NO314802B1 - Chalkoner med antiproliferativ aktivitet, farmasöytisk preparat samt anvendelse - Google Patents

Chalkoner med antiproliferativ aktivitet, farmasöytisk preparat samt anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO314802B1
NO314802B1 NO19996287A NO996287A NO314802B1 NO 314802 B1 NO314802 B1 NO 314802B1 NO 19996287 A NO19996287 A NO 19996287A NO 996287 A NO996287 A NO 996287A NO 314802 B1 NO314802 B1 NO 314802B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
propen
pyridyl
enyloxy
Prior art date
Application number
NO19996287A
Other languages
English (en)
Other versions
NO996287D0 (no
NO996287L (no
Inventor
Ezio Bombardelli
Piero Valenti
Original Assignee
Indena Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena Spa filed Critical Indena Spa
Publication of NO996287D0 publication Critical patent/NO996287D0/no
Publication of NO996287L publication Critical patent/NO996287L/no
Publication of NO314802B1 publication Critical patent/NO314802B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny klasse av forbindelser som har strukturer som er beslektet med visse naturlig forekommende og syntetiske chalkoner, såvel som et farmasøytisk preparat samt farmasøytisk anvendelse derav.
Forbindelsen 1,3-difenyl-2-propen-l-on er kjent ved trival-navnet "chalkon". Hange naturlig forekommende flavonoider - deler strukturelle trekk med chalkon og er omtalt ved den generiske betegnelsen "chalkoner". Visse flavonoider som inkluderer dem som også er klassifisert som chalkoner, er i den senere tid også blitt vist å ha anticanceraktivitet (Cancer Research, 48, 5754, 1988) og kjemopreventiv aktivitet i enkelte tumorer (J. Nat. Prod., 53, 23, 1990).
Spesielt er quercetin, et ubikvitært flavanoid funnet i planter, blitt vist til å virke på proliferasjonen av humane levkemiceller (Br. J. av Haematology, 75, 489, 1990) og på andre cellelinjer (Br. J. Cancer, 62, 94, 942, 1990, Int. J. Cancer, 46, 112, 1990, Gynecologic Oncology, 45, 13, 1992) og til å ha en synergisk virkning sammen med vanlige antiblastiske legemidler.
I tillegg har enkelte naturlige eller syntetiske chalkoner, beskrevet i Internasjonal Patentpublikasjon nr. WO 91/1774 9 og i Internasjonal Patentpublikasjon nr. WO 96/192 09 (Baylor College of Medicine) vist seg å ha en signifikant antiproliferasjonsaktivitet på en rekke ulike cellelinjer.
Skjønt virkningsmekanismen i forbindelse med antiproliferasjonsaktiviteten til flavonoider og chalkoner fremdeles er ukjent, menes den å være forbundet med interaksjonen av disse forbindelser med type II østrogenreseptorer.
Virkningen av disse polyfenolsubstanser in vivo er ganske sikkert mye mere komplisert. Alle disse forbindelser er generelt karakterisert ved en nesten fullstendig uoppløselig-het i vann og, in vivo, ved en svært dårlig biotilgjengelig-het som er forbundet med en hurtig metabolisme av fenoler og en markert affinitet for lipider og proteiner.
Man har nå overraskende funnet at visse nye chalkoner, chalkonderivater og chalkonanaloger, særlig dem hvor fenyl-ringen i 3-stillingen er substituert eller erstattet med ringer inneholdende ett eller flere heteroatomer, har en større antiproliferasjonsaktivitet både på sensitive cancerceller og celler som er resistente overfor vanlige kjemoterapeutiske legemidler inkluderende den siste generasjon av anti-neoplastiske midler, paklitaxel og docetaxel.
Således ifølge et aspekt av den foreliggende oppfinnelse er der tilveiebragt forbindelser med generell formel (A)
hvor:
Ar representerer fenyl som kan være usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter som uavhengig er valgt blant Cl, Br, F, -OMe, N02, CF3, C^ lavere alkyl (foretrukket metyl), -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-tienyl; 2-furyl; 3-pyridyl; 4-pyridyl eller 3 -indolyl; R representerer -OCH2R1, hvor Rx er valgt fra -CH=CMe2, -CMe=CH2, -C=CH, med den betingelse at når Ar representerer fenyl, C4-alkyl-fenyl, 4-metoksyfenyl eller 3,4-di-metoksyfenyl, er R annet enn 3-metyl-2-butenyloksy.
Innen denne klassen er Ar foretrukket valgt fra usubstituert fenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl og 3-indolyl. Særlig foretrukket er forbindelser hvor R representerer -OCH2-CH=CMe2,
-OCH2-CMe=CH2 eller -0CH2-C<=>CH.
Forbindelser med formel (A) som inneholder en basisk amino-funksjon kan omdannes til syreaddisjonssalter med farmasøy-tisk aksepterbare'syrer slik som saltsyre og fosforsyre og slike salter er inkludert i den foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen vedrøres også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse med formel
(A) :
hvor
Ar representerer: fenyl som kan være usbustituert eller substituert med en, to eller tre substituenter som uavhengig er valgt fra Cl, Br, F, -OMe, N02, CF3, C1-4 lavere alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-tienyl;
2-furyl; 3-pyridyl; 4-pyridyl eller 3-indolyl;
R representerer: -,OCH2R1, hvor Rx er valgt fra -CH=CMe2, -
CMe2=CH2, -C=CH; med den betingelse at når Ar representerer fenyl eller C4-alkylfenyl, er R annet enn 3-metyl-2-butenyloksy,
og en farmasøytisk aksepterbar eksipiens.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel (A):
hvor
Ar representerer: fenyl som kan være usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter som uavhengig er valgt fra Cl, Br, F, -OMe, N02, CF3, Cj^.4 lavere alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-tienyl;
2-furyl; 3-pyridyl; 4-pyridyl eller 3-indolyl;
R representerer: -OCH2R1, hvor R er valgt fra -CH=CMe2, -
CMe2=CH2, ~ C=CU; med den betingelse at når Ar representerer fenyl, er R annet
enn 3-metyl-2-butenyloksy,
for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av neoplasmer, for behandling eller forebygging av menopausal lidelser eller for behandling eller forebygging av osteoporose.
In vitro resultater har vist at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en markert affinitet til type II østrogenreseptorer og er inhibitorer av tyrosin kinase. Videre kan de inhibere aktiviteten av P-170 proteinpumpen som medierer MDR i tumorceller, og de kan antagonisere proliferasjonen av både hormonavhengig og kjetnores ist ente tumorale celler i det samme omfang.
Virkningsmekanismene til forbindelsene med formel (A) er mest sannsynlig forskjellige fra dem hos strukturelt beslektede kjente forbindelser, (inkluderende naturlig forekommende chalkoner) ettersom de kan inhibere protein P-170 fullstendig. På grunn av dette viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en mere markert aktivitet både in vitro og in vivo enn andre produkter som er kjent innen teknikken.
Affiniteten til enkelte forbindelser for type 11 reseptorer og den antiproliferative aktivitet på ovarial-tumorceller er vist i tabell 1.
Bindingen til type II .østrogenreseptorer ble evaluert i ovarial-tumorceller og tumorceller i andre målorganer. Cellene ble dyrket i et enkeltlag i henhold til kjent teknikk rapportert i litteraturen. For å gjøre testen reproduserbar, ble cellene trypsinbehandlet hver uke og anbragt på plater i en tetthet på 8xl04 celler/cm2 og inkubert ved 37°C i luft som inneholdt 5% C02.
De forskjellige forbindelser som ble testet, oppløst i etylalkohol, ble tilsatt i seriefortynninger og de behandlede celler og kontrollceller ble inkubert med <3>H-østradiol eller i nærvær av dietylstilbestrol i henhold til metodene beskrevet i litteraturen. Antiproliferasjonsaktiviteten ble bekreftet på samme måte ved å tilsette forbindelsene, oppløst i DMSO, til mediet og utføre en celletelling etter 72 timer.
Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse inhiberer celleproliferasjonen in vivo som vist ved å under-søke størrelsen av tumorene som er implantert i atymiske "nakne" mus i henhold til teknikkene som er omfattende rapportert innen litteraturen.
Behandling av dyr med doser som strekker seg fra 1 mg/kg til 200 mg/kg ga en markert reduksjon i størrelsen av tumorene med total tilbakegang av tumoren i en rekke av de behandlede dyr.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan passende administreres enteralt eller parenteralt (f.eks. oralt eller ved injeksjon) i farmasøytisk aksepterbare vehikler. Dosen for behandling og forebygging av neoplasmer med forbindelsene ifølge oppfinnelsen (som er hovedsakelig ikke-toksiske) kan variere fra 50 mg til 1.000 mg pr. døgn i en tid som strekker seg fra måned til flere år avhengig av sykdommens natur og alvorlighet.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er særlig anvendbare i kombinasjonsterapier sammen med andre anti-neoplastiske legemidler og/eller fysiske anticancerbehandlinger slik som radioterapi. De kan således f.eks. med fordel administreres i antitumorterapi før behandling med antiblastiske legemidler, slik at dosen .av de sistnevnte og følgelig deres uønskede bivirkninger kan reduseres til pasientens fordel.
Gitt deres klare antiproliferasjonsaktivitet på hormon-avhengige tumorceller og aktiviteten på proteinkinase, kan behandling av pasienter fortsettes etter den tradisjonelle kjemoterapi eller kirurgiske operasjon for fjerning av tumoren for å blokkere metastatisk diffusjon. De samme forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan anvendes ved profylaktiske behandling for å forebygge tumorer i uterus, ovarier og bryst, såvel som for reduksjon av typiske menopausallidelser.
I slike tilfeller kan dosene strekke seg fra 5 mg/kg opp til 100 mg/kg pr. døgn og videre kan produktene fordelaktig anvendes oralt i formuleringer som inneholder fosfolipider som forenkler deres resorpsjon.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan syntetiseres ved hjelp av to hovedmåter: a) ved reaksjonen mellom en ekvimolar oppløsning av acetofenon og et passende aldehyd i etylalkohol i nærvær
av KOH, og
b) ved å reagere en ekvimolar oppløsning av acetofenon og et passende aldehyd i etylalkohol i nærvær av piperidin og
eddiksyre under svak motstrøm.
På slutten av reaksjonen kan produktene krystalliseres fra den alkoholiske oppløsning eller renses ved hjelp av kromatografi. Reaksjonsproduktene har generelt en høyere renhets-grad, slik at krystallisering vanligvis er tilstrekkelig for å oppnå de ønskede produkter i en høy grad av renhet.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen mer detaljert uten å begrense denne.
Eksempel I - Generelle betingelser for å oppnå chalkoner.
Metode A.
En oppløsning av 50% KOH tilsettes til en ekvimolar
oppløsning av acetofenon {0,075 mol) og aldehyd (0,075 mol) i 95% etanol, idet tilsetningen utføres under kraftig omrøring ved romtemperatur. Reaksjorisblåndingen får stå med omrøring over natten og fortynnes deretter med vann og surgjøres, presipitatet separeres ved filtrering og tørkes under vakuum. Forbindelsene krystalliseres med etanol og eller separeres først ved kromatografi og krystalliseres deretter med etanol.
Metode B.
En oppløsning av acetofenon (0,075 mol),- aldehyd (0,075 mol), piperidin (15 ml) og eddiksyre (75 ml) i 95% etylalkohol
(80 ml) motstrøms-oppvarmes i 5 timer. Molekylsiler tilsettes til oppløsningen for å eliminere vann og det hele får hvile over natten.- Presipitatet som generelt oppnås samles og krystalliseres. Dersom produktet ikke presipiterer under disse forhold, avdampes løsningsmidlet i vakuum og resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne.
Eksempel II - Fremstilling av 1-[2-hydroksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-fenyl]-3-{pyridin-4-yl)propen-l-on, forbindelse I.
En oppløsning av 50% KOH (3 ml) tilsettes dråpevis under omrøring til en oppløsning som inneholder 2,2 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-acetofenon og 1,07 g
(10 mmol) pyridin-4-karboksyaldehyd i 25 ml 95% etanol. Oppløsningen får stå med omrøring over natten ved romtemperatur og helles deretter i 60 ml vann. Den surgjøres deretter med fortynnet HCl og filtreres, resten krystalliseres to ganger med 95% etanol. Dette gir 1,9 g av et produkt med følgende egenskaper: smp. 99-100°C, <1>H NMR 6 (CHC13) : 1.68 (S, 3H, CH3) , 1.7 (s, 3H, CH3), 4.53 (d, 2H, 0CH2), 5.45 (mt 1H, CH=), 6.5-6.7 (m, 2H, olefiner), 8.7-9.1 (m, 7H, Ar). Masse: M/z (%): 309 (M<+>, 7.57), 241 (59.12), 163 (62 .41) , 69 (100) .
Eksempel III - Fremstilling av 1-[2-hydroksy-4-<3-metylbut-2-enyloksy)-fenyl]-3-{pyridin-3-yl)propen-l-on, forbindelse II.
En oppløsning av 50% KOH (3 ml) tilsettes dråpevis og under omrøring til en oppløsning som inneholder 2,2 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-acetofenon og 1,07 g
(10 mmol) pyridin-3-karboksyaldehyd i 25 ml 95% etanol. Oppløsningen omrøres over hatten ved romtemperatur og helles deretter i 60 ml vann. Den surgjøres deretter med fortynnet HCl og filtreres, resten krystalliseres to ganger med 95% etanol. Dette gir 1,6 g av et produkt med følgende
egenskaper: smp. 177-179°C, <1>H NMR 6 (CHC13) : 1.65 (s, 3H, CH3), 1.72 {S, 3H, CH3), 4.64 (d, 2H, OCH7), 5.42 (ra, 1H, CH=), 6.5-6.65 (m, 2H, olefiner), 7.8-9.4 (m, 7H, Ar). Masse: M/z (%): 309 (M<+>, 10.76), 241 (71.17), 163 (43.17), 69 (100).
Eksempel IV - Fremstilling av 1-[2-hydroksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-fenyl]-3-(4-acetamido)-fenyl-propen-l-on, forbindelse III.
En oppløsning av 50% KOH (3 ml) tilsettes dråpevis og under omrøring til en oppløsning som inneholder 2,2 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(3-metylbut.-2-enyloksy)-acetofenon og 1,63 g
(10 mmol) 4-acetamidbenzaldehyd i 25 ml 95% etanol. Oppløsningen omrøres over natten ved romtemperatur og helles deretter inn i 60 ml vann. Den surgjøres med fortynnet HCl og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske oppløsning-vaskes med vann, tørkes og tørrevaporeres. Resten renses ved kromatografi på en silikakolonne med eluering med en blanding av toluen/etylacetat i et forhold på 9:1. Etter samling av utgangsacetofenonet (30%), elueres det ønskede produkt med følgende egenskaper: smp. 150-152°C, <1>H NMR 6 (CHC13):1.75 (s, 3H, CH3) , 1.8 (s, 3H, CH3) , 2.2 (s, 3H, COCH3) , 4.55 (d, 2H, 0CH2), 5.6 (m, 1H, CH=), 6.4-6.5 (rn, 2H, (olefiner), 7.3 (bred, 1H, NH), 7.4-7.9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 365 (M+, 48.38), 297 (100), 148 (70.77), 69 (97.15).
Eksempel V - Fremstilling av 1-[2-hydroksy-4-(2-metyl-allyloksy)-fenyl]-3-(4-dimetylamin)-fenyl-propen-l-on, forbindelse IV.
En oppløsning som inneholder 2,06 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(2-metylallyloksy)-acetofenon og 1,79 g (10 mmol) 4-dimetylaminbenzaldehyd, 11 ml 95% etanol, 2 ml piperidin og 15 ml iseddik motstrøms-oppvarmes i 5 timer. Etter tilsetning av molekylsiler får oppløsningen stå over natten, den filtreres deretter og presipitatet krystalliseres med 95% etanol. Dette gir 0,75 g av et produkt med følgende egenskaper: smp. 85-87°C, <1>H NMR 6 (CHC13) : 1.85 (s, 3H, CH3) , 3.02 (S, 6H, NMe) , 4.48 (s, 2H, CH2 = ) , 5.05 (d, 2H, 0CH2) , 6.4-6.5 (m, 2H, olefiner), 6.6-7.9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 337 (M<+>, 55.97), 147 (100), 134 (67.67), 55 (8.87).
Eksempel VI - Fremstilling av 1-[2-hydxoksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-fenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1-on, forbindelse V.
En oppløsning som inneholder 2,2 g (10 mmol) 2-hydr-oksy-4- (2-enyloksy)-acetofenon, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboksy-aldehyd, 11 ml 95% etanol, 2 ml piperidin og 15 ml iseddik motstrøms-oppvarmes i 5 timer. Etter tilsetning av molekylsiler får oppløsningen stå over natten, den tørrevaporeres og underkastes kromatografi på en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter/etylacetat i forholdet 3:7. Etter eliminering av utgangsacetofenonet, samles 0,8 g av det ønskede produkt med følgende egenskaper: smp. 2 28-23 0°C (Toluen), <1>H NMR 6 (DMSO): 1.72 (s, 3H, CH3), 1.76 (s, 3H, CH3),4.64 (d, 2H, OCH2), 5.45 (t, 1H, CH=), 6.5-6.6 (m, 2H, olefiner), 7.2-8.2 (m, 8H, Ar), 12 (s, 1H, OH). Masse: m/z (%) : 347 (M<+>, 55.88), 143 (100), 130 (85.83), 69 (40.80).
Eksempel VII - Fremstilling av 1-[2-hydroksy-4-(2-metyl-allyloksy)-fenyl]-3-(indol-3-yl) -propen-l-on,
forbindelse VI.
En oppløsning som inneholder 2,06 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(2-metylallyloksy)-acetofenon, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboksyaldehyd, 11 ml 95% etanol, 2 ml piperidin og 15 ml iseddik motstrøms-oppvarmes i 5 timer. Etter tilsetning av molekylsiler får oppløsningen stå over natten, den tørr-evaporeres deretter og underkastes, kromatografi på en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter/etylacetat i et forhold 3:1. Etter eliminering av utgangsacetofenonet, samles 0,7 g av det ønskede produkt med følgende egenskaper: smp. 29-30°C, <1>H NMR 5 (CHC13) : 1.8 (s, 3H, CH3) , 4.55 (s, 2H, CH2=), 5.05 (d, 2H, 0CH2), 6.4-6.5 (m, 2H, olefiner), 7.4-7.9 (m, 8H, Ar). Masse: m/z (%): 333 (M<+>, 44.03), 143 (100), 130 (48.23), 115 (17.10).
Eksempel VIII - Fremstilling av I-[2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-fenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-1-on, forbindelse VII.
En oppløsning som inneholder 1,9 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-acetofenon, 1,45 g (10 mmol) indol-3-karboksyaldehyd, 11 ml 95% etanol, 2 ml piperidin og 15 ml iseddik motstrøms-oppvarmes i 5 timer. Etter tilsetning av molekylsiler får oppløsningen stå over natten, den tørr-evaporeres deretter og underkastes kromatografi på en silikagelkolonne under eluering med petroleumseter/etylacetat i et forhold 3:1. Etter eliminering av utgangsacetofenonet, samles 0,8 g av det ønskede produkt med følgende egenskaper: smp. 228-230°C, <X>H NMR 6{CHC13): 2.5 (t, I H, CH=), 4.65 (s, 2H, OCH2) , 6.4-6.5, (m, 2H, olefiner), 7.1-8.2 (m, 9H, Ar og NH) , 11 ( bred, 1 H, OH). Masse m/z (%) : 317 {M<1>, 27.02), 143 (50.70), 130 (23.40), 91 (41.09).
Eksempel IX - Fremstilling av 1-[2-hydroksy-4-(2-metyl-allyloksy) -fenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-l-on, forbindelse VIII.
En oppløsning av 50% KOH (3 ml) tilsettes dråpevis og under omrøring til en oppløsning som inneholder 2,06 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(2-metylallyloksy)-acetofenon og 1,07 g
(10 mmol) pyridin-3-karboksyaldehyd i 25 ml 95% etanol. Oppløsningen holdes under omrøring over natten ved romtemperatur og helles deretter inn i 60 ml vann. Den sur-gjøres med fortynnet HCl og filtreres, resten krystalliseres med 95% etanol. Dette gir 1,4 g av et produkt med følgende egenskaper: smp. 164-166°C,
XH NMR 6 (CHC13) : 1.8 (&, 3H, CH3) , 4.5 (s, 2H, CH2 = ) , 5.8 (d, 2H, OCH2) , 6.4-6.6 (m,'2H, olefiner) , 7.3-8.9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 295 (M<+>, 45.98), 240 (21.93), 217 (35.55), 132 (24.23), 55 (100).
Eksempel X - Fremstilling av 1-[2-hydroksy-4-(2-metyl-allyloksy) -fenyl]-3-(3-metoksyfenyl)-propen-l-on, forbindelse IX.
En oppløsning av 50% KOH (3 ml) tilsettes dråpevis og under omrøring til en oppløsning som inneholder 2,06 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(2-metylallyloksy)-acetofenon og 1,36 g
(10 mmol) 3-metoksybenzaldehyd i 25 ml 95% etanol. Oppløs-ningen holdes under omrøring over natten ved romtemperatur og helles deretter inn i 60 ml vann.- Den surgjøres deretter med
fortynnet HCl og filtreres, resten krystalliseres med 95% etanol. Dette gir 1,7 g av et produkt med følgende egenskaper: smp. 97-100°C, <1>H NMR 6 (CHC13): 2.54 {t, 1H, CH=), 3.82 (s, 3H, OCH3) , 4.70 (s, 2H, 0CH2) , 6.5-6.6 (m, 2H, olefiner), 6.9-7.9 (m, 7H, Ar). Masse m/z (%): 308 (M<+>, 100), 269 (19.75), 161 (56.42), 134 (65.79), 118 (32.73).
Eksempel XI - Fremstilling av l-[2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy) -fenyl] -3- (pyridin-3-yl) -propen-l-on, forbindelse X.
En oppløsning av 50% KOH (3 ml) tilsettes dråpevis og under omrøring til en oppløsning som inneholder 1,9 g (10 mmol) 2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-acetofenon og 1,07 g (10 mmol) pyridin-3-karboksyaldehyd i 25 ml 95% etanol. Oppløsningen holdes under omrøring over natten ved romtemperatur og helles deretter inn i 60 ml vann. Den surgjøres deretter med fortynnet HCl og filtreres, resten krystalliseres med 95% etanol. Dette gir 1,5 g av et produkt med følgende egenskaper: smp. 115-in°C, ^ NMR 6 (CHC13)2.5 (t, 1H, CH=) , 4.8 (s, 2H, OCH2) , 6.55-6.65 (m, 2H, olefiner), 7.3-8.9 (m, 7H, Ar). Masse: m/z (%): 279 (M+, 100), 240 (27.47), 201 (74.86), 147 (24.90), 104 (49.93).

Claims (6)

  1. l. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel (A) hvor: ' Ar representerer fenyl, som kan være usubstituert eller ■substituert med en, to eller tre substituenter som uavhengig er valgt fra Cl, ■Br, F, -OMe, N02, CF3, cL.4 lavere alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-tienyl; 2- furyl,- 3-pyridyl; 4-pyridyl eller 3- indolyl; R representerer -OCH2R1, hvor Rx er valgt fra -CH=CMe2, -CMe=CH2, - C=CU; med den betingelse at når Ar representerer fenyl, C4-alkyl-fenyl, 4-metoksyfenyl eller 3,4-dime-toksyfenyl, er R annet et 3-metyl-2-butenyloksy.
  2. 2. Forbindelse som angitt i krav l, karakterisert ved at Ar er valgt fra usubstituert fenyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-acetamidofenyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl og 3-indolyl.
  3. 3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant: 1-[2-hydroksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-fenyl]-3-(pyridin-4-yl)-propen-l-on, 1-[2-hydroksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-fenyl] -3-(pyridin-3-yl)-propen-l-on, 1-[2-hydroksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-fenyl]-3-(4-aceta-mido)-fenyl-propen-l-on,
    l-[2-hydroksy-4-(2-metylallyloksy)-fenyl]-3-(4-dimetylamin)-fenyl-propen-1-on,
    l-[2-hydroksy-4-(3-metylbut-2-enyloksy)-fenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-l-on,
    l-[2-hydroksy-4-(2-metylallyloksy)-fenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-l-on,
    l-[2-hydroksy-4-(prop-2-ynyloksy)-fenyl]-3-(indol-3-yl)-propen-l-on,
    l-[2-hydroksy-4-(2-metylallyloksy)-fenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-l-on,
    l-[2-hydroksy-4-(2-metylallyloksy)-fenyl]-3-{3-metoksyfenyl)-propen-l-on,
    l-[2-hydroksy-2-(prop-2-ynyloksy)-fenyl]-3-(pyridin-3-yl)-propen-l-on.
  4. 4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (A): hvor Ar representerer: fenyl som kan være usbustituert eller substituert med en, to- eller tre substituenter som uavhengig er valgt .fra Cl, Br, F, -OMe, N02, CF3, Cx.4 lavere alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-tienyl; 2-furyl; 3-pyridyl; 4-pyridyl eller 3-indolyl; R representerer: -OCHjR-l, hvor Rx er valgt fra -CH=CMe2, - CMe2=CH2, -C=CH; med den betingelse at når Ar representerer fenyl eller C4-alkylfenyl, er R annet enn 3-metyl-2-butenyloksy, og en farmasøytisk aksepterbar eksipiens.
  5. 5. Forbindelse for anvendelse som et farmasøytika, karakterisert ved at den er som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3.
  6. 6. Anvendelse av en forbindelse med formel (A) : hvor Ar representerer: fenyl som kan være usubstituert eller substituert med en, to eller tre substituenter som uavhengig er valgt fra Cl, Br, F, -OMe, N02, CF3, C1.4 lavere alkyl, -NMe2, -NEt2, -SCH3, -NHCOCH3; 2-tienyl; 2-furyl; 3-pyridyl; 4-pyridyl eller 3-indolyl; R representerer: -OCH^, hvor R er valgt fra -CH=CMe2, - CMe2=CH2, -C^CH; med den betingelse at når Ar representerer fenyl, er R annet enn 3-metyl-2-butenyloksy, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av neoplasmer, for behandling eller forebygging av menopausal lidelser eller for behandling eller forebygging av osteoporose.
NO19996287A 1997-06-19 1999-12-17 Chalkoner med antiproliferativ aktivitet, farmasöytisk preparat samt anvendelse NO314802B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9712966.2A GB9712966D0 (en) 1997-06-19 1997-06-19 Novel chalcones
PCT/EP1998/003558 WO1998058913A1 (en) 1997-06-19 1998-06-12 Chalcones having antiproliferative activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO996287D0 NO996287D0 (no) 1999-12-17
NO996287L NO996287L (no) 2000-02-21
NO314802B1 true NO314802B1 (no) 2003-05-26

Family

ID=10814591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19996287A NO314802B1 (no) 1997-06-19 1999-12-17 Chalkoner med antiproliferativ aktivitet, farmasöytisk preparat samt anvendelse

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6147082A (no)
EP (1) EP0989973B1 (no)
JP (1) JP4064471B2 (no)
KR (1) KR20010013603A (no)
CN (1) CN1198802C (no)
AT (1) ATE303362T1 (no)
AU (1) AU742784C (no)
CA (1) CA2294278C (no)
CZ (1) CZ294976B6 (no)
DE (1) DE69831409T2 (no)
DK (1) DK0989973T3 (no)
ES (1) ES2244075T3 (no)
GB (1) GB9712966D0 (no)
HK (1) HK1023770A1 (no)
HU (1) HU227628B1 (no)
NO (1) NO314802B1 (no)
PL (1) PL190495B1 (no)
PT (1) PT989973E (no)
RU (1) RU2203883C2 (no)
SI (1) SI0989973T1 (no)
SK (1) SK283077B6 (no)
WO (1) WO1998058913A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100711537B1 (ko) 2000-01-27 2007-04-27 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR100377514B1 (ko) * 2000-05-23 2003-03-26 신국현 찰콘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
DE10060677A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Klainetine und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
AU2003243594A1 (en) * 2002-06-13 2003-12-31 Johns Hopkins University Novel boronic chalcone derivatives and uses thereof
EP1563841A4 (en) * 2002-10-01 2009-08-12 Takara Bio Inc REMEDIES
WO2005115992A1 (en) * 2004-05-23 2005-12-08 Housey Pharmaceuticals, Inc. Theramutein modulators
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
CN102060792B (zh) * 2010-12-24 2016-08-03 西南大学 2′-胺基查尔酮唑类化合物及其吡唑啉和环丙基唑类衍生物、制备方法与用途
ES2540457B2 (es) * 2013-06-19 2015-12-28 Universidad De Sevilla Procedimiento de obtención de extractos de hojas de Corema album y su aplicación terapéutica
CN103360338B (zh) * 2013-07-30 2015-04-01 中国科学院新疆理化技术研究所 一种查尔酮苯并噻唑酰胺类衍生物的制备方法和用途
CN103910691A (zh) * 2014-04-18 2014-07-09 山东药品食品职业学院 卤代苯基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN103896932A (zh) * 2014-04-18 2014-07-02 山东药品食品职业学院 异恶唑基芳基查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CZ307046B6 (cs) * 2015-09-02 2017-12-13 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci Komplexy mědi s deriváty (E)-1-(2´-hydroxyfenyl)-3-fenylprop-2-en-1-onu a jejich použití jako léčiv v protinádorové terapii
WO2017103637A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Blirt S.A. Diphenylpropane compounds and their cytotoxic activity
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
CN111138264B (zh) * 2019-11-29 2023-08-04 温州医科大学 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
KR102496887B1 (ko) * 2020-10-15 2023-02-06 경상국립대학교산학협력단 부테인 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991017749A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
AU742784B2 (en) 2002-01-10
RU2203883C2 (ru) 2003-05-10
HUP0003068A3 (en) 2002-02-28
US6147082A (en) 2000-11-14
DE69831409T2 (de) 2006-06-08
AU742784C (en) 2005-08-18
PT989973E (pt) 2005-11-30
ES2244075T3 (es) 2005-12-01
DE69831409D1 (de) 2005-10-06
CZ294976B6 (cs) 2005-04-13
NO996287D0 (no) 1999-12-17
SK179599A3 (en) 2000-06-12
AU8537598A (en) 1999-01-04
CZ459999A3 (cs) 2000-05-17
SK283077B6 (sk) 2003-02-04
CN1198802C (zh) 2005-04-27
CA2294278A1 (en) 1998-12-30
JP2002506439A (ja) 2002-02-26
GB9712966D0 (en) 1997-08-27
EP0989973B1 (en) 2005-08-31
CN1261349A (zh) 2000-07-26
DK0989973T3 (da) 2005-10-17
HK1023770A1 (en) 2000-09-22
WO1998058913A1 (en) 1998-12-30
NO996287L (no) 2000-02-21
PL190495B1 (pl) 2005-12-30
ATE303362T1 (de) 2005-09-15
EP0989973A1 (en) 2000-04-05
JP4064471B2 (ja) 2008-03-19
KR20010013603A (ko) 2001-02-26
SI0989973T1 (sl) 2006-02-28
HUP0003068A2 (hu) 2001-01-29
HU227628B1 (en) 2011-10-28
PL337361A1 (en) 2000-08-14
CA2294278C (en) 2007-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314802B1 (no) Chalkoner med antiproliferativ aktivitet, farmasöytisk preparat samt anvendelse
JPH034056B2 (no)
JP2015505856A (ja) 新規のベンゾピラン化合物、その組成物および使用
JP6917649B2 (ja) 新規化合物及びそれを有効成分として含有する、線維症または非アルコール性脂肪肝炎の予防、改善または治療用組成物
US6423740B1 (en) Chalcones having antiproliferative activity
CN109721580B (zh) 3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物、其制法和药物组合物与用途
KR20160110427A (ko) 기능화된 벤조피란 화합물 및 이의 용도
AU2020213346B2 (en) Phenylallyl cyclohexenone derivatives and their preparation method and application
JP7181565B2 (ja) Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物
JP2015504075A (ja) ７−置換ハンファンギチンｂ誘導体、その調製方法及び使用
WO2009105936A1 (zh) 苯酚苷衍生物在制备抗细胞增生疾病组合物中的应用
KR101457637B1 (ko) 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
JP4769726B2 (ja) コンセントリコリド及びその誘導体、それらを調製する工程、それを含む薬学的組成物並びにその使用
RU2707972C1 (ru) 4-(2,4-диметоксифенил)-2-(2-гидроксифенил)-5,6-дигидро-4н-бензо[h]хромен-3-карбоновая кислота, обладающая цитотоксической активностью
TW528751B (en) Amino anthracyclinone derivatives used in the treatment of amyloidoses, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
KR101450141B1 (ko) 비스크로메닐칼콘 또는 디메톡시크로메닐칼콘 유도체 및 그의 항암제로서의 용도
KR101402253B1 (ko) 메톡시크로메닐칼콘 또는 메톡시크로메닐페닐프로페논 유도체 및 그의 항암제로서의 용도
KR101495834B1 (ko) 신규한 1,2-디페닐에탄 유도체 및 이의 안드로겐 수용체 조절 효과
TW449583B (en) Polyaminealkyl-coupled acridine dimer
TWI398245B (zh) ５－〔６－芳基－３（ｚ）－己烯－１，５－二炔基〕－１，２，３-三甲氧基苯化合物以及包含有此等化合物的藥學組成物
JPH04356447A (ja) トリフェニルアルケン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees