki, w których R oznacza -OCH2-CH=CMe2, -OCH-CMe=CH lub -OCH-C=CH.
Związki o wzorze (A), które zawierają zasadową aminową grupę funkcyjną mogą być przekształcone w kwasowe sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak chlorowodór lub kwas fosforowy, i sole takie są również objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związków o wzorze (A) w leczeniu i zapobieganiu nowotworom, a zwłaszcza nowotworom macicy, jajników i piersi, oraz w leczeniu
190 495 i zapobieganiu zaburzeniom związanym z menopauzą i osteoporozie. Wynalazek obejmuje ponadto kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną związek o wzorze (A) oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek.
Wyniki in vitro wykazały, ze związki według wynalazku posiadają wyraźne powinowactwo z receptorami estrogenu typu II i są one inhibitorami kinazy tyrozynowej. Ponadto są one zdolne do inhibowania aktywności pompy proteinowej P-170, która pośredniczy w MDR w komórkach nowotworowych, oraz są zdolne do antagonizowania rozrostu zarówno hormono-zaleznych jak i chemioopomych komórek nowotworowych w takim samym stosunku.
Mechanizm działania związków o wzorze (A) jest najprawdopodobniej inny od mechanizmów odnoszących się do struktury związków znanych w stanie techniki, (w tym naturalnie występujących chaJkonów) wobec tego, Że związki te mogą całkowicie inhibować proteinę P-170 Z tych powodów, związki według wynalazku wykazują bardziej wyraźne działanie, zarówno in vitro jak i in vivo, niż inne produkty znane w stanie techniki.
W tabeli 1 przedstawiono powinowactwo niektórych związków do receptorów typu 11 oraz ich przeciwrozrostowe oddziaływanie na komórki nowotworowe jajnika.
Tabela 1.
Powinowactwo do receptorów estrogenu typu 11 oraz działanie przeciwrozrostowe in vtvo na wrażliwe, MDA, oporne na adriamycin, MCF-7ADR, ludzką linię nowo tworową piersi
Związek IC50* μm (MDA-MB321) IC50* μιη (MCF7 ADRr) IC50** μηι
l 3,2 2,8 Ml
ll 3,2 2,2 3,3
III 8,2 7,0 4,2
iv 7,5 9,4 1,7
V 11,0 6,8 2,8
VI 9,6 8,8 3,4
VII 7,1 9,4 5,2
VIII 5,4 6,0 4,0
IX 5,0 8,9 3,1
X 3,7 3,7 2,8
* stężenie powodujące 50% inhibicję rozrostu komórkowego ** stężenie powodujące 50% wypieranie estradiolu oznaczonego jego własnym receptorem
Wiązanie z receptorami estrogenu typu Π oznaczano na komórkach nowotworowych jajnika oraz na komórkach nowotworowych innych narządów docelowych. Komórki hodowano w pojedynczej warstwie zgodnie z technikami opisanymi w literaturze. Aby uczynić tą próbę odtwarzalną, komórki co tydzień traktowano trypsyną i umieszczono na płytkach przy zachowaniu gęstości 8x104 komórek/cm2 i inkubowano w temperaturze 37°C w powietrzu zawierającym 5% CO2.
Te różne związki poddawane próbie rozpuszczono w alkoholu etylowym, dodawano przy seryjnych rozcieńczeniach, po czym komórki traktowane i komórki kontrolne inkubowano w 3H-estradiolu lub w obecności stylbestrolu zgodnie z metodami opisanymi w literaturze. Działanie przeciwrozrostowe sprawdzano w ten sam sposób przez dodanie związków, rozpuszczonych w DMSO (dimetylosulfoksyd), do środowiska i przeprowadzenie zliczania komórek po 72 godzinach.
Związki według wynalazku inhibują rozrost komórkowy in vivo, co można wykazać badając rozmiary nowotworów wszczepionych nieposiadaj ącym grasicy nagim myszom zgodnie z technikami szeroko omówionymi w literaturze.
190 495
Traktowanie zwierząt dawkami w zakresie 1 mg/kg do 200 mg/kg spowodowało wyraźne zmniejszenie rozmiarów nowotworów, z całkowitą degeneracją nowotworu u wielu traktowanych zwierząt.
Związki według wynalazku mogą być dogodnie podawane dojelitowo lub pozajelitowe (na przykład doustnie lub przez injekcję) w farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach. Dawkowa nie przy leczeniu lub zapobieganiu nowotworom za pomocą związków według wynalazku (które zasadniczo nie są toksyczne) może się wahać od 50 mg do 1000 mg dziennie przez okres jednego miesiąca do kilkunastu lat, w zależności od charakteru i powagi schorzenia.
Związki według wynalazku są szczególnie pożyteczne w terapiach łączonych razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi i/lub przeciwnowotworowymi zabiegami fizykoterapeutycznymi takimi jak radioterapia. Zatem, mogą być one korzystnie podawane na przykład w terapii przeciwnowotworowej przed leczenie lekami przeciwblastycznymi, tak aby dawka tych ostatnich, a w konsekwencji ich niepożądane skutki uboczne, mogła być zmniejszona z korzyścią dla pacjenta.
Mając ujawnione ich wyraźne przeciwrozrostowe działanie na hormonozależne komórki nowotworowe oraz ich wpływ na kinazę proteinową, można kontynuować zabiegi na pacjentach po tradycyjnej chemioterapii lub po operacji chirurgicznej dla usunięcia guza w celu zablokowania rozprzestrzeniania przerzutowego. Te same związki według wynalazku można stosować w zabiegach profilaktycznych dla prewencji guzów macicy, jajników i piersi, jak również łagodzenia zaburzeń związanych z menopauzą.
W takich przypadkach dawki mogą wynosić od 5 mg/kg do 100 mg/kg dziennie, i ponadto produkty te mogą korzystnie być podawane w preparatech zawierających fosfolipidy, które ułatwiają ich wchłanianie.
Związki według wynalazku można zsyntetyzować na drodze dwóch głównych sposobów:
a) poprzez reakcje pomiędzy równomolowym roztworem acetofenonu i odpowiednim aldehydem w alkoholu etylowym w obecności KOH; oraz
b) poprzez poddanie reakcji równomolowego roztworu acetofenonu i odpowiedniego aldehydu w alkoholu etylowym w obecności piperydyny i kwasu octowego w słabym przeciwprądzie.
Na zakończenie tej reakcji, produkty można krystalizować z roztworu alkoholowego lub oczyszczać na drodze chromatografii. Produkty reakcji zasadniczo mają wysoki stopień czystości, tak ze zwykle wystarczy krystalizacja do uzyskania pożądanych produktów o wysokim stopniu czystości.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo bez ograniczania go.
Przykład I. Ogólne warunki do otrzymywania chalkonów Sposób A
50% Roztwór KOH dodaje się do równomolowego roztworu acetofenonu (0,075 mola) i aldehydu (0,075 mola) w 95% etanolu; dodawanie tego roztworu przeprowadza się w temperaturze pokojowej przy energicznym mieszaniu. Reakcje pozostawia się ciągle mieszając na jedną noc, po czym rozcieńcza wodą i zakwasza; oddziela się osad poprzez filtrację i suszy go pod zmniejszonym ciśnieniem. Związki te krystalizuje się z etanolu, albo oddziela na drodze chromatografii i dopiero wtedy krystalizuje z etanolu.
Sposób B
Roztwór acetofenonu (0,075 mola), aldehydu (0,075 mola), piperydyny (15 ml) i kwasu octowego w 95% alkoholu etylowym (80 ml) w przeciwprądzie ogrzewa się przez 5 godzin. Do roztworu dodaje się sita molekularne w celu wyeliminowania wody, i całość pozostawia się w spokoju na całą noc. Uzyskany osad zbiera się i krystalizuje. Jeśli produkt nie wytrącił się w tych warunkach, rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym.
Przykład II. Otrzymywanie 1-[2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-fenylo]-3 (pirydyn-4 - y lo) - p ro pen -1 -onu;
Związek I
50% Roztwór KOH (3 ml) wkroplono, mieszając, do roztworu zawierającego 2,2 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-acetofenonu i 1,07 g (10 mmoli) pirydy6
190 495 no-4-karboksyałdehydu w 25 ml 95% etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej po czym wylano do 60 ml wody. Następnie zakwaszono go rozcieńczonym HCl i odfiltrowano; pozostałość krystalizowano dwukrotnie z 95% etanolu. Wydajność produktu wyniosła 1,9 g, i miał on następującą charakterystykę: tem. top. 99-100°C;
'H NMR 5 (CHCl3): 1,68 (s, 3H, CH3), 1,7 (s, 3H, CH3), 4,53 (d, 2H, OCH2), 5,45 (m, 1H, CH=), 6,5-6,7 (m, 2H, olefiny), 8, 7-9,1 (m, 7H, Ar).
Masa: M/z (%): 309 (M+, 7,57), 241 (59,12), 163 (62,41), 69 (100).
Przykł ad III. Otrzymywanie l-[2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-fenylo]-3(pirydyn-3-ylo)-propen-1 -onu;
Związek II
50% Roztwór KOH (3 ml) wkroplono, mieszając, do roztworu zawierającego 2,2 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-acetofenonu i 1,07 g (10 mmoli) pirydyno-3-karboksyaldehydu w 25 ml 95% etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej, po czym wylano do 60 ml wody. Następnie zakwaszono go rozcieńczonym HCl i odfiltrowano; pozostałość krystalizowano dwukrotnie z 95% etanolu. Wydajność produktu wyniosła 1,6 g, i miał on następującą charakterystykę: tem. top. 177-179°C;
*H NMR 8 (CHC13): 1,65 (s, 3H, CH3), 1,72 (s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H, OCH2), 5,42 (m, 1H, CH=), 6,5-6,65 (m, 2H, olefiny), 7,8-9,4 (m, 7H, Ar).
Masa: M/z (%): 309 (M+, 10,76), 241 (71,17), 163 (43,17), 69 (100).
Przykład IV. Otrzymywanie 1-[2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-fenylo]-3-(4-acetamido)-fenylo-propen-1 -onu;
Związek III
50% Roztwór KOH (3 ml) wkroplono, mieszając, do roztworu zawierającego 2,2 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-acetofenonu i 1,63 g (10 mmoli) 4-acetamidobenzaldehydu w 25 ml 95% etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej po czym wylano do 60 ml wody. Następnie zakwaszono go rozcieńczonym HCl i ekstrahowano chlorkiem metylowym. Roztwór organiczny przemyto wodą, osuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano na drodze chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym wymywając mieszaniną toluen/octan etylowy w stasunku 9:1. Po zebraniu początkowego acetofenonu (30%), wymyto pożądany produkt o następującej charakterystyce: tem. top. 150-152°C;
’H NMR δ (CHCl3): 1,75 (s, 3H, CH3), 1,8 (s, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, COCH3), 4,55(d, 2H, OCH2), 5,6 (m, 1H, CH=), 6,4-6,5 (m, 2H, olefiny), 7,3 (szerokie, 1H, NH), 7,4-7,9 (m, 7H, Ar).
Masa: m/z (%): 365 (M+, 48,38), 297 (100), 148 (70, 77), 69 (97, 15).
Przykład V. Otrzymywanie 1-[2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)-fenylo]-3-(4-dimetyloaminofenylo)-propen-1 -onu;
Związek IV .
Roztwór zawierający 2,06 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)acetofenonu, 1,79 g (10 mmoli) 4-dimetyloaminobenzaldehydu, 11 ml 95% etanolu, 2 ml piperydyny oraz 15 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano w przeciwprądzie przez 5 godzin. Po dodaniu sit molekularnych roztwór pozostawiono w spokoju na całą noc; po czym go przefiltrowano, i osad krystalizowano z 95% etanolu. Wydajność produktu wyniosła 0,75 g, i miał on następującą charakterystykę: tem. top. 85-87°C;
*H NMR δ (CHCI3): 1,85 (s, 3H, CH3), 3,02 (s, 6H, NMe), 4,48 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4-6,5 (m, 2h, olefiny), 6,6-7,9 (m, 7H, Ar).
Masa: m/z (%): 337 (M+, 55,97), 147 (100), 134 (67,67), 55 (8,87).
Przykład VI. Otrzymywanie 1-[2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-fenylo]-3(indol-3-ilo)-propen-l-onu;
Związek V
Roztwór zawierający 2,2 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(2-enyloksy)-acetofenonu, 1,45 g (10 mmoli) indolo-3-karboksyaldehydu, 11 ml 95% etanolu, 2 ml piperydyny oraz 15 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano w przeciwprądzie przez 5 godzin. Po dodaniu sit molekularnych roztwór pozostawiono w spokoju na całą noc; po czym go odparowano do sucha
190 495 i poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym wymywając eterem naftowym/octanem etylu w proporcji 3:7. Po odrzuceniu początkowego acetofenonu, zebrano 0,8 g pożądanego produktu o następującej charakterystyce: tem. top. 228-230°C (toluen);
*H NMR δ (DMSO): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,76 ( s, 3H, CH3), 4,64 (d, 2H,CH2), 5,45(t, 1H, CH=), 6,5-6,6 (m, 2H, olefiny), 7,2-8,2 (m, 8H, Ar), 12 (s, 1H, OH).
Masa: m/z (%): 347 (M+, 55,88), 143 (100), 130 (85,83), 69 (40,80).
Przykład VII. Otrzymywanie 1-[2-hydroksy-4-(2-metyIoalliIoksy)-fenyloJ-3-(in(^lol-3-ilo)-propen-1 -onu;
Związek VI
Roztwór zawierający 2,06 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)acetofenonu,
1.45 g (10 mmoli) indolo-3-karboksyaldehydu, 11 ml 95% etanolu, 2 ml piperydyny oraz 15 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano w przeciwprądzie przez 5 godzin. Po dodaniu sit molekularnych roztwór pozostawiono w spokoju na całą noc; po czym go odparowano do sucha i poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym wymywając eterem naftowym/octanem etylu w proporcji 3:1. Po odrzuceniu początkowego acetofenonu, zebrano 0,7 g pożądanego produktu o następującej charakterystyce: tem. top. 29-30°C;
Ή NMR δ (CHCl3): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,55 (s, 2H, CH2=), 5,05 (d, 2H, OCH2), 6,4-6,5 (m, 2H, olefiny), 7,4-7,9 (m, 8H, Ar).
Masa: m/z (%): 333 (M+, 44,03), 143 (100), 130 (48,23), 115 (17,10).
Przykład VIII. Otrzymywanie 1-[2-hyd^^ikz--4-^(^]n^]^-^'^;ynyl^l^]k^:y)-^^^i^^^o]^:^^(^dol-3 -ilo)-propen-1 -onu;
Związek VII
Roztwór zawierający 1,9 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-acetofenonu,
1.45 g (10 mmoli) indolo-3-karboksyaldehydu, 11 ml 95% etanolu, 2 ml piperydyny oraz 15 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano w przeciwprądzie przez 5 godzin. Po dodaniu sit molekularnych roztwór pozostawiono w spokoju na całą noc; po czym go odparowano do sucha i poddano chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym wymywając eterem naftowym/octanem etylu w proporcji 3:1. Po odrzuceniu początkowego acetofenonu, zebrano 0,8 g pożądanego produktu o następującej charakterystyce: tem. top. 228-230°C;
Ή NMR δ (CHCI3): 2,5 (t, 1H, CH=), 4,65 (s, 2H, OCH2), 6,4-6,5 (m, 2H, olefiny), 7,1-8,2 (m, 9H, Ar i NH), 11 (szerokie, 1H, OH).
Masa: m/z (%): 317 (M+, 27,02), 143 (50,70), 130 (23,40), 91 (41,09).
Przykład IX. Otrzymywanie 1-[2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)-fenylo]-3-(pirydyn-3-ylo)-propen-1 -onu;
Związek VIII
50% Roztwór KOH (3 ml) wkroplono, mieszając, do roztworu zawierającego 2,06 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)-acetofenonu i 1,07 g (10 mmoli) pirydyno-3-karboksyaldehydu w 25 ml 95% etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej po czym wylano do 60 ml wody. Następnie zakwaszono go rozcieńczonym HCl i odfiltrowano; pozostałość krystalizowano z 95% etanolu. Wydajność produktu wyniosła 1,4 g, i miał on następującą charakterystykę: tem. top. 164-166°C;
'H NMR δ (CHCI3): 1,8 (s, 3H, CH3), 4,5 (s, 2H, CH2=), 5,8 (d, 2H, OCH2), 6,4-6,6 (m, 2H, olefiny), 7,3-8,9 (m, 7H, Ar).
Masa: M/z (%): 295 (M+, 45,98), 240 (21,93), 217 (35,55), 132 (24,23), 55 (100).
Przykład X. Otrzymywanie 1-[2-hychOlky-4-(22mettyoalllioksy)-fenylo]-3-(3-metoksyfenylo)-propen-1 -onu;
Związek IX
50% Roztwór KOH (3 ml) wkroplono, mieszając, do roztworu zawierającego 2,06 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(2-mety·loalliloksy)-acetoftnonu i 1,36 g (10 mmoli) 3-metoksybenzaldehydu w 25 ml 95% etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej po czym wylano do 60 ml wody. Następnie zakwaszono go rozcieńczonym HCl i odfiltrowano; pozostałość krystalizowano z 95% etanolu. Wydajność produktu wyniosła 1,7 g, i miał on następującą charakterystykę: tem. top. 97-100°C;
lH NMR δ (CHCl3): 2,54 (t, 1H, CH=), 3,82 (s, H, OCH3), 4,70 (s, 2H, OCH2), 6,5-6,6 (m, 2H, olefiny), 6,9-7,9 (m, 7H, Ar).
190 495
Masa: M/z (%): 308 (M+, 100), 269 (19,75), 161 (56,42), 134 (65,79), 118 (32,73).
Przykład XI. Otrzymywanie 1-[2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-fenylo]-3-(pirydyn-3-ylo)-propcn-1 -onu;
Związek X
50% Roztwór KOH (3 ml) wkroplono, mieszając, do roztworu zawierającego 1,9 g (10 mmoli) 2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-acetofenonu i 1,07 g (10 mmoli) pirydyno-3-karboksyaldehydu w 25 ml 95% etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej po czym wylano do 60 ml wody. Następnie zakwaszono go rozcieńczonym HCl i odfiltrowano; pozostałość krystalizowano z 95% etanolu. Wydajność produktu wyniosła 1,5 g, i miał on następującą charakterystykę: tem. top. 95-117°C;
’H NMR δ (CHCl3): 2,5 (t, 1H, CH=), 4,8 (s, 2H, OCH2), 6,55-6,65 (m, 2H, oleimy), 7,3-8,9 m, 7H, Ar).
Masa: M/z (%): 279 (M+, 100), 240 (27,47), 201 (74,86), 147 (24,90), 104 (49,93).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek pochodna chalkonu o ogólnym wzorze (A):
    O w którym
    Ar oznacza fenyl, który może być niepodstawiony lub podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmującej Cl, Br, F, -OMe, NO2, CF3, Cm niższy alkil, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-tienyl, 2-furyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub 3-indolil, a
    R oznacza -OCH2Ri, w którym Rj jest wybrany z grupy obejmującej -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C=CH, pod warunkiem, ze gdy Ar oznacza niepodstawiony fenyl, Czi-alkilofenyl, 4-metoksyfenyl lub 3,4-dimetoksyfenyl, to R jest inny niż 3-metylo-2-butenyloksyl.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ar wybrany jest z grupy obejmującej niepodstawiony fenyl, 4-dimetyloaminofenyl, 4-acetamidofenyl, 3-pirydyl, 4-pirydył i 3-indoil.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej:
    1 -[2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-fenylo]-3-(pirydyn-4-ylo)-propen-1 -on; l-[2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-fenylo]-3-(pirydyn-3-ylo)-propen-l-on; l-[2-hydroksy-4-(3-metylobut-2-enyloksy)-fenylo]-3-(4-acetamido)-fenylo-propen-l-on; l-[2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)-fenylo]-3-(4-dimetyloammofenylo)-propen-l-on;
    1 - [2-hydroksy-4-(3 -metylobut-2-enyloksy)-fenylo] -3 -(indol-3 -ilo)-propen-1 -on;
    l-[2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)-fenylo]-3-(indol-3-ilo)-propen-l-on;
    l-[2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-fenylo]-3-(indol-3-ilo)-propen-l-on;
    1 -[2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)-fenylo]-3-(pirydyn-3-ylo)-propen-1 -on; l-[2-hydroksy-4-(2-metyloalliloksy)-fenylo]-3-(3-metoksyfenylo)-propen-l-on;
    1 -[2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-fenylo]-3-(pirydyn-3-ylo)-propen-1 -on.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony jak w zastrz. 1.
  5. 5. Związek określony jak w zastrz. 1 do stosowania jako środek farmaceutyczny.
  6. 6. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania nowotworom, do leczenia i zapobiegania zaburzeniom związanym z menopauzą oraz do leczenia i zapobiegania osteoporozie.
PL98337361A 1997-06-19 1998-06-12 Związek pochodna chalkonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tego związku PL190495B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones
PCT/EP1998/003558 WO1998058913A1 (en) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL337361A1 PL337361A1 (en) 2000-08-14
PL190495B1 true PL190495B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98337361A PL190495B1 (pl) 1997-06-19 1998-06-12 Związek pochodna chalkonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tego związku

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6147082A (pl)
EP (1) EP0989973B1 (pl)
JP (1) JP4064471B2 (pl)
KR (1) KR20010013603A (pl)
CN (1) CN1198802C (pl)
AT (1) ATE303362T1 (pl)
AU (1) AU742784C (pl)
CA (1) CA2294278C (pl)
CZ (1) CZ294976B6 (pl)
DE (1) DE69831409T2 (pl)
DK (1) DK0989973T3 (pl)
ES (1) ES2244075T3 (pl)
GB (1) GB9712966D0 (pl)
HK (1) HK1023770A1 (pl)
HU (1) HU227628B1 (pl)
NO (1) NO314802B1 (pl)
PL (1) PL190495B1 (pl)
PT (1) PT989973E (pl)
RU (1) RU2203883C2 (pl)
SI (1) SI0989973T1 (pl)
SK (1) SK283077B6 (pl)
WO (1) WO1998058913A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100711537B1 (ko) 2000-01-27 2007-04-27 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
EP1563841A4 (en) * 2002-10-01 2009-08-12 Takara Bio Inc REMEDIES
WO2005115992A1 (en) * 2004-05-23 2005-12-08 Housey Pharmaceuticals, Inc. Theramutein modulators
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
KR102496887B1 (ko) * 2020-10-15 2023-02-06 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
AU742784B2 (en) 2002-01-10
RU2203883C2 (ru) 2003-05-10
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
US6147082A (en) 2000-11-14
NO314802B1 (no) 2003-05-26
DE69831409T2 (de) 2006-06-08
AU742784C (en) 2005-08-18
PT989973E (pt) 2005-11-30
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CZ294976B6 (cs) 2005-04-13
NO996287D0 (no) 1999-12-17
SK179599A3 (en) 2000-06-12
AU8537598A (en) 1999-01-04
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
SK283077B6 (sk) 2003-02-04
CN1198802C (zh) 2005-04-27
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
JP2002506439A (ja) 2002-02-26
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
EP0989973B1 (en) 2005-08-31
CN1261349A (zh) 2000-07-26
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
NO996287L (no) 2000-02-21
ATE303362T1 (de) 2005-09-15
EP0989973A1 (en) 2000-04-05
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
KR20010013603A (ko) 2001-02-26
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
HU227628B1 (en) 2011-10-28
PL337361A1 (en) 2000-08-14
CA2294278C (en) 2007-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190495B1 (pl) Związek pochodna chalkonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie tego związku
KR101907631B1 (ko) 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온 화합물
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
KR101975299B1 (ko) 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도
JP5701387B2 (ja) ベルバミンのジカルボキシミド誘導体、その調製方法及び使用
TW202406903A (zh) 聯芳組成物和調控激酶級聯之方法
KR101208956B1 (ko) 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
WO2009105936A1 (zh) 苯酚苷衍生物在制备抗细胞增生疾病组合物中的应用
JP2021512951A (ja) ゲムシタビン誘導体の新規小分子薬物コンジュゲート
KR101457637B1 (ko) 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
JP2021512953A (ja) ゲムシタビンモノホスフェートの小分子薬物コンジュゲート
WO2012000306A1 (zh) 含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物及其用途
KR101495834B1 (ko) 신규한 1,2-디페닐에탄 유도체 및 이의 안드로겐 수용체 조절 효과
JP6708670B2 (ja) ステロイド系ラクタムおよびビス（２−クロロエチル）アミノフェノキシプロパン酸誘導体のエステル
CN115887687A (zh) 一种透明质酸(ha)-ca-4偶联物及其合成方法和应用
WO2023274203A1 (zh) 一种含氮多环类芳香化合物及其制备方法和应用
KR101450141B1 (ko) 비스크로메닐칼콘 또는 디메톡시크로메닐칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도
KR101402253B1 (ko) 메톡시크로메닐칼콘 또는 메톡시크로메닐페닐프로페논 유도체 및 그의 항암제로서의 용도
JP2000247968A (ja) ポリアリール抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120612